Моногенні захворювання виникають внаслідок змін в декількох генах, які не відповідають нормі.
- Кістозний фіброз
- Серповидно-клітинна анемія
- Хвороба Тея - Сакса
- Таласемії
- Мультифакторіальні спадкові захворювання
- Вроджені вади розвитку плода
Кістозний фіброз
Кістозний фіброз (КФ) — аутосомно-рецесивне захворювання, яке виникає в результаті мутацій гена, який відповідає за хлоридні канали. Майже всі хворі з КФ мають хронічні захворювання легенів внаслідок рецидивуючих інфекцій, що призводить до необоротного пошкодження легенів і гіпертрофії правого шлуночка («легеневе серце»).
Близько 85% хворих з КФ мають недостатність функції підшлункової залози внаслідок хронічної мальабсорбції, стійкою до лікування. Хронічні легеневі хвороби та їх ускладнення є фактором, що обмежує життя більшості пацієнтів з КФ. Виживаність хворих не перевищує 30 років.
При КФ присутній подвоєна мутантна алель (гомозиготність). Хоча в багатьох індивідів мають місце дві різні алельні мутації в одному локусі (складна гетерозиготність), скринінг цих мутацій проводять у безсимптомних носіїв захворювання. Якщо мати є позитивною, проводять скринінг партнера. У разі його позитивності ризик народження хворої дитини складе 25%. Амніоцентез виконують з метою діагностики стану плода.
Серповидно-клітинна анемія
Серповидно-клітинна анемія — аутосомно-рецесивне моногенное захворювання, викликане мутацією гена бета-ланцюга гемоглобіну, що призводить до утворення гемоглобіну 8. Деоксигенированный гемоглобін 8 викликає зміну дископодібної форми еритроцитів на серпообразную. Такі пацієнти мають гемолітичну анемію, скорочену тривалість життя, страждають від хворобливих серповидно-клітинних кризів внаслідок оклюзії судин дизморфными еритроцитами.
Захворювання частіше зустрічається у афроамериканців, тому серед цих груп населення проводять скринінг на наявність гетерозиготного носійства. Такі індивіди мають резистентність до малярії.
Хвороба Тея - Сакса
Хвороба Тея - Сакса — аутосомно-рецесивне захворювання, яке частіше зустрічається у східноєвропейських євреїв (носії становлять 1:27) і канадців французького походження (в 100 разів частіше, ніж серед інших популяцій), що, можливо, пов'язано з поширеністю близькоспоріднених зв'язків і високою частотою мутантного гена в популяції.
Захворювання маніфестує через 3-10 міс після народження і характеризується втратою жвавості і надмірною реакцією на шум. Поступово відбувається прогресуюча дегенерація нервової системи із затримкою інтелектуальних і неврологічних функцій, приєднанням міоклонічних і акінетичний судом через 1-3 міс. У таких дітей розвивається параліч, сліпота, деменція, і вони зазвичай помирають до 4 років.
Це захворювання пов'язане з дефіцитом ферменту гексозаминидазы А, який відповідає за деградацію СМ2 ганглиозидов, які концентруються переважно у головному мозку. Дефіцит гексозаминидазы А викликає накопичення ганглиозидов у високій концентрації в лізосомах клітин сірої речовини головного мозку, що призводить до дисфункції і смерті клітин мозку. Скринінг на хворобу Тея-Сакса проводиться в популяції жінок високого ризику, і, в разі їх позитивності, їх партнерів. Якщо обидва партнери є носіями мутантного гена, ризик народження хворого потомства дорівнює 25%.
Таласемії
Таласемії — група генетично обумовлених гемолітичних анемій, викликаних мутаціями, які викликають зменшення синтезу а - або в-ланцюгів молекули гемоглобіну. Втрата частини ланцюга гемоглобіну призводить до дисбалансу а:Р співвідношення. Непарна ланцюг глобина утворює нерозчинні тетрамеры, які осідають в клітинах і призводять до пошкодження їх мембран. Отже, еритроцити піддаються передчасної деструкції в ретикулоендотеліальної системи кісткового мозку, печінки і селезінки.
Р-таласемія
Р-таласемія є аутосомно-рецесивним захворюванням, викликаним порушенням продукції р-глобіну, що призводить до надлишку а-ланцюгів. Захворювання маніфестує через кілька місяців після народження. Присутність в-глобіну має важливе значення лише в постнатальному періоді, коли він замінює а-глобине. Таласемія може бути викликана кількома типами мутацій (зменшення синтезу м-РНК або специфічних протеїнів). Хвороба частіше спостерігається у жителів Середземномор'я, Азії і Африки. Гетерозиготні носії можуть мати легку гемолітичну анемію; вони підлягають скринінгу шляхом проведення електрофорезу гемоглобіну.
а-Таласемія
а-Ланцюг кодується чотирма алелями, тому у хворих можуть мати місце делеції та альтерації в одному, двох, трьох і чотирьох генах, і мутації в одній або двох хромосомах (ЗІЗ-мутації), що впливають на тяжкість фенотипових проявів захворювання. Важкі форми а-таласемії викликають важку анемію, спленомегалию, водянку і смерть плода. Електрофорез гемоглобіну виявляє відсутність НЬР, НЬА і 90-100% гемоглобіну НЬа4, який відомий ще під назвою гемоглобіну Барта.
При наявності гемоглобіну Н (НЬН-хвороба) має місце делеція гена 3аглобина, що призводить до надмірного накопичення р-ланцюгів в еритроцитах. Бета-тетрамеры нестабільні і швидко підлягають окислення, що призводить до деструкції клітинних мембран. Такі діти народжуються з анемією; при електрофорезі гемоглобіну виявляють гемоглобін Барта і деяку кількість НЬН. Через кілька місяців гемоглобін Барта зникає і виявляють гемоглобін А та гемоглобін Н.
При наявності двох делецій фенотипічні прояви а-таласемії менш виражені і проявляються мікроцитарної анемії. Пацієнти з 1 мутацією є безсимптомними носіями, діагноз підтверджується за допомогою генетичного аналізу (генетичне картування). Скринінг на а-талассемию, як і на р-талассемию проводиться тільки в групах ризику: при наявності мікроцитарної анемії виконують електрофорез гемоглобіну.
Діагностика моногенних дефектів іноді може бути можливою при ультразвуковому дослідженні (наприклад, эхогенные кишки при кістозному фіброзі) або при виконанні специфічних молекулярно-діагностичних тестів (РСРК2-рецептори фактора росту 2 фібробластів при синдромі Аперта (Краніосіностоз); РСРК3 при танатофорний дисплазії і ахондроплазии).
Молекулярні методи діагностики генетичних захворювань включають наступні методи:
1. Прямий аналіз мутацій є найбільш точним методом. Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) в агарозному гелі використовується для ампліфікації ділянки ДНК, що містить мутацію (делецию, інверсію або дупликацию). Цей метод часто використовується для діагностики м'язової атрофії Дюшенна.
2. Алель-специфічний однонуклеотидный аналіз часто використовується для ідентифікації точкових мутацій. ПЛР-продукт розміщується на фільтрі і гибридизируется з однонуклеотидными зразками нормального препарату та препарату із мутацією. У разі мутації він зв'язується з мутантним однонуклеотидным зразком і дає позитивний сигнал.
3. Аналіз поліморфізму довжини рестриктивного (обмежувального) фрагмента використовується, якщо мутація створює чи руйнує місця розпізнавання дефіцитних ензимів. ПЛР-продукт інкубується з дефіцитним ензимом і аналізується в агарозному гелі. При наявності мутації ДНК-фрагмент, що утворюється при вивільненні специфічного ензиму, є аномальним за розміром і мобільністю гелю.
4. Зчеплений аналіз використовується при відомій мутації гена, але якщо ген і мутації не характеризуються. ДНК-маркер підводиться до гену для виявлення можливості трансмісії ураженого гена і ризику його успадкування.
Мультифакторіальні спадкові захворювання
Вади розвитку часто стосуються одного органу або збільшуються у представників однієї статі. Типовими прикладами мультинаследования є дефекти нервової трубки, ущелина губи і піднебіння, вроджені вади серця. Ризик рецидивів мультифакторіальних захворювань при наявності захворювання в 1 родича першого ступеня спорідненості складає 2-3%, при захворюванні у 2 родичів — збільшується до 4-6%. Неуражені носії мають 1-2% ризику у хворих нащадків.
Аномалії, які мають мультифакторіальні риси, можуть бути компонентами генетичних синдромів з різним прогнозом і різною частотою рецидивів. Наприклад, дефекти нервової трубки можуть бути асоційовані з полікістозом нирок і полидактилией, що в сукупності становить синдром Мекеля — аутосомно-рецесивне захворювання з частотою рецидивів 25%.
Вроджені вади розвитку плода
Вроджені вади розвитку можуть зустрічатися в будь-якій системі і органі плоду, що залежить від часу дії тератогенного чинника на плід. Тератогены можуть бути представлені медикаментозними препаратами, інфекційними агентами, особливо вірусні, які можуть проходити через плаценту і викликати внутрішньоутробну інфекцію плода, хімічними або фізичними факторами (ртуть, іонізуюче випромінювання тощо).
Після фертилизации яйцеклітини сперматозоїдом, утворена зигота підлягає декількох клітинних поділів і досягає стадії 16-клітинної морулы на 4-й день розвитку. Після досягнення морулы порожнини матки, в ній відбувається вилив рідини, яка розділяє морулы на внутрішній і зовнішній шари — внутрішню і зовнішню клітинну масу, і утворюється бластоциста.
Бластоциста, в свою чергу, поділяється на эмбриобласт і трофобласт і імплантується в ендометрій наприкінці 1-го тижня розвитку. На початку 2-го тижня трофобласт починає диференціюватися в 2 шари: внутрішній, цитотрофобласт і зовнішній, синцитиотрофобласт, які разом створюють плаценту. Незабаром внутрішня клітинна маса утворює двошаровий зародковий диск, що складається з эпибласта і гипобласта.
Протягом 3-го тижня ембріонального розвитку в ембріоні відбувається процес гаструляції. Він характеризується появою первинної смужки эпибласт з подальшою інвагінації эпибласта і формуванням трьох зародкових шарів ембріона: внутрішнього — эндодермы, середнього — мезодерми і зовнішнього — ектодерми. З эндодермального шару розвиваються дихальна система і шлунково-кишковий тракт; мезодерма дає початок серцево-судинної, кістково-м'язової та урогенітальної систем. Эктодерма дає початок нервової системи, шкіри, волосся, сенсорним органам (орган зору, орган слуху, орган нюху).
Найбільш вразливим періодом внутрішньоутробного розвитку щодо дії тератогенів є період органогенезу, зазвичай з 3-го по 8-й тиждень після запліднення (5-10 тижнів гестаційного віку), коли утворюються більшість органів і систем організму.
Дефекти нервової трубки
Утворення нервової трубки відбувається на 22-23 день після запліднення (4-я тиждень розвитку) в області 4-6 сомитов. Злиття нервової трубки відбувається в краніальному і каудальному напрямках. Передня нейропоры (майбутній мозок) закривається на 25-й день, а задня нейропора — майбутній спинний мозок — закривається на 27-й день. Закриття нервової трубки збігається з встановленням її власного кровопостачання. Більшість дефектів нервової трубки розвивається внаслідок дефекту її закриття на 4-й тижня розвитку (6-й тиждень гестаційного віку).
Дефекти нервової трубки, зокрема аненцефалія і щілина хребта є класичним прикладом мультинаследования, демонструють поєднання генетичних факторів навколишнього середовища. Існують значні географічні та етичні варіації частоти цих вад розвитку.
Доведено, що зменшення рівня фолієвої кислоти в крові матері асоційоване з розвитком дефектів нервової трубки у плода. Отже, преконцепционная профілактика шляхом застосування фолієвої кислоти перед заплідненням і протягом вагітності дозволяє значно знизити частоту дефектів нервової трубки, в тому числі їх рецидивів. Крім того, ризик дефектів нервової трубки збільшується вдвічі в разі гомозиготності по мутації С677Т в гені, що кодує фермент метилтетрагидрофолатредуктазы із зменшеною активністю. Але частка цих мутацій у розвитку дефектів нервової трубки не є значною. Ризик дефектів нервової трубки при певному генотипі може сильно варіювати в залежності від материнських факторів ризику, зокрема рівня вітаміну В12 або фолатів у сироватці крові.
Аненцефалія (экзенцефалия) виникає внаслідок порушень процесу закриття краніальної частини нервової трубки з частотою 1: 1500 новонароджених, частіше пошкоджується плід жіночої статі. При цьому склепіння черепа взагалі не утворюється, а аномальний мозок залишається відкритим, дегенерує і вимивається амніотичною рідиною. За відсутності у плода механізму ковтання цей недолік розвитку супроводжується многоводием в останні місяці вагітності.
Плоди з щілиною хребта можуть бути виявлені при ультразвуковому обстеженні, при якому може візуалізуватися не один відкритий спинномозковий канал, а асоційовані з ним ознаки. Часто асоційованими аномаліями можуть бути вентрікуломегалія (розширення шлуночків мозку) і зігнуті ступні. До широкого впровадження ультразвукової в реальному масштабі часу, скринінговим тестом на вади розвитку нервової трубки був тільки рівень а-фетопротеїну (АФП) в сироватці крові матері. Відкрита нервова трубка плода призводить до збільшення рівня АФП в амніотичній рідини і, відповідно, в крові матері.
Функції новонароджених зі щілиною хребта залежать від рівня ураження спинного мозку. Якщо щілина хребта локалізується низько в крижовій області, функція сечового міхура та кишечника може бути не порушена. Але в більшості випадків є повна втрата функцій сечового міхура, кишечника і нижніх кінцівок.
Невеликі дефекти черепа, крізь які випирають тканини головного мозку (грижа головного мозку, енцефалоцеле) та / або мозкові оболонки (грижа мозкових оболонок, менінгоцеле), є досить частими і можуть бути усунені хірургічним шляхом.
Гідроцефалія (водянка головного мозку) характеризується надмірним накопиченням спинномозкової рідини в системі шлуночків мозку. Виникає внаслідок стенозу сильвиевого водопроводу, коли спинномозкова рідина з бічних і третього шлуночків не має відтоку в четвертий шлуночок і далі в підпавутинний простір.
Синдром Арнольда-Кіарі обумовлений зміщенням мозочка в каудальному напрямі і його утиском у великому отворі. Цей порок супроводжує майже всі випадки кістозної розщілини хребта і часто поєднується з гідроцефалією.
Мікроцефалія проявляється зменшенням склепіння черепа внаслідок аномального розвитку мозку. Недолік може передаватися за аутосомно-рецесивним типом або бути пов'язаний з пренатальної інфекцією, дію медикаментозних препаратів або інших тератогенів.
Вроджені вади серця
Існують численні варіанти структурних аномалій серця, що супроводжуються змінами фізіологічних основ діяльності серцево-судинної системи. Розвиток серця починається на 3-й тижні після запліднення, коли ангиогенные клітинні кластери утворюються в передньоцентральній зоні ембріона.
Одночасно із згинанням ембріона в цефалокаудальном напрямку кардіогенний ділянка також згинається і утворює серцеву трубку. Навіть на цій ранній стадії ембріональний серце вже отримує венозну кров з каудального кінця і виштовхує кров через першу аортальную дугу в дорзальній аорту. В цей час мезодерма оточує серцеву трубку трьома шарами клітин, які утворюють рівні: зовнішній — епікард, середній — міокард і внутрішній — эндокард. Між 23 і 28-м днями серцева трубка розширюється і утворює серцеву петлю з загальним передсердям і вузьким атриовентрикулярным з'єднанням, що з'єднує його з первинним шлуночком.
Цибулина серця в каудальної частини серцевої трубки утворює три структури: проксимальна третина дає початок трабекулярної частини правого шлуночка; середня частина формує вихідний тракт шлуночків, а дистальний сегмент підсумку утворює проксимальну частину аорти і легеневу артерію.
Між 27 і 37-м днями серце продовжує розвиватися шляхом створення основної перегородки. Формування перегородки відбувається за рахунок тканини ендокарда (эндокардиальных валиків), яка розділяє простір на дві порожнини. Праве і ліве передсердя утворюються завдяки розвитку первинної і вторинної перегородки, що розділяє первинне передсердя, хоча залишає межпредсердное отвір, або овальний отвір, для можливості шунта (скидання крові справа наліво.
На 4-му тижні эндокардиальные валики знову з'являються в передсердно-шлуночкового каналу та утворюють правий і лівий канали, а також мітрального і трикуспідального клапани. Протягом цього часу медіальні стінки шлуночків поступово зливаються один з одним і утворюють м'язову частину міжшлуночкової перегородки.
Артеріальний конус вступає в середню частину цибулини серця, і протягом 5-го тижня розвитку эндокардиальные валики поділяють його на вихідні шляху для правого і лівого шлуночків, а також на оболочечную частина міжшлуночкової перегородки. Эндокардиальные валики з'являються також в артеріальному стовбурі — дистальної третини цибулини серця — і ростуть у вигляді спіралі, формуючи аортопульмонарную перегородку, розділяючи артеріальний стовбур на аортальний і пульмональный тракт.
Будь етап розвитку серця може бути порушений, що призведе до утворення аномалій. Так, наприклад, якщо стінки шлуночків не з'єднаються, утворюється дефект міжшлуночкової перегородки, що при відсутності хірургічного лікування, призведе до розвитку синдрому Ейзенменгера (гіпертрофія правого шлуночка і легенева гіпертензія, шунт крові справа наліво). Однією з найчастіших вад розвитку серця тетрада Фалло, яка включає дефект міжшлуночкової перегородки, декстра - позицію аорти, стеноз або атрезія легеневої артерії і гіпертрофію правого шлуночка. Може зустрічатися транспозиція судин, коли аорта і легенева артерія з'єднуються в одному шлуночку. Інші аномалії включають коарктації аорти, відкрита артеріальна протока (також призводить до розвитку синдрому Ейзенменгера).
Ультразвуковий скринінг аномалій розвитку серця залежить від якості ультразвукової візуалізації серця. Багато пороків розвитку, включаючи коарктації аорти, дефект міжшлуночкової і міжпередсердної перегородки, часто неможливо виявити при ультразвуковому обстеженні.
Наслідки вроджених вад серця дуже варіюються. Більшість з них підлягають хірургічній корекції. Такі пороки, як гіпоплазія лівих відділів серця, зазвичай є некурабельних і хворі часто помирають у молодому віці.
Синдром Поттера
Синдром Поттера виникає внаслідок ниркової недостатності, яка призводить до вираженого маловоддя (ангидрамнион), що, в свою чергу, викликає гіпоплазію легень і контрактури у плода. Під хворобою Поттера розуміють двосторонню агенезию нирок. Ниркова недостатність може розвиватися у плода також внаслідок обструкції сечових шляхів.
Відросток мюллеровых проток — зачаток сечоводу — розширюється і поділяється з утворенням сечовивідної системи — трубочок, чашечок, ниркових мисок і сечоводів у чоловіків і жінок. При наявності тестостерону, мезонефральный проток у чоловіків також дає початок сім'явивіднупротоку, придатків яєчка, эякуляторному протоку і насінних бульбашок.
У жінок ці додаткові протоки дегенерують, за винятком залишкової (рудиментарній) гартнеровой протоки, яка може утворювати доброякісні кісти за ходом широкої зв'язки матки.
Третя ниркова система — остаточна нирка — також виникає на 5-му тижні гестації і починає функціонувати близько 9-го тижня. Зачаток сечоводу з мезонефрального протоки контактує з остаточною ниркою — метанефрос — і спонукає його до утворення нефронів. Якщо цей контакт не відбувається, має місце агенезія нирок. Прилегла дорзальна аорта віддає колатералі в метанефрос для завершення розвитку ниркових клубочків.
До 7-го тижня клоака (проксимальна частина аллантоїса, що в дистальному кінці контактує з желточным мішком) поділяється на 2 частини: урогенітальний синус і аноректальної канал. Протягом цього процесу каудальна (найбільша) частина мезонефрального протоки абсорбується. Нирка сечоводу вже не є частиною мезонефрального протоки, а з'єднується безпосередньо з урогенітальним синусом.
З урогенітального синуса утворюється сечовий міхур і з зачатків сечоводу — сечоводи. Урогенітальний синус триває в сечовипускальний канал каудально і в алантоис краниально. Після облітерації аллантоїса залишається урахус — фіброзний тяж, який пізніше стає медіальної пупкової зв'язкою у дорослих.
Агенезія нирок є важкою патологією. При відсутності нирок плід може видаляти продукти метаболізму через плаценту, але це призводить до відсутності навколоплідних вод (агидрамниона). Без амніотичної рідини легені плоду не зазнають постійного тиску, спонукає їх до розширення та зростання. Це викликає гіпоплазію легень. Крім того, при відсутності амніотичної рідини плід не має можливості рухатися, що призводить до формування контрактур кінцівок плода. Спроби ввести амніотичну рідину в плодовий міхур при амниоцентезе виявилися безуспішними внаслідок його швидкої абсорбції.
Введення постійного катетера в амніотичну порожнину несе високий ризик інфекції. Отже, на сьогодні відсутнє адекватне лікування синдрому Поттера. Але при синдромі Поттера, викликаному вдруге внаслідок вихідної обструкції сечового міхура, є можливість введення катетера в сечовий міхур або виконання лазерної абляції місця обструкції.
Вроджений полікістоз нирок виникає з частотою 1: 500-1: 5000 новонароджених і успадковується за аутосомно-рецесивним або аутосомно-домінантним типом.
Екстрофія сечового міхура — це дефект вентральної стінки, при якому слизова оболонка сечового міхура залишається оголеною. Це рідкісна аномалія з частотою 1: 100 000 новонароджених.
Існують численні аномалії нирок (сідлоподібна нирка, ектопічна нирка, подвоєння сечоводу), які залишаються недіагностованими і зазвичай не мають серйозних проблем.
