Цукровий діабет при вагітності зазвичай поділяють на гестаційний і прегестационный діабет. Прегестационный діабет включає всіх пацієнток з цукровим діабет типів 1 і 2, діагностованим до вагітності. Гестаційний діабет вперше проявляється і діагностується під час вагітності. У зв'язку з відсутністю скринінгу остання група може включати жінок з раніше діагностованим прегестационным діабет.

• Гестаційний діабет
• Прегестационный діабет
• Цукровий діабет типу 1
• Цукровий діабет типу 2

Гестаційний діабет

Під гестаційним діабетом розуміють порушення метаболізму вуглеводів, вперше розвивається під час вагітності. Пацієнтки з гестаційним діабетом можуть мати або не мати прикордонні порушення вуглеводного метаболізму до вагітності. Під час вагітності дія плацентарних гормонів, зокрема плацентарного лактогену людини, сприяє збільшенню інсулінорезистентності та генералізації непереносимість вуглеводів. Такі пацієнтки мають 4-10-кратний ризик розвитку цукрового діабету типу 2 протягом подальшого життя.

Враховуючи, що аномалії вуглеводного метаболізму зазвичай не проявляються до III триместру вагітності, пацієнтки з гестаційним діабетом не є групою ризику по розвитку вроджених аномалій плода, як при прегестационном діабеті. Ускладнення для новонароджених від матерів з гестаційним діабетом включають макросомію, дистоцію плічок і гіпоглікемію у ранньому неонатальному періоді, віддалені наслідки: ожиріння, схильність до цукрового діабету типу 2, а також інтелектуально моторні розлади.

Епідеміологія. Частота гестаційного цукрового діабету коливається від 1 до 15%, залежить від популяції і збільшується з віком, при ожирінні, сімейної схильності до діабету, народження дітей масою більше 4000 г, мертвонародження в анамнезі.

Фактори ризику гестаційного діабету

• Гестаційний діабет в анамнезі
• Звичне невиношування вагітності
• Внутрішньоутробна смерть плода
• Народження дітей з вродженими аномаліями (серця, нервової трубки, скелета)
• Народження дітей з масою тіла> 4000 г в анамнезі
• Рецидивуюча прееклампсія в анамнезі
• Рецидивуюча кандидозна інфекція
• Діабет у найближчих родичів
• Наявність поліурії, полідипсія або глюкозурії
• Ожиріння (ІМТ> 27 кг / м 2)
• Розвиток багатоводдя та / або макросомії плода під час вагітності
• Надмірне збільшення маси тіла під час вагітності
• Вік матері > 30 років

Відомо так зване «правило 15»:

- 15% вагітних мають аномальний тест з навантаженням глюкозою;

- 15% пацієнток з аномальним тестом з навантаженням глюкозою мають аномальні результати тесту толерантності до глюкози;

- 15% пацієнток з аномальним тестом толерантності до глюкози потребують призначення інсуліну;

- 15% пацієнток з гестаційним діабетом народжують дітей з макросоміі;

- рівень глюкози в капілярній крові після їжі на 15% вище, ніж рівень глюкози в плазмі крові.

Діагностика. Найкращим періодом для скринінгу діабету під час вагітності є другий триместр між 24 і 28-м тижнями гестації, але пацієнтки з наявністю 1-2 факторів ризику розвитку гестаційного діабету повинні пройти обстеження при їх першому візиті в I триместрі, а також контрольні обстеження в кожному наступному триместрі вагітності.

Існують різні методи скринінгової діагностики діабету під час вагітності. Найчастіше застосовується тест з навантаженням глюкозою: прийом 50 г глюкози орально з подальшим вимірюванням рівня глюкози в плазмі крові через 1 годину. Якщо рівень глюкози в плазмі крові через 1 год > 7, 8 ммоль / л, тест вважається позитивним і свідчить про необхідність проведення тесту толерантності до глюкози.

Пацієнткам з позитивним тестом з навантаженням глюкозою виконують 3-годинний тест толерантності до глюкози для оцінки вуглеводного метаболізму. При гестаційному діабеті рівень глікозильованого гемоглобіну зазвичай нормальний.

Тест полягає в оральному призначення 100 мг глюкози після 8-годинного сну натщесерце після 3-4 денний спеціальної вуглеводної дієти. Рівень глюкози в крові вимірюють відразу після прийому глюкози і через 1, 2 і 3 год після цієї дози. Якщо рівень глюкози натще або 1-2 показники після навантаження глюкозою є підвищеними, виставляється діагноз гестаційного діабету.

Лікування. При визначенні діагнозу гестаційного діабету вагітній призначають діабетичну дієту. Загальна калорійність раціону не повинна перевищувати 2200 ккал / день, з розрахунку 30-45 ккал / кг ідеальної маси тіла. Важливе значення має час і характер харчування. Пацієнток вчать рахувати вуглеводи і приймати 35-45 г вуглеводів на сніданок, 45-60 г вуглеводів на обід і вечерю і 15 г на перекуси. Протягом цієї дієти визначають рівень глюкози в крові 4 рази на день - натще і три рази після їжі.

Якщо застосування дієти дозволяє контролювати рівень глюкози в крові натще <90 мг / дл (5, 83 ммоль / л), через 1 год після їжі <140 мг / дл (7, 7 ммоль / л) та через 2 години після їжі <6, 66 ммоль / л, рекомендують дотримання дієти протягом всієї вагітності. Такі пацієнтки відносяться до класу А1 (діабет, контрольована дієтою), згідно класифікації Уайта. Ця класифікація діабету під час вагітності має прогностичне значення для тяжкості діабету та його впливу на перебіг вагітності та перинатальні наслідки. У 25-30% пацієнток при дотриманні дієти спостерігається підвищення рівня глюкози, що вимагає призначення інсуліну для контролю діабету. Такі пацієнтки відносяться до класу А2 за класифікацією Уайта (гестаційний діабет, контрольована призначенням інсуліну).

При цьому гестаційному діабеті рівень глюкози натще зазвичай є нормальним, а підвищені тільки рівні глюкози після прийому їжі. Цим пацієнткам призначають інсулін короткої дії у комбінації з інсуліном середньої тривалості дії на сніданок і обід з інсуліном короткої дії (хумалог, хумулін, лиспро) на вечір.

Раніше застосування оральних гіпоглікемічних препаратів вважалося протипоказаним при вагітності у зв'язку з ризиком розвитку гіпоглікемії у плода. Згідно з останніми дослідженнями, ці препарати допомагають досягти адекватного контролю рівня глюкози при гестаційному діабеті без суттєвого ризику для плода. Завдяки зручностей застосування ці препарати можуть бути застосовані при вагітності (наприклад, глібурид, який лише незначно проходить через плаценту), але віддалені результати їх застосування ще не визначені.

Моніторинг стану плода. Оцінку стану плода проводять за допомогою щотижневого контролю стресового тесту (НСТ), біофізичного профілю або модифікованого біофізичного профілю з 32-го тижня гестації і продовжують до пологів. Ультразвукову фетометрию повторюють у терміні 34-37 тижнів для виявлення можливої макросомії плода. Частота проведення тестів антенатальної оцінки стану плода залежить від ступеня контролю діабету.

Розродження. Интранатальное ведення пацієнток з контрольованим гестаційним діабетом при нормальній масі плоду не відрізняється від такого ж у загальній популяції. Слід уникати надмірного введення глюкози, щоб не викликати гіпоглікемію у новонародженого в ранньому неонатальному періоді.

У пацієнток з гестаційним діабетом класу А2 зазвичай виконують індукцію пологів при доношеній вагітності (39-40 тиж). У цих пацієнток існує ризик гіпоглікемії при зниженні функції плаценти в кінці вагітності. Тому в день пологів їм не призначають інсулін тривалої дії і проводять моніторинг рівня глюкози в годину. Для корекції глікемії використовують декстрозу (глюкозу) та інсулінові краплі, або інсулін короткої дії.

У пацієнток з недостатнім контролем за рівнем глюкози зазвичай виконують індукцію пологів між 37 і 39-й тижнями вагітності після підтвердження зрілості легенів плода. У пацієнток з очікуваною масою плода більше 4000 г уважно контролюють хід пологів, проводять профілактику дистоції плечиків плода або виконують планове кесарів розтин. При очікуваній масі плоду більше 4500 г показано оперативне розродження шляхом планового кесаревого розтину.

При розродженні жінок із гестаційним діабетом акушерські щипці і вакуумэкстракция зазвичай не застосовують у зв'язку з ризиком дистоції плечиків плода, за винятком накладення вихідних щипців при гострій гіпоксії плода. При очікуванні дистоції плечиків у пологовому залі повинні бути додатково не менше 1 досвідчений лікар акушер-гінеколог і 1 акушерка. Це дозволить одній акушерці виконувати натискання над лобком, в той час як друга допомагати народженню плоду.

Віддалені наслідки. Пацієнтки з гестаційним діабетом мають 50% ризику повторення гестаційного діабету протягом наступних вагітностей і 25-35% ризику розвитку інших типів цукрового діабету протягом 5 наступних років. У новонароджених від матерів з гестаційним діабетом частіше спостерігається ожиріння і розвиток цукрового діабету типу 2 протягом життя.

Прегестационный діабет

Цукровий діабет протягом вагітності супроводжується численними несприятливими ефектами відносно матері і плода. У матерів з цукровим діабетом ризик мимовільного викидня збільшується в 2 рази, а ризик прееклампсії та еклампсії — у 4 рази порівняно з пацієнтками без діабету. Крім того, ризик інфекції, багатоводдя, кесаревого розтину і післяпологових кровотеч також зростає. У новонароджених від матерів з прегестационным цукровим діабетом ризик перинатальної смерті збільшується в 5 разів, а ризик вроджених аномалій розвитку - в 2-3 рази.

Найважливішим чинником, що визначає прогноз для плода при цукровому діабеті матері, є ступінь контролю за рівнем глюкози в материнській крові. Без адекватного контролю глікемії матері перинатальна смертність при цукровому діабеті перевищує 30%. Але при адекватному ведення вагітності при цукровому діабеті перинатальна смертність може бути знижена до 1%. Діти від матерів з цукровим діабетом мають підвищений ризик вроджених аномалій розвитку, зокрема вад серця і синдром каудальної регресії. При тяжкому діабеті з судинними ускладненнями ризик ЗВУР та внутрішньоутробної смерті плода.

Епідеміологія. Частота прегестационного діабету у вагітних становить близько 1%, але має тенденцію до зростання у зв'язку з поліпшенням лікування діабету типу 1 і збільшенням популяційної частоти діабету типу 2.

Фактори ризику. Найгірші перинатальні наслідки спостерігаються при зростанні тяжкості цукрового діабету і погіршення контролю за рівнем глюкози. Тому пацієнтки з цукровим діабетом класів До, Р, та Н мають значно більший ризик несприятливих перинатальних наслідків, ніж пацієнтки класів В, С. Серед хворих з діабетом класів В, С прогноз перинатального результату визначається ступенем компенсації, ніж тривалістю діабету. Перинатальний прогноз погіршують такі фактори, як наявність супутньої гіпертензії, пієлонефриту, кетоацидозу та недостатній контроль за рівнем глюкози в крові. Ступінь глікемічного контролю визначають за рівнем глікозильованого гемоглобіну кожні 8-12 міс.

Лікування. Метою ведення пацієнток з цукровим діабетом є освіта пацієнток, контроль рівня глюкози в крові матері, уважний моніторинг стану матері і плода. Для досягнення сприятливих результатів вагітності, зменшення материнських та перинатальних ускладнень є найважливішою умовою є строгий контроль за рівнем глюкози в крові до запліднення і протягом всього гестаційного періоду. Для досягнення стану еуглікемії призначають діабетичну дієту, адекватні дози інсуліну та спеціальний режим фізичних вправ.

Пацієнтки з цукровим діабетом можуть не усвідомлювати тяжкості свого стану та необхідність суворого дотримання режиму, дієти та дози. Бажано, щоб такі пацієнтки отримали доконцепционную консультацію щодо ускладнень вагітності при цукровому діабеті, збільшення ризику вроджених аномалій розвитку плода при недостатньому контролі за рівнем НдЬА1С. Супутні хронічні захворювання нирок при цукровому діабеті можуть перейти в стан декомпенсації при вагітності та значно погіршують наслідки вагітності.

При декомпенсації або субкомпенсації діабету пацієнткам рекомендують відкласти вагітність і запланувати після досягнення оптимального глікемічного контролю. Всім пацієнткам з цукровим діабетом на доконцепционном етапі рекомендують щоденне вживання 4 мг фолієвої кислоти, що може зменшити ризик народження дітей з вадами нервової трубки.

Американська діабетична асоціація рекомендує пацієнткам з цукровим діабетом застосовувати дієту загальною калорійністю 2200 ккал / день. Але основну увагу слід приділяти вуглеводної дієти, тому пацієнток інструктують щодо вживання не більше 30-45 г вуглеводів на сніданок, 45-60 г вуглеводів на обід і вечерю і 15 г вуглеводів на перекуси. Кількість білків і жирів пацієнтки можуть самостійно збільшувати або зменшувати в залежності від необхідних калорій для підтримки або зниження маси тіла. Вагітні з цукровим діабетом повинні дотримуватися цієї дієти протягом вагітності з додатковим вживанням 300 ккал / день для потреб плода.

Цукровий діабет типу 1

Раніше пацієнтки з тривалим погано контрольованим перебігом цукрового діабету типу 1 мають гірші материнські і перинатальні результати. Тепер більшість таких пацієнток здійснюють контроль за рівнем глюкози в крові 7 і більше разів на день, підраховують кількість вуглеводів і підтримують рівень <6, 0-6, 5. Якщо пацієнтки підтримують строгий контроль за рівнем глюкози в вагітності і протягом всього періоду гестації, ризик микрососудистых розладів, хронічних ниркових захворювань і гіпертензії значно зменшується. Поліпшення перебігу основного захворювання сприяє зменшенню ускладнень при вагітності.

У зв'язку з сильною кореляцією наслідків вагітності з перебігом захворювання пацієнтки з прегестационным діабетом повинні бути ретельно обстежені в першу антенатального або, що більш бажано, доконцепционного візиту. Виконують дослідження ЕКГ, АТ, аналізи крові, сечі, обстеження на захворювання нирок (кліренс креатиніну, добова протеїнурія). Рівень НдЬА1С дозволяє оцінити ступінь глікемічного контролю. З метою скринінгу супутньої ендокринної патології визначають рівень ТТГ у сироватці крові. Консультація офтальмолога зазвичай необхідна для визначення наявності діабетичної ретинопатії.

Враховуючи, що цукровий діабет типу 1 потребує лікування інсуліном, пацієнтки зазвичай знають і вміють регулювати своє захворювання. Але протягом вагітності більшість з них повинні змінити звичайний режим введення інсуліну. В I половині вагітності режим введення інсуліну лише незначно збільшується, тоді як в II половині є суттєве зростання інсулінорезистентності. Якщо пацієнтки використовують інсулінову помпу, вони продовжують цю практику протягом вагітності. Інсулінову помпу рекомендують використовувати ще на докомпенсационном етапі і, починаючи з I триместру вагітності, тим пацієнткам, які відчувають труднощі при прийомі інсуліну середньої та короткої тривалості дії.

Якщо приймається рішення про збільшення дози інсуліну вагітної, слід враховувати дотримання пацієнткою режиму (фізичні вправи), необхідної дієти, наявність інфекцій або стресових ситуацій, які можуть впливати на потребу в інсуліні. Якщо зміна дози інсуліну є необхідним, слід дотримуватися правила збільшення дози.

При необхідності збільшення дози інсуліну пацієнткам, які отримують інсулінову помпу, слід перевірити рівень глюкози до їжі протягом дня вибору адекватного базального рівня глюкози в крові.

Правила збільшення дози інсуліну

• Досягти рівня глюкози натще 70-90 мг / дл (3, 89-4, 99 ммоль / л)
• Збільшувати тільки 1 дозу і тільки в даний час її призначення
• Не збільшувати будь-яку дозу понад 20% в день
• Оцінити адекватність збільшення дози через 24 год

Враховуючи, що рівень фізичної активності впливає на рівень глюкози в крові, рекомендують контроль за досягненням її необхідного рівня. Слід враховувати, що госпіталізація пацієнток з еуглікемії зменшує ступінь їх фізичної активності, отже, існує ризик виникнення гіпоглікемії при тій же дозі інсуліну, яка була безпечною і ефективною в домашніх умовах. Фізична активність допомагає регулювати рівень глікемії. Так, якщо пацієнтки мають підвищений рівень глюкози в крові після прийому їжі, слід збільшити дозу інсуліну або перед їжею, або фізичну активність після їжі. Слід також враховувати зміни фізичної активності протягом вихідних днів і вносити певні корективи щодо дози інсуліну.

Цукровий діабет типу 2

Патофізіологічні основи цукрового діабету типу 2 відрізняються від таких при діабеті 1 типу. При цукровому діабеті типу 1 є аутоімунна деструкція островковых клітин підшлункової залози, що призводить до зменшення продукції інсуліну. При цукровому діабеті типу 2 спостерігається інсулінорезистентність.

Більшість пацієнток з цукровим діабетом типу 2 у вагітності отримують оральні гіпоглікемічні препарати чи дотримуються спеціальної дієти, але під час вагітності вони зазвичай потребують призначення інсуліну. Оральні гіпоглікемічні засоби зазвичай не застосовують при вагітності у зв'язку з небезпекою розвитку гіпоглікемії у плода, а також з причини їх потенційної тератогенності. Але останніми дослідженнями доведено відсутність значного ризику їх застосування для плода. Крім того, добре підібрана доза цих препаратів може бути більш доцільним, ніж потенційно небезпечні режими інсуліну.

Якщо оральні гіпоглікемічні агенти не є адекватними для досягнення еуглікемії під час вагітності, таким пацієнткам додають інсулін або повністю переводять на інсуліновий режим. Зазвичай призначають інсулін середньої тривалості дії (КРН) в першій половині дня і на ніч для контролю за дією препарату протягом дня. Інсулін короткої дії (хумалог та ін) Призначають під час їжі для негайного покриття вуглеводного навантаження. Якщо пацієнтку переводять на інсулін, за нею здійснюють контроль так само, як і за вагітними з цукровим діабетом типу 1, хоча дози інсуліну зазвичай залежать від ступеня резистентності хворого до інсуліну.

Оцінка стану плода. З метою скринінгу аномалій розвитку плода пацієнткам з цукровим діабетом проводять скринінгове дослідження рівня альфа-фетопротеїну (АФП) в 14-22 тижнів гестації. Важливо зазначити, що у пацієнток з інсулінозалежним діабетом результати цього тесту можуть бути на 20% нижче, ніж у жінок, які не мають цукрового діабету. Ультразвукова діагностика та ехокардіографія також застосовуються для скринінгу аномалій розвитку плода у пацієнток з прегестационным діабет.

У пацієнток з прегестационным діабет антенатальну оцінку стану плода зазвичай починають з 32 тижнів гестації, але при невірному контроль за рівнем глікемії контроль за станом плода здійснюють з більш ранніх термінів гестації. Щотижня оцінюють НСТ, біофізичний профіль плода або модифікований біофізичний профіль для оцінки об'єму амніотичної рідини. Ультразвукову фетометрию для спостереження за темпами росту плоду та відповідності гестационному віку проводять серійно в 32-36 тижнів гестації.

Антенатальна смерть плода. Причину антенатальної смерті плода у пацієнток з поганим контролем за рівнем глікемії можна пояснити наступним чином. Глікозильований гемоглобін пов'язує менше кисню, ніж звичайний гемоглобін. Він активно зв'язує кисень і повільніше віддає його в ділянках з низькою напругою кисню, зокрема в плаценті. Гостра материнська гіперглікемія викликає гіперглікемію плода і стимулює його підшлункову залозу продукувати більше інсуліну.

Гіперінсулінемія плода вимагає збільшення постачання кисню для плодових тканин, що випереджає можливості плацентарного кровотоку. Отже, хронічна і гостра гіперглікемія плода призводять до летальної ступеня гіпоксемії. Тому найкращим методом профілактики внутрішньоутробної смерті плода у пацієнток з цукровим діабетом буде строгий контроль за рівнем глікемії.

Розродження. При адекватному контролі рівня глюкози крові та підтвердженої зрілості легенів плода пацієнткам з інсулінозалежним цукровим діабетом зазвичай проводять розродження в 37 тижнів гестації. У разі відмови пацієнтки від індукції пологів або без оцінки зрілості легенів плода розродження виконують в 39-40 тижнів вагітності. Показаннями для більш ранніх пологів є несприятливий стан плода за даними НСТ та біофізичного профілю, неадекватний глікемічний контроль, приєднання або збільшення гіпертензії, декомпенсація ниркових захворювань або ЗВУР плода.

Протягом пологів оцінка рівня глікемії є скрутною. У зв'язку з фізичним навантаженням в процесі пологів потреба в інсуліні зазвичай зменшується. Тому таким пацієнтам застосовують інфузію 5% розчину глюкози (декстрози) з інсуліном короткої дії або призначають інсулінові краплі для підтримання рівня глюкози в крові 5, 55-6, 66 ммоль / л. Якщо рівень глюкози крові перевищує 6, 66 ммоль / л, збільшують дозу інсуліну; і навпаки, якщо рівень глікемії близько 4, 44-5, 55 ммоль / л, починають або збільшують внутрішньовенне введення глюкози (декстрози).

Після пологів потреба в інсуліні зазвичай зменшується у зв'язку з видаленням плаценти, і, отже, припиненням дії численних антагоністів інсуліну.

Потреба в інсуліні в післяпологовому періоді може зменшитися до рівня, який існував до вагітності, особливо у жінок, які годують груддю. Пацієнтки з діабетом типу 2 в післяпологовому періоді можуть не потребувати введення інсуліну взагалі, але при діабеті типу 1 введення інсуліну є обов'язковим у зв'язку з відсутністю його ендогенної продукції.

Віддалені наслідки. У післяпологовому періоді пацієнтки з прегестационным діабет переходять на звичайний режим, якого вони дотримувалися до вагітності. Але жінки, які приймали оральні гіпоглікемічні засоби, не можуть їх застосовувати при годуванні грудьми, так як ці препарати викликають гіпоглікемію у новонародженого. У пацієнток з супутніми хронічними захворюваннями нирок перевіряють кліренс креатиніну і добову протеїнурію через 6 тижнів після пологів для оцінки тяжкості перебігу захворювання.

Контрольне офтальмологічне обстеження виконують через 12-14 тижнів після пологів. Через 6-8 тижнів після пологів пацієнток з цукровим діабетом переводять під постійне спостереження ендокринолога і сімейного лікаря.

Одним з найбільш ефективних і розповсюджених методів регуляції народжуваності стала гормональна контрацепція.

Ідея гормональної контрацепції виникла на початку XX століття, коли австрійський лікар Хаберланд виявив, що введення екстракту яєчників обумовлює тимчасову стерилізацію. Після відкриття статевих гормонів - естрогену в 1929 р. і прогестерону в 1934 р. була зроблена спроба синтезу штучних гормонів, а в 1960 р. американський вчений Пінкус із співробітниками створив першу контрацептивну таблетку «Эновид». Гормональна контрацепція розвивалася по шляху зниження дози стероїдів (естрогенів) і шляхом створення селективних (вибіркової дії) гестагенів.

На першому етапі були створені препарати з високим вмістом гормонів (эновид, інфекундін) та безліччю серйозних побічних ефектів. На другому етапі з'явилися контрацептиви з низьким вмістом естрогенів (30-35 мкг) і гестагенів з виборчим дією, що дозволило істотно знизити кількість ускладнень при їх прийомі. До препаратів 3-го покоління відносять засоби, що містять низькі (30-35 мкг) або мінімальні (20 мкг) дози естрогенів, а також високоселективні гестагени (норгестимат, дезогестрел, гестоден, диеногест, дроспиренон), володіють ще більшою перевагою перед своїми попередниками.

Склад гормональних контрацептивів. Всі гормональні контрацептиви складаються з естрогенного та гестагенного або тільки гестагенного компонентів.

Як естрогену в даний час використовується этинилэс-традиол. Поряд з контрацептивною дією естрогени викликають проліферацію ендометрія, перешкоджають відторгнення слизової оболонки матки, забезпечуючи гемостатичний ефект. Чим нижча доза естрогену у препараті, тим вище можливість появи «міжменструальних» кров'яних виділень. В даний час призначають гормональні контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу не більше 35 мкг.

Синтетичні гестагени (прогестагени, синтетичні прогестини) поділяються на похідні прогестерону і похідних нортестостерону (норстероиды). Похідні прогестерону (медроксипрогестерону ацетат, мегестрол та ін) при прийомі всередину не дають контрацептивного ефекту, оскільки руйнуються під дією шлункового соку. Вони використовуються в основному для ін'єкційної контрацепції.

Норстероиды 1-го покоління (норетистерон, норэтинодрел, этинодиола діацетат, линестренол) і більш активні норстероиды 2-го (норгестрел, левоноргестрел) і 3-го покоління (норгестимат, гестоден, дезогестрел, диеногест, дроспиренон) після всмоктування в кров зв'язуються з прогестероновыми рецепторами, надаючи біологічна дія. Гестагенную активність норстероидов оцінюють за ступенем зв'язування з рецепторами прогестерону, вона значно перевершує таку у прогестерону. Крім гестагенного, норстероиды дають виражені в різному ступені андрогенний, анаболічний і минералокортикоидный ефекти через взаємодію з відповідними рецепторами. Гестагени 3-го покоління, навпаки, надають антиандрогенну вплив на організм в результаті підвищення синтезу глобуліну, що зв'язує вільний тестостерон в крові, і високої селективності (здібності більшою мірою зв'язуватися з рецепторами прогестерону, ніж з андрогенними рецепторами).

Класифікація гормональних контрацептивів:

• комбіновані естроген-гестагенні оральні контрацептиви;
• гестагенні контрацептиви:
  • оральні контрацептиви, що містять мікродози гестагенів (міні-пілі);
  • ін'єкційні;
  • імпланти;
• вагінальні кільця з естрогенами і гестагенами.

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) - це таблетки, які містять естрогенний та гестагенний компоненти.

Механізм дії різноманітний. Контрацептивний ефект досягається в результаті блокади циклічних процесів гіпоталамо-гіпофізарної системи у відповідь на введення стероїдів (принцип зворотного зв'язку), а також з-за безпосереднього гальмівної дії на яєчники. В результаті не відбувається зростання, розвитку фолікула і овуляції. Крім того, прогестагени, підвищуючи в'язкість цервікального слизу, роблять її непрохідною для сперматозоїдів. Нарешті, гестагенний компонент уповільнює перистальтику маткових труб та просування по них яйцеклітини, а в ендометрії викликає регресивні зміни аж до атрофії, в результаті чого імплантація плодового яйця, якщо запліднення все ж сталося, стає неможливою. Такий механізм дії забезпечує високу надійність комбінованих оральних контрацептивів. При правильному застосуванні контрацептивна ефективність досягає майже 100%, індекс Перля становить 0, 05-0, 5.

За рівнем етинілестрадіолу комбіновані оральні контрацептиви поділяються на высокодозированные (більше 35 мкг, нині з контрацептивної метою не застосовуються), низкодозированные (30-35 мкг), микродозированные (20 мкг). Крім того, об'єднані оральні контрацептиви бувають монофазными, коли всі таблетки, що входять в упаковку, мають один і той же склад, і багатофазних (двухфазными, трифазними), коли в упаковці, розрахованої на цикл прийому, містяться 2 або 3 види таблеток різного кольору, що розрізняються за кількістю естрогенного та гестагенного компонентів. Ступенева дозування викликає в органах-мішенях (матка, молочні залози) циклічні процеси, що нагадують такі при нормальному менструальному циклі.

До низкодозированным монофазний комбінованих оральних контрацептивів відносять мінізистон (з левоноргестрелом), мікрогінон (з левоноргестрелом), рігевідон (з левоноргестрелом), діані-35 (з ципротерона ацетатом), силест (з норгестиматом), марвелон (з дезогестрелом), регулон (з дезогестрелом), фемоден (з гестоденом), жанін (з диеногестом), белара (з хлормадинона ацетатом), ярина (з дроспиреноном). Групу микродозированных монофазних комбінованих оральних контрацептивів складають мерсилон (з дезогестрелом), новинет (з дезогестрелом), логест (з гестоденом). Трифазні комбіновані оральні контрацептиви можуть містити або левоноргестрел (триквилар, тризистон, трирегол), або дезогестрел (три-мерсі).

Ускладнення при прийомі комбінованих оральних контрацептивів. В зв'язку з застосуванням нових низько - і микродозированных комбінованих оральних контрацептивів, що містять високоселективні гестагени, побічні ефекти від використання гормональних контрацептивів зустрічаються рідко.

У невеликого відсотка жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви, в перші 3 міс прийому можливі неприємні відчуття, пов'язані з метаболічним дією статевих стероїдів. До естрогензалежним ефектів відносяться нудота, блювання, набряки, запаморочення, рясні менструальноподібні кровотечі, до гестагензависимым - дратівливість, депресія, підвищена стомлюваність, зниження лібідо. Головний біль, мігрень, нагрубання молочних залоз, кров'яні виділення можуть бути обумовлені дією обох компонентів комбінованих оральних контрацептивів. В даний час ці ознаки розглядаються як симптоми адаптації до комбінованих оральних контрацептивів, зазвичай не вимагають призначення коригуючих засобів і самостійно зникають до кінця 3-го місяця регулярного прийому.

Найбільш серйозне ускладнення при прийомі комбінованих оральних контрацептивів - вплив на систему гемостазу. Доведено, що естрогенний компонент комбінованих оральних контрацептивів активує згортаючу систему крові, внаслідок чого підвищується ризик тромбозів, насамперед коронарних та церебральних, а також тромбоемболії. Можливість тромботичних ускладнень залежить від дози етинілестрадіолу, що входить до комбіновані оральні контрацептиви, і факторів ризику, до яких відносять вік старше 35 років, куріння, артеріальну гіпертензію, гіперліпідемію, ожиріння та ін Загальновизнано, що використання низько - або микродозированных комбінованих оральних контрацептивів не робить істотного впливу на систему гемостазу у здорових жінок.

При прийомі комбінованих оральних контрацептивів підвищується артеріальний тиск, що обумовлено впливом естрогенного компонента на ренін-ангіотензин-альдостероновую систему. Однак це явище відмічено лише у жінок з несприятливим анамнезом (спадкова схильність, ожиріння, артеріальна гіпертензія в сьогоденні, гестози в минулому). Клінічно значущої зміни артеріального тиску у здорових жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви, не виявлено.

При використанні комбінованих оральних контрацептивів можливий ряд метаболічних порушень:

• зниження толерантності до глюкози та підвищення її рівня в крові (естрогенна вплив), що провокує прояв латентних форм цукрового діабету;
• несприятливий вплив гестагенів на ліпідний обмін (підвищення загального холестерину та його атерогенних фракцій), що підвищує ризик розвитку атеросклерозу і судинних ускладнень. Однак сучасні селективні гестагени, що входять до складу комбінованих оральних контрацептивів 3-го покоління, не чинять негативного впливу на ліпідний обмін. Крім того, дія естрогенів на ліпідний обмін прямо протилежно до ефекту гестагенів, що розцінюється як фактор захисту судинної стінки.

Вагітність вважають гіперкоагуляційних станом, що супроводжується зростанням концентрації факторів I (фібриноген), VII, VIII, IX і X. Інші плазмові фактори і тромбоцити не зазнають істотних змін. Рівень плазміногену значно зростає, хоча активність плазміну в антенатальному періоді зазвичай зменшується порівняно з таким же до вагітності.

• ДВЗ-синдром
• Гіпофібриногенемія
• Тромбоцитопенія
• Емболія навколоплідними водами
• Хвороба фон Віллебранда

ДВЗ-синдром

Численні стимули можуть спонукати конверсію плазміногену в плазмін, і одним з найсильніших є активація коагуляції. При нормальних обставинах фізіологічна внутрішньосудинна коагуляція відсутня. Деяке підвищення Фибринопептиды А, бета-тромбоглобулина, фактора тромбоцитів 4 і продуктів деградації фібрину-фібриногену вважають пов'язаним з необхідністю підтримки матково-плацентарного судинного простору.

За патологічним обставинами дисемінована внутрішньосудинна коагуляція може активуватися зовнішнім шляхом в результаті попадання тромбопластину із зруйнованих тканин і внутрішнім шляхом з участю колагену та інших тканинних компонентів при дезінтеграції мембран ендотелію. ДВЗ-синдром може розвинутися внаслідок прееклампсії, передчасного відшарування плаценти, передлежання плаценти, емболії навколоплідними водами, при септицемії, при медичному або септичному аборті. Тканинний фактор вивільняється і утворює комплекс з фактором VIII, що призводить до активації тиназы (фактор IX) і протромбінази (фактор Х).

Тригерними факторами при акушерських кровотечах часто є тромбопластин при відшаруванні плаценти, а також ендотоксини і екзотоксини. Інший механізм полягає в прямої активації фактора Х протеазами (при наявності муцину або при неоплазиях). Амніотична рідина містить багато плодового муцину, тому при емболії навколоплідними водами є швидка дефибринация.

ДВЗ-синдром, коагулопатія споживання майже завжди є ускладненням будь-якого патологічного процесу, на лікування якого повинні бути спрямовані зусилля по усуненню дефибринации. Отже, лікування ДВЗ-синдрому полягає в лікуванні патологічного стану, що викликав ДВЗ-синдром. Разом з патологічною активацією прокоагулянтов, які виступають у ролі тригерів дисемінований внутрішньосудинної коагуляції, спостерігається виснаження тромбоцитів та факторів коагуляції в різній кількості. Депозиция фібрину може відбуватися в малих судинах будь-якого органу і системи, хоча це рідко викликає деструкцію органу.

Маленькі судини зберігаються, так як під час коагуляції вивільняються мономери фібрину, які з'єднуються з тканинним активатором плазміногену і плазміногеном, який вивільняє плазмін. У свою чергу, плазмін розчиняє фібриноген, мономери та полімери фібрину і утворює серію похідних фібриногену-фібрину, які отримали назву продуктів деградації фібриногену (спліт-продуктів).

Додатково до кровотечі і обструкції судинного русла, що може призвести до ішемії внаслідок гіпоперфузії, коагулопатія споживання може бути асоційована з микроангиопатическим гемолізом. Він виникає внаслідок механічного руйнування (дизрупции) мембран еритроцитів всередині маленьких судин, де відбувається депозиция фібрину. Розвивається гемоліз, який може бути виражено різним ступенем (анемія, гемоглобінемія, гемоглобінурія, морфологічні зміни еритроцитів).

При акушерській коагулопатії споживання важливість якнайшвидшого відновлення і підтримки ОЦК для лікування гіповолемії і персистуючої внутрішньосудинної коагуляції не може бути переоцінена. При адекватної перфузії життєво важливих органів активовані фактори коагуляції, циркулюючий фібрин і продукти його деградації швидко видаляються ретикулоендотеліальною системою. В цей час посилюється печінковий та ендотеліальний синтез прокоагулянтов.

Наслідки масивних акушерських кровотеч, ускладнених коагулопатією споживання, залежать не тільки від поширеності дефектів коагуляції, але і від цілісності кровоносних судин. Невеликі дефекти коагуляції при дезінтеграції судинної стінки закінчуються фатальними геморагіями, тоді як при цілісності судин кровотеча зазвичай можна припинити.

Клінічне та лабораторне підтвердження дефектів гемостазу

Масивна кровотеча з місць найбільшої травми завжди свідчить про дефект гемостазу. Постійна кровотеча з місць ін'єкцій, розрізу передньої черевної стінки, травми при катетеризації сечового міхура, спонтанне носова кровотеча свідчать про можливості дефектів коагуляції. Петехіальний пурпурова висипання у місцях найбільшого тиску можуть свідчити про коагулопатії або, більш часто, тромбоцитопенії.

Гіпофібриногенемія

У пізні терміни вагітності рівень фібриногену дорівнює 3-6 г / л. При активації коагуляції цей високий рівень фібриногену може іноді відігравати захисну роль проти клінічно значущої гіпофібриногенемії. Для забезпечення клінічної коагуляції рівень фібриногену не повинен бути менше 1, 5 м / л. При наявності значної гіпофібриногенемії кров'яний згусток цільної крові у скляній пробірці спочатку може бути м'яким, хоча його обсяг істотно не зменшується. Але через деякий час (близько 30 хв) він стає маленьким, коли еритроцити і рідина вивільняються з нього.

Фібрин і деривати фібриногену. Продукти деградації фібриногену в сироватці крові є чутливим маркером коагулопатії, і їх визначення лежить в основі багатьох тест-систем (моноклональні антитіла). Підвищення вмісту продуктів деградації фібриногену свідчить про вираженою коагулопатії споживання.

Тромбоцитопенія

Виражена тромбоцитопенія має місце при наявності петехиальных висипань, нездатності ретракції кров'яного згустку в протягом > 1 рік або при різкому зменшенні кількості тромбоцитів у мазку крові. Підтвердження тромбоцитопенії проводять при підрахунку кількості тромбоцитів.

Протромбіновий і часткове тромбопластиновий час. Уповільнення цих тестів коагуляції може бути доказом значного дефіциту коагулянтів, необхідних для утворення тромбіну, вираженої гіпофібриногенемії (<1 г / л) та підвищення кількості циркулюючих продуктів деградації фібриногену-фібрину. Але уповільнення протромбінового і часткового тромбопластинового часу не є доказом дисемінований внутрішньосудинної коагуляції (ДВЗ-синдрому).

Гепарин не повинен застосовуватися при акушерських коагулопатических кровотечах, які супроводжуються порушенням цілісності судинного русла (передчасне відшарування плаценти тощо). Застосування гепарину 5000 ОД 3 рази в день показано при коагулопатії, не супроводжується порушенням цілісності судинної системи.

Затримка пологів на 2 тижнів і більше після антенатальної смерті плода викликає ДВЗ-синдром внаслідок попадання масивних доз тканинного тромбопластину з тканин мертвого плоду в материнську судинну систему, викликає коагулопатию споживання і гіпофібриногенемія.

Гепарин блокує подальше патологічне споживання фібриногену та інших факторів коагуляції і тимчасово перериває патологічний коло споживання фібриногену та фібринолізу. Отже, гепарин може бути застосований в ситуаціях, які не супроводжуються активною кровотечею, одночасно із здійсненням заходів щодо ефективного розродження.

Епсилон-амінокапронова кислота (ЕАК) не рекомендується при акушерських коагулопатичних кровотечах. Її застосовують для контролю фібринолізу (інгібітор фібринолізу) шляхом придушення конверсії плазміногену в плазмін та протеолітичної дії плазміну на фібриноген, мономери та полімери фібрину (тромб). Порушення механізму вимивання полімерів фібрину з мікроциркуляторного русла може призвести до ішемії та інфарктів паренхіматозних органів, зокрема кортикального некрозу нирок.

Емболія навколоплідними водами

Цей комплексне розлад характеризується раптовим розвитком гіпотензії, гіпоксії та коагулопатії споживання і має варіабельний клінічну маніфестацію. При розродженні або відразу після пологів у матері розвивається задишка, судоми, зупинка дихання і серцевої діяльності, ускладнюється дисемінований внутрішньосудинної коагуляцією, масивним кровотечею і завершується смертю.

Патогенез. Амніотична рідина потрапляє в мікроциркуляцію внаслідок порушення фізіологічного бар'єру, який в нормі існує між материнської і плодової судинною системою. Воротами для потрапляння елементів тканин плоду в материнську судинну систему можуть бути травма, амніоцентез, але найчастіше це розриви шийки матки і нижнього маткового сегмента під час пологів. Кесарів розтин також надає можливість змішування материнської крові і плодових тканин.

Патофизиологический запускається каскад численними хемокинами і цитокінами. Після короткої початкової фази легеневої і загальної гіпертензії відбувається зменшення периферичної судинної резистентності та робочого ударного об'єму лівого шлуночка. Транзиторна, але глибока дезатурация кисню в початкову фазу призводить до неврологічних ускладнень у тих хворих, що виживають. У тих, хто виживає після початкового серцево-судинного колапсу, розвивається вторинна фаза ураження легень і коагулопатії споживання.

Гіпертонус матки не є причиною емболії, як часто вважають. Матковий кровотік повністю припиняється при зростанні внутрішньоматкового тиску до 35-40 мм рт. ст. Отже, гіпертонічні скорочення матки є найменш вірогідним часом для фетоматеринского обміну. Згідно з даними сучасних досліджень, застосування окситоцину не має зв'язку із збільшенням випадків емболії навколоплідними водами.

Діагностика емболії навколоплідними водами раніше базувалася на знаходженні клітин плоского епітелію плода в центральних легеневих судинах матері, вважалося патогномонічною ознакою емболії. Сучасні дослідження показують, що плоскі клітини плоду, трофобласт та інші продукти плодового походження можуть перебувати в материнській судинної системи без зв'язку з емболією навколоплідними водами. Отже, наявність плодових тканин в легеневих судинах не є чутливим, ні специфічним діагностичним тестом. Діагноз емболії навколоплідними водами визначається методом виключення інших причин смерті.

Лікування емболії навколоплідними водами складається в стабілізації життєвих функцій (легенево-серцева реанімація), відновлення ОЦК та лікуванні порушень коагуляції. Але немає достовірних даних, що будь-яке втручання покращує прогноз при емболії навколоплідними водами. Якщо емболія навколоплідними водами є до розродження, рекомендують ургентне кесарів розтин з метою порятунку життя плода. Але за умови нестабільності гемодинаміки матері можливість такого втручання ускладнюється.

Якщо хворий виживає, прогноз для матері і плода ускладнюється можливістю серйозних постгипоксических неврологічних розладів. Наслідки для плода погіршуються при збільшенні інтервалу від епізоду емболії до розродження.

Хвороба фон Віллебранда

Хвороба фон Віллебранда — природжене розлад коагуляції внаслідок кількісного і якісного дефіциту великого глікопротеїну — фактора фон Віллебранда, роль якого полягає у сприянні адгезії тромбоцитів до клітин ендотелію і утворенні комплексу з фактором VIII для його стабілізації захисту від швидкого вимивання в судинне русло. Пацієнткам з хворобою фон Віллебранда застосовують лікування кріопреципітатом для відновлення активності фактора VIII.