Період з початку 3-го місяця до кінця внутрішньоутробного розвитку називається плодовим, або фетальным періодом. В цей період відбувається дозрівання тканин і органів, швидкий ріст тіла. Протягом цього періоду виникає трохи вад розвитку, але можуть траплятися деформації і руйнування. З метою діагностики вроджених вад використовують пренатальний скринінг. Крім того, в цей період можуть здійснюватися шкідливі впливи на ЦНС, може мати наслідки у вигляді розладів поведінки, нездатність до навчання і зниження інтелекту.

• Особливості змін плода у фетальному періоді
• Клінічні кореляції

Особливості змін плода у фетальному періоді

Збільшення росту плода особливо помітно на 3-5-му місяцях вагітності, а маси тіла — в останні два місяці. На початку третього місяця зростання голови сповільнюється, а ріст тіла прискорюється. На третьому місяці розмір голови становить половину довжини тіла в сидячому положенні (тім'яно-куприкового розміру), на п'ятому місяці — третину довжини тіла у вертикальному положенні (тім'яно-п'яткової розміру), а при народженні — 1 / 4 цієї довжини.

На третьому місяці розвиток особи плоду стає подібним до людського. Очі зміщуються з бічної на вентральній поверхню, вуха наближаються до своєї остаточної позиції. Кінцівки досягають своєї необхідної довжини щодо решти тіла, хоча нижні кінцівки залишаються короткими і менш розвиненими, ніж верхні. До 12-го тижня в довгих кістках і черепі з'являються первинні центри окостеніння. Зовнішні статеві органи до 12-го тижня досягають такого розвитку, що стать плоду можна визначити при ультразвуковому дослідженні. На 6-му тижні петлі кишки викликають вибухання пупкового канатика («пупкова грижа»), але до 12-го тижня вони втягуються в черевну порожнину. М'язові рухи плоду слабкі і ще не відчуваються матір'ю.

Збільшення довжини і маси тіла плоду в фетальному періоді

Вік, тижнів.	Тім'яно-куприковий розмір, см	Маса тіла, м
9-12	5-8	10-45
13-16	9-14	60-200
17-20	15-19	250-450
21-24	20-23	500-820
25-28	24-27	900-1300
29-32	28-30	900-1300
33-36	31-34	2200-2900
37-38	35-36	3000-3400

Протягом четвертого і п'ятого місяців плід швидко росте в довжину і в кінці першої половини внутрішньоутробного життя його куприкової-тім'яної розмір становить 15 см, а маса плода не досягає 500 р. Плід покривається ніжним волоссям — лануго, з'являються брови і волосся на голові. Починаючи з 20 тижнів, а іноді і раніше, рухи плоду чітко розрізняються матір'ю.

У другій половині фетального періоду маса плоду значно збільшується, особливо протягом останніх двох з половиною місяців, коли плід набирає масу 50% від маси при народженні.

На 6-му місяці шкіра плоду має червонуватий колір і зморшки в зв'язку з недостатністю сполучної тканини. Дихальна і нервова системи та їх координація недостатньо розвинені.

Протягом останніх двох місяців плід набуває виражені округлі контури внаслідок відкладення підшкірного жиру. Шкіра покривається білуватим жировим речовиною, яка складається з продуктів секреції сальних залоз.

В кінці дев'ятого місяця головка плоду має найбільші розміри частин тіла, що є важливим у зв'язку з тим, що вона зазвичай першою проходить через пологовий канал. Маса плоду перевищує 3000-3400 м, довжина від верхівки до п'ят — більше 50 див. Статеві органи добре розвинені, яєчка опущені в мошонку.

Клінічні кореляції

Народження плода відбувається приблизно через 266 діб, або 38 тижнів після запліднення. Ооцит є здатним до запліднення протягом 12 год після овуляції, тоді як сперматозоїди зберігають цю здатність протягом 6 діб. Так що більшість вагітностей настає в одну з шести діб, що передують овуляції.

Обчислення гестаційного віку плода проводиться з першого дня останньої нормальної менструації. Цей метод є досить точним при 28-денному менструальному циклі, але при нерегулярних циклах можливі суттєві помилки. Так, час між овуляцією і наступною менструацією досить постійне (14 ± 1 добу), але час між овуляцією і попередньої менструацією може сильно варіювати. Крім того, вагітна може мати маткова кровотеча приблизно через 14 днів після запліднення в результаті ерозивній активності імплантованій бластоцисти.

Більшість пологів відбувається в проміжку 10-14 днів від утриманого терміну. Плоди, які народжуються раніше терміну пологів, вважаються незрілими, а плоди, які народжуються пізніше цього строку — перезрілими.

Велику роль у визначенні гестаційного віку плода відіграє ультразвукове дослідження, яке забезпечує точні вимірювання (помилка 1-2 доби) тім'яно-куприкового розміру в період від 7 до 14 тижнів розвитку. У проміжку між 16 і 30 тижнів розвитку для оцінки гестаційного віку вимірюють біпаріетальний розмір (діаметр) головки, окружність голівки і живота та довжини стегна. Точне вимірювання гестаційного віку має велике значення для акушерської тактики (недоношеність, переношеність, затримка росту плоду, багатоплідна вагітність та ін).

Затримка внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) плода характеризується 10% і більше дефіцитом маси плоду по відношенню до очікуваної в даному гестаційному віці. Зустрічається з частотою 1:10 новонароджених; такі діти мають високий ризик аномалій розвитку, неврологічних розладів, аспірації меконію, гіпоглікемії, гіпокальціємії, синдрому дихальних розладів (РДС-синдрому). Причинами ЗВУР можуть бути хромосомні аномалії (10%), тератогены, внутрішньоутробні інфекції (ТОКСН-інфекції: краснуха, цитомегалія, токсоплазмоз, герпес та ін), материнські гіпертензивні розлади, плацентарна недостатність, вживання матір'ю алкоголю, тютюну, наркотиків і т. п.

Основним стимулятором росту до і після народження є інсуліноподібний фактор росту-1 (ІСР-1), який має митогенное та анаболічну дію. Рівень ІСР-1, продукований ембріональними тканинами, корелює з ростом плода. Мутації гена ІСР-1 призводять до затримки внутрішньоутробного росту, затримка росту триває і після народження.

Постнатальний зростання, на відміну від пренатального, залежить від дії гормону росту. Гормон росту зв'язується з відповідним рецептором, який активує шлях сигнальної трансдукції, наслідком чого є синтез та секреція ІСР-1. Мутації гена, що кодує синтез гормону росту, призводять до карликовості Лярона, що характеризується затримкою росту, гіпоплазією середньої частини обличчя, обмеженим розгинанням ліктів, блакитними склерами. Такі індивіди зазвичай не ЗВУР при народженні, так як продукція ІСР-1 під час ембріонального розвитку не залежить від гормону росту.

Успіх скринінгу хромосомних і вроджених аномалій плода залежить від специфічності і чутливості скринінгових тестів.

• Принципи епідеміологічних досліджень
• Пренатальний скринінг у і триместрі
• Пренатальний скринінг у II триместрі
• Пренатальна діагностика
• Методи візуалізації плода
• Перспективи пренатальної діагностики
• Профілактика аномалій розвитку плода

Принципи епідеміологічних досліджень

Класичні «парні» принципи епідеміології полягають у порівнянні пар «випадок / контроль» і «уражені / неуражені». У скринінгових тестах пари уражені / неуражені визначають як скринінг-позитивні / скринінг-негативні.

Чутливість тесту — це співвідношення між ураженими і скринінг-позитивними.

Специфічність тесту — це співвідношення між непораженными і скринінг-негативними.

Для більшої точності досліджень використовують також такі показники, як позитивне передбачувальне значення — це відсоток уражених серед скринінг-позитивних; негативне передбачувальне значення — це відсоток скринінг-негативних по відношенню до дійсно непораженным.

Позитивне ймовірне співвідношення показує, як треба збільшити попередню частоту, щоб отримати наступну частоту. Так, наприклад, якщо будь-який стан зустрічається з частотою 1: 100 і має позитивний ймовірне співвідношення, дорівнює 5, то частота зустрічальності цього стану при позитивному результаті буде 5: 100. Аналогічно, негативне ймовірне співвідношення показує ймовірність негативного результату.

Пренатальний скринінг у і триместрі

У першому триместрі вагітності зазвичай відбувається перший пренатальний візит, і проводяться необхідні лабораторні дослідження. Перший триместр є оптимальним часом для скринінгу, так як багато тестів в цей період є більш чутливими і є час для встановлення діагнозу, а також, у разі необхідності, переривання вагітності.

Скринінгове ультразвукове дослідження в I триместрі виконується з метою візуалізації та документації наступних ознак:

• Локалізація гестаційного мішка;
• Ідентифікація ембріона;
• Вимірювання тім'яно-куприкового розміру та визначення гестаційного віку;
• Ідентифікація серцевої активності ембріона;
• Кількість плодів;
• Стан матки, шийки матки і придатків матки;
• Наявність, розмір і форма жовткового мішка.

Якщо діаметр гестаційного мішка перевищує 25 мм при трансабдомінальне УЗД, життєздатний ембріон може бути ідентифікований, серцева діяльність візуалізується з 7-8 тижня гестаційного віку. При трансвагінальної УЗД середній діаметр плодового яйця, достатній для його ідентифікації, дорівнює 18 мм, серцева діяльність візуалізується з 6, 5-й тижнів гестаційного віку. Нормальний гестаційний мішок зазвичай візуалізується при УЗД при рівні 0-ХГЛ більше 1000 ммо / мл

При ідентифікації серцевої активності ембріона в I триместрі частота самовільних викиднів зазвичай не перевищує 5% і може дещо збільшуватися у віці матері> 35 років і при наявності в анамнезі мимовільних викиднів. Визначення гестаційного віку ембріона в I триместрі проводять за величиною тім'яно-куприкового діаметра (найбільш точний показник, помилка в I триместрі не перевищує 3-5 днів).

Симптом порожнього плодового яйця — припинення розвитку фертилизованой яйцеклітини. Відсутність фетального полюса в гестаційному мішку діаметром > 3 см свідчить про синдром порожнього плодового яйця.

Ультразвукове дослідження товщини задньої шийної складки плода (потовщення складки) є скринінговим тестом діагностики анеуплоїдії, зокрема синдрому Дауна у плода (чутливість 60-90%). Для підвищення точності діагностики додатково використовують сироваткові тести: рівень / 3-ХГЛ і плазменного протеїну А, асоційованого з вагітністю (РАРР), чутливість сироваткових тестів становить 60%, частота хибнопозитивних результатів — 5%, а в комбінації з ультразвуковим скринінгом чутливість зростає до 80%.

Пренатальний скринінг у II триместрі

Вихідним скринінговим тестом у II триместрі вагітності (15-18 тижнів гестації) є дослідження рівня альфа-фетопротеїну (АФП) в сироватці крові матері, що дозволяє виявити групу ризику дефектів нервової трубки (при збільшенні рівня АФП), а також з розвитку синдрому Дауна.

Альфа-фетопротеїн (АФП) проводиться спочатку в желточном мішку, потім у печінці і шлунково-кишковому тракті плода. Зниження рівня АФП на 20% в сироватці крові матері характерно для синдрому Дауна. Поєднання рівня АФП з віком матері використовується для збільшення чутливості скринінгу синдрому Дауна. Пренатальний діагноз синдрому Дауна за даними АФП виставляється в 25% випадків, тоді як при використанні так званого «потрійного тесту», що чутливість діагностики збільшується до 60%. Це дозволяє зменшити необхідність амніоцентезу і хромосомного аналізу до 3-5%. Дослідження рівня АФП дозволяє виявити 80% плодів з щілиною хребта і 90% плодів з анэнцефалией.

Альфа-фетопротеїн може бути підвищеним і в разі багатоплідної вагітності, гастрошизиса, омфалоцеле, смерті плоду, а також при неточному визначенні гестаційного віку (рівень АФП зростає при збільшенні терміну вагітності), дуже малої або занадто великій масі тіла матері (корелює з рівнем АФП).

При збільшенні рівня АФП в материнській крові і нормальному рівні АФП в амніотичній рідині існує ризик ускладнень вагітності, пов'язаних з плацентою: передчасне відшарування плаценти, прееклампсії, затримки внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) плода і, можливо, внутрішньоматкової смерті плода. Ці ускладнення супроводжуються також підвищенням рівня р-ХГЛ.

Бета-ХГЛ синтезується в плаценті і при синдромі Дауна збільшується майже вдвічі у відповідності з нормою для терміну вагітності.

Естріол проводиться в наднирниках плоду, печінки плода і плаценти. Зниження рівня естріолу на 25% свідчить про високий ризик синдрому Дауна.

Поєднання трьох показників («потрійний тест»): низький рівень естріолу, високий рівень в-ХГЛ і низькі значення АФП в сироватці крові матері мають чутливість 60 і 5% частоти хибнопозитивних результатів діагностики синдрому Дауна. Вік матері є важливим скринінговим тестом, так як частота синдрому Дауна значно зростає при віці матері> 35 років. У жінок старше 35 років ризик анеуплоїдії плода становить близько 1 190. Потрійний тест в поєднанні з віком матері використовують для скринінгу синдрому Дауна та синдрому Едвардса (трисомія 18). Так, у жінок старше 35 років чутливість потрійного тесту становить 80%, тоді як у віці <35 років — лише близько 50%.

Отже, при інтерпретації потрійного тесту, крім сироваткових маркерів, слід враховувати такі показники, як вік матері, гестаційний вік плоду, а також раса, наявність цукрового діабету (збільшення кількості вад розвитку) і маса тіла матері (корелює з рівнем АФП).

Оптимальним терміном для проведення УЗД у II триместрі є 18-22 тиж гестації. Ультразвукове дослідження (УЗД) в II і III триместрах проводиться для візуалізації та документації:

• Присутності серцевої активності плода;
• Кількості плодів;
• Положення і передлежання плоду;
• Визначення кількості амніотичної рідини;
• Оцінки стану плаценти (структура, ступінь зрілості, локалізація, в тому числі по відношенню до внутрішнього вічка, наявність передлежання плаценти);
• Оцінки гестаційного віку плода;
• Характеристики анатомії плода (оцінка стану шлуночків мозку, чотирьохкамерного виду серця, оцінка хребта і спинного мозку, шлунка, сечового міхура, нирок, впадання пупкового канатика);
• Оцінки росту і маси плода в III триместрі;
• Визначення стану матки, шийки матки та придатків матки.

Ультразвукова діагностика I рівня є прекрасним скринінговим методом, але її чутливість залежить від досвіду виконавця. Так, частота виявлення аномалій розвитку плода в спеціалізованих перинатальних центрах в 2-3 рази вище, ніж в амбулаторних лікувальних установах. При УЗД I рівня не визначають стан кінцівок плода, його стать, особливості особи і будови серця.

Визначення гестаційного віку плода в II і III триместрах найбільш часто проводять з допомогою величин біпаріетальний діаметра (БПР) і довжини стегнової кістки плода. Біпаріетальний діаметр вимірюють в поперечній аксіальній площині на рівні серпа мозочка, таламических ядер і порожнини прозорої перегородки.

Для скринінгу ЗВУР обов'язкові вимірювання окружності живота та грудної клітини плода. Для більш точної оцінки гестаційного віку використовують комбінацію декількох ультразвукових параметрів. В цілях швидкої оцінки гестаційного віку вимірюють тім'яно-куприковий розмір (ТКР) плода і обчислюють гестаційний вік за формулою:

Гестаційний вік (в тижнях) = ТКР / 7 + 5, 5 міс.

Помилка у встановленні гестаційного віку може становити 2 тижні у II триместрі та 3 тижнів у III триместрі (порівняно з 3-5 днями в I триместрі). Помилка у визначенні очікуваної маси плода при УЗД в III триместрі може дорівнювати 15-20%.

Ультразвукова діагностика II рівня проводиться пацієнткам з групи ризику вроджених аномалій розвитку плода або вагітним з аномальними або невизначеними результатами УЗД і рівня. Цей тест виконується зазвичай спеціально підготовленими перинатологами-эхоскопистами або радиологами. Скринінг структури серця полягає в документації його 4-камерності і, по можливості, візуалізації перегородки і вихідних судин.

При дослідженні живота плода окружність живота вимірюють в поперечній аксіальній площині на рівні шлунка плода і входження лівої ворітної вени в печінку. При ультразвуковому обстеженні багатоплідної вагітності важливим моментом є визначення кількості плодових оболонок: монохоріальної або дихориальной вагітності.

Ознаки дихориальности включають:

1) різні гестационные мішки в I триместрі;

2) окремі плаценти;

3) різна стать плодів;

4) товсту перегородку між близнюками.

Ступінь дискордантності (нерівномірного розвитку) близнюків є важливим фактором, що впливає на перинатальну смертність. Відставання розвитку одного плоду із двійні на 20% і більше може бути ознакою трансфузионного синдрому близнюків.

У разі водянки плоду (резус-конфліктна вагітність, плід-реципієнт при трансфузионном синдромі близнюків і т. д.) характерними ультразвуковими ознаками є асцит, плевральний і перикардіальний випіт, набряк шкіри, плаценти та багатоводдя.

Для оцінки кількості навколоплідних вод вимірюють індекс амніотичної рідини (суму величин найбільших вертикальних стовпів рідини у кожному з 4 квадранта живота матері) або величину найбільшого вертикального стовпа (при багатоплідній вагітності). При зменшенні індексу амніотичної рідини (ІАР) <5 см або зменшення найбільшого вертикального стовпа <1 см діагностують маловоддя. При збільшенні ІАР> 25 см або найбільшого вертикального стовпа> 8 см діагностують багатоводдя.

Ультразвуковий скринінг хромосомних аномалій

Існують численні, так звані «м'які», ультразвукові ознаки, асоційовані з анеуплоїдії. Так, трисомія 18 може супроводжуватися кістами хориоидного сплетення. Ультразвуковими ознаками синдрому Дауна можуть бути ЗВУР плода, короткі стегнові кістки, эхогенные кишки, пороки серця, потовщення задньої шийної складки плода. У 5% випадків виявляється ехогенний интракардиальный фокус (кальцифікація папілярного м'яза). Але позитивне ймовірне співвідношення цієї ознаки є 1, 5-2, 0, тобто її наявність подвоює попередню частоту. Так, наприклад, 25-річна жінка має ризик народження плода з синдромом Дауна 1: 1000, але при виявленні эхогенного интракардиального фокуса у плода цей ризик зростає в 2 рази, тобто до 1: 500.

Пренатальна діагностика

Пацієнтки, які є носіями генетичних захворювань або мають високий ризик анеуплоїдії в зв'язку з віком, або за наявності позитивних скринінгових тестів підлягають здійсненню пренатальної діагностики як наступного кроку обстеження. Пренатальна діагностика полягає в отриманні клітин плода для визначення каріотипу і ДНК-тестів. Сьогодні існує декілька методів пренатальної діагностики:

• амніоцентез;
• біопсія ворсин хоріону;
• транскутанного кордоцентез;
• біопсія тканин плоду під ультразвуковим контролем.

Амніоцентез

Амніоцентез виконується після 15 тижнів гестації (оптимально в 16-18 тижнів), коли відбувається злиття амніона і хоріона, з метою дослідження каріотипу плода, в тому числі, коли вік матері понад 35 років. Методика амніоцентезу полягає в трансабдомінальне введення голки через матку в амніотичну порожнину (під ультразвуковим контролем) і взяття деякої кількості амніотичної рідини. Амніотична рідина містить клітини плода, які культивують з метою визначення каріотипу плода, проведення ДНК-тестів, дослідження рівня АФП для скринінгу вад нервової трубки.

Культивація клітин триває 5-7 днів, тоді як новий метод молекулярної діагностики — РИ8Н-аналіз може виявити анеуплоидию протягом 24-48 год. Ризик ускладнень, пов'язаних з амниоцентезом, становить 1: 200-1: 300 і включає ризик передчасного розриву плодових оболонок, передчасних пологів і, рідко, травми плоду. Ризик, пов'язаний з амниоцентезом, виправдане не тільки тоді, коли ризик захворювання плода перевищує 1 200 (наприклад, у разі синдрому Дауна, коли вік матері становить понад 35 років), але і у зв'язку з різницею в наслідках (викидень, або народження дитини з синдромом Дауна тощо).

Біопсія ворсин хоріона

Біопсія ворсин хоріона використовується для визначення каріотипу плода в більш ранні терміни, ніж амніоцентез (у проміжку між 10 і 12-м тижнями вагітності). Методика біопсії ворсин хоріона полягає в трансабдомінальне або трансвагінальної введення катетера в порожнину матки і аспірації невеликої кількості ворсин хоріона з плаценти.

Ризик ускладнень біопсії хоріона може бути більше, ніж при амниоцентезе (1: 100). У зв'язку з можливістю отримання більшої кількості клітин, ніж при амниоцентезе, діагноз можна отримати швидше. Недоліком цієї методики є те, що досліджуються клітини плаценти, а не плода, тому в окремих випадках мозаїцизму плаценти можливий помилковий діагноз. Ускладнення біопсії ворсин хоріона включають передчасні пологи, передчасний розрив плодових оболонок, народження нежиттєздатного плода, травми плоду.

При виконанні біопсії ворсин хоріона в терміні менше 9-10 тижнів ризик аномалій кінцівок плода (вторинно — внаслідок припинення кровопостачання, вазоконстрикції, травми судин). Недоліком також є неможливість визначення АФП в амніотичній рідині.

Транскутанный кордоцентез

Методика транскутанного кордоцентеза полягає в трансабдомінальне введення голки в матку через пупковий канатик у внутрипеченочную відня плоду під ультразвуковим контролем. Перед процедурою виконують медикаментозну іммобілізацію плода, визначають його гематокрит (особливо у випадку резус-імунізації, інших можливих причин анемії або водянки плода). Транскутанный кордоцентез використовується для швидкого аналізу каріотипу плода (через 48 год), так як кількість отриманих клітин є значним, отже, вони не потребують культивації перед дослідженням. Крім того, можна провести аналіз за внутрішньоутробним інфекцій, гематологічних захворювань, імунним статусом і кислотно-лужного стану. Шляхом кордоцентеза можна проводити гемотрансфузії плода (у разі гемолітичної хвороби та анемії плода), виконувати лікування аритмії плода.

Недоліком транскутанного кордоцентеза небезпека травми, кровотечі і загибелі плоду (3-5 / 100 випадків).

Методи візуалізації плода

В сучасних умовах ультразвукове дослідження є найбільш поширеним методом пренатальної візуалізації плода. Ультразвукова діагностика рівня виконується в терміни 18-22 тиж гестації тому, що анатомічні структури плода до 18 тижнів візуалізувати важко. При підозрі на аномалії розвитку плода повторне УЗД виконується в 23-24 тижні гестації для вирішення питання про переривання вагітності в разі підтвердження аномалій розвитку плоду. Прицільне УЗД II рівня проводиться з метою диференціації таких станів:

1) розщеплення губи;

2) полідактилія;

3) зігнуті ступні;

4) дефекти нервової трубки;

5) аномалії черевної стінки;

6) аномалії нирок;

7) визначення статі плоду.

Зазвичай вдається виявити аномалії серця і головного мозку, але не завжди є достатньо даних для підтвердження діагнозу. Складними для діагностики є атрезія стравоходу і трахеоезофагальная фістула, коли єдиними ознаками цього дефекту можуть бути маленький або такої, що не візуалізується шлунок і багатоводдя.

Ехокардіографія плоду використовується для підтвердження даних ультразвукової діагностики з можливостями вад серця, а також при наявності родичів I ступеня спорідненості з вадами серця; при хромосомних аномаліях і виявлених вадах розвитку плоду; при генетичних дефектах, які можуть супроводжуватися аномаліями розвитку серця, у пацієнток з інсулінозалежним цукровим діабетом і при вживанні матір'ю медикаментів, асоційованих з ризиком вад серця у плода. Ультразвукова доплерометрія кровотоку характеризує кровотік в камерах серця плода і великих судинах.

Новітніми методами візуалізації плода є магнітно-резонансна томографія (МРТ) і тривимірна ультрасонографія. Більш точно візуалізувати мозок та інші об'ємні структури плоду і раніше визначити гипоксическое ураження плода, ніж ультразвукове дослідження, дозволяє МРТ. З метою пренатальної діагностики використовують також біопсію тканин плоду під ультразвуковим контролем.

Перспективи пренатальної діагностики

Преимплантационная діагностика

На ранній стадії розвитку ембріона, коли більшість клітин застосовуються для розвитку трофобласта, можливо взяття 1 клітини для дослідження на 8-клітинної стадії розвитку або взяття клітин на стадії бластоцисти, не супроводжується значним ризиком для плода (преимплантационная діагностика). Ці клітини підлягають ДНК-аналізу методом полімеразної ланцюгової реакції або РИ8Н-аналізу по виявленню анеуплоїдії. Преимплантационная діагностика є складовою частиною сучасних програм екстракорпорального запліднення і сьогодні застосовується лише для виявлення генетичних захворювань у популяції високого ризику.

Дослідження клітин плоду в материнській крові

Можливості дослідження ДНК плода при застосуванні неінвазивних методів інтенсивно вивчаються в останні роки. Найбільш складною проблемою є виділення кількох плодових клітин серед значної кількості материнських клітин. Після ідентифікації плодові клітини підлягають ПЛР або РИ8Н-аналізу.

Профілактика аномалій розвитку плода

Для зменшення ризику аномалій розвитку нервової трубки плода рекомендують вживання фолієвої кислоти. Потреба невагітних жінок репродуктивного віку у фолієвій кислоті становить 0, 4 мг фолатів в день. У разі народження в анамнезі дітей з вадами нервової трубки, пацієнткам рекомендують прийом фолієвої кислоти в дозі 4 мг / день щонайменше за 3 місяці до запланованого запліднення.

Ризик вад розвитку плода у пацієнток з інсулінозалежним цукровим діабетом (вад серця і нервової трубки) можна зменшити за умови досягнення оптимального контролю рівня глюкози в крові до настання вагітності.

Пацієнтки з фенілкетонурією можуть зменшити ризик вроджених вад розвитку (вади серця, мікроцефалія) і затримки розумового розвитку у дітей шляхом застосування дієти з виключенням фенілаланіну до запліднення.

Пубертатний період (пубертат) включає серію стадій розвитку організму, при яких відбувається статеве дозрівання дівчинки та її становлення репродуктивної функції. Цей процес супроводжується маркерними нейроендокринними і фізіологічними змінами репродуктивної системи і досягає кульмінації під час розвитку вторинних статевих ознак, здатності до овуляції та менструації, досягнення фертильності.

• Формування вторинних статевих ознак
• Телархе
• Пубархе
• Менархе
• Порушення пубертатного розвитку
• Менструальний цикл

Значний стрибок соматичного росту, а також драматичні психосоціальні зміни також характеризують пубертатний розвиток. Але зміни росту та психосоціального розвитку не завжди є синхронними змін в репродуктивній системі, що призводить до невірного трактування індивідуальної «зрілості». У дівчаток пубертатний період відбувається швидше, ніж у хлопчиків. Так, дівчатка завершують пубертатний розвиток за 3 роки, тоді як хлопчики — за 5 років.

Формування вторинних статевих ознак

До початку фенотипних змін у зв'язку з регенерацією ретикулярної зони кори надниркових залоз виникає адренархе (6-8 років). Гонадархе (близько 8 років) відбувається з початком стимуляції під дією гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) секреція передньою часткою гіпофіза лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). Це, в свою чергу, є тригером до початку наступних фізичних змін, включаючи розвиток молочних залоз (телархе), розвиток лобкового і аксілярного оволосіння (пубархе), стрибок зростання і початок менструацій (менархе), зазвичай у такому порядку. Адренархе і гонадархе не є частинами пубертатного розвитку.

Гормональні зміни перед пубертатным періодом — адренархе і гонадархе

Адренархе — зростання продукції андрогенів наднирковими — виникає між 6 і 8-м роками життя. У наднирниках починається регенерація ретикулярної зони, яка була пригнічена відразу після народження дівчинки, з супутнім підвищенням активності Р450 мікросомальних ензимів. Цей внутрішній шар кори наднирників є відповідальним за секрецію статевих стероїдних гормонів. В результаті зростає продукція андрогенних стероїдних гормонів наднирників — дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕАС), дегідроепіандростерону (ДГЕА) і андростендіону, що має місце від 6-8 до 13-15 років.

Гонадархе — встановлення нормальної функції яєчників — починається близько 8 років, коли зростає пульсуюча секреція ГнРГ гіпоталамусом. Це веде до стимуляції синтезу гонадотропінів ФСГ і ЛГ передньою часткою гіпофіза, відбувається переважно під час сну і не супроводжується ніякими фенотипическими змінами.

Першою ознакою пубертатного періоду є збільшення пульсаційній секреції ЛГ вночі. Цю пульсационную секрецію ЛГ вночі змінює Пульсационная секреція ЛГ і ФСГ протягом дня, що призводить до зростання рівня естрогенів внаслідок зростання фолікулів в яєчниках. Позитивна зворотний зв'язок від збільшення рівня естрадіолу ініціює пік ЛГ, необхідний для індукції овуляції.

Адренархе не є обов'язковим для нормальної функції яєчників — гонадархе. Це підтверджується тим фактом, що пацієнтки з гіпофункцією кори надниркових залоз мають нормальне пубертатний розвиток. Яєчники, у свою чергу, можуть починати функціонувати до адренархе у разі передчасного пубертатного розвитку. З іншого боку, гонадна функція не є необхідною для функції надниркових залоз — доказом служить нормальне адренархе у пацієнток з дисгенезією гонад.

Першим фенотиповым зміною в пубертатному періоді у більшості випадків є початок розвитку молочних залоз (телархе), яке відбувається близько 10 років. Але іноді може спостерігатися збільшення швидкості лінійного росту за 1-2 роки до початку телархе, що сповіщає про початок пубертатного розвитку.

Після телархе починає розвиватися лобкове оволосіння, пубархе (нерідко разом з аксиллярным), що має місце близько 11 років. Подальшими подіями зазвичай є пубертатний стрибок росту (9 см / рік), який спостерігається близько 12 років і, нарешті, менархе — близько 13 років. Менархе відбувається зазвичай через 2-2, 5 року після телархе. Нормальне пубертатний розвиток розпочинається в межах 2, 5 стандартних відхилень від середніх значень, тобто між 8 і 14 роками.

Телархе

Першою стадією телархе є розвиток нирок молочних залоз зазвичай відбувається близько 10-11 років. Телархе зазвичай є першим фенотиповым зміною у серії подій пубертатного віку і виникає внаслідок зростання рівня циркулюючих естрогенів. Одночасно з телархе відбувається эстрогенизация слизової оболонки піхви і розвиток піхви і матки. Подальший розвиток молочних залоз відбувається протягом пубертатного і підліткового періоду. Відповідні зміни молочних залоз поділяють на 5 стадій, згідно класифікації Маршалла і Таннера.

Пубархе

Початок росту лобкових волосся зазвичай відбувається після телархе, приблизно в 11 12 років, і часто супроводжується зростанням аксилярных волосся. Пубархе зазвичай відбувається після телархе, але одночасний розвиток телархе і пубархе також є нормальним. У представниць чорної раси пубархе може передувати телархе, що не є патологією.

Розвиток лобкового і аксілярного оволосіння відбувається вторинно внаслідок збільшення концентрації циркулюючих андрогенів. Іноді поняття пубархе і адренархе вживають як синоніми, але це не зовсім вірно. Пубархе — розвиток лобкового оволосіння, що відбувається під дією надниркових андрогенів у віці після 10 років в стадії пубертатного розвитку, а адренархе — активізація синтезу андрогенів у надниркових залозах, що відбувається між 6 і 8-м роками життя і передує початку пубертатного розвитку.

Пубертатний стрибок росту

Збільшення секреції естрогенів стимулює продукцію гормону росту, який, у свою чергу, стимулює інсуліноподібний фактор росту I, що сприяє збільшенню соматичного росту. Пубертатний стрибок росту характеризується прискоренням зростання дівчинки, починається у віці 9-10 років і досягає максимальної швидкості між 12 і 13 роками (9 см / рік).

Але ці взаємини є дозозалежними, і надмірний рівень естрогенів призводить до пригнічення виділення гормону росту і somatomedin-С. У подальшому, в результаті впливу естрогенів на припинення зростання епіфізарних зон росту довгих трубчастих кісток, за швидким стрибком зростання може відбутися припинення росту.

Естрогени посилюють ріст кісток, особливо осьового скелета. Гормон росту має більший вплив на зростання довгих трубчастих кісток. Це пояснює той факт, що хворі з гіпогонадизмом часто мають короткий тулуб з відносно довгими кінцівками (євнухоподібний габітус). При дефіциті гормону росту хворі нерідко мають протилежну генетичному підлозі зовнішність. Естрогени також сприяють закриття епіфізарних зон зростання трубчастих кісток. Отже, пацієнти з передчасним статевим розвитком мають ранній початок зростання, але, остаточно, мають невисокий зріст внаслідок передчасного закриття епіфізарних зон росту, якщо не проводиться своєчасне лікування.

Менархе

Середній вік менархе (першої менструації) коливається між 12 і 13 роками (12, 7). Менархе відбувається зазвичай через 2 роки після телархе (розвитку зачатків молочних залоз). Менструальний цикл у підлітків зазвичай є нерегулярним протягом перших 6 міс-1 року після менархе, що свідчить про ановуляторних циклах. Встановлення регулярних овуляторних циклів від-ходить приблизно через 2 роки після менархе.

Затримка менархе може мати місце у гімнасток, бігунів на довгі дистанції і балерин. Висловлюються думки, що сигналом для початку менархе є досягнення певної маси тіла (17-22% жирової тканини), зазвичай має місце при масі тіла> 45 кг. Але немає точних даних, що більше впливає на затримку менархе: недолік жирової тканини або стресові і фізичні навантаження.

Овуляторні менструальні цикли супроводжуються підвищенням рівня прогестерону після овуляції. Овуляція зазвичай є непостійною протягом 1-2 років після менархе, що виявляється нерегулярними менструальними циклами. Після цього періоду менструальний цикл у підлітків повинен встановитися, і відсутність регулярних циклів може свідчити про репродуктивних розладах.

Порушення пубертатного розвитку

Нормальне пубертатний розвиток починається між 8 і 14-м роками (± 2, 5 стандартних відхилення від середніх значень). Якщо у дівчинки вторинні статеві ознаки з'являються в 8 років, або якщо вторинні статеві ознаки відсутні до 14 років, або якщо у дівчинки з розвиненими вторинними статевими ознаками відсутня менструація до 16 років, такі пацієнтки підлягають додатковому обстеженню.

У представниць чорної раси пубертатний період у нормі може починатися до 8 років. Можуть мати місце ізольоване передчасне телархе або пубархе без інших ознак пубертатного розвитку, не вимагає термінового обстеження, але свідчить про необхідність спостереження для виключення можливого передчасного пубертатного розвитку. Передчасне телархе зазвичай виникає в перші 7 років життя, а передчасне пубархе може бути ранньою ознакою синдрому полікістозних яєчників у подальшому житті. Передчасне пубертатний розвиток більш часте у дівчаток (у 5 разів частіше, ніж у хлопчиків), а затримка пубертатного розвитку більш часта у хлопчиків.

Пубертатний розвиток може починатися раніше з-за наступних обставин:

• у пацієнток з наявністю раннього пубертатного розвитку в сімейному анамнезі;
• у представниць чорної раси; при проживанні в екваторіальній зоні;
• при проживанні низько відносно рівня моря; в урбанізованих містах;
• при ожирінні;
• при сліпоті.

Пізніше початок статевого розвитку може спостерігатися:

1) при цукровому діабеті;

2) при значних ступенях ожиріння;

3) при недостатньому харчуванні;

4) при надмірних стресових і фізичних навантаженнях.

Передчасне пубертатний розвиток

Передчасний пубертатний розвиток — це поява вторинних статевих ознак до 8 років. У дівчаток близько 75% передчасного пубертатного розвитку є ідіопатичним, тоді як у хлопчиків — тільки 40%. Сучасні можливості високочутливих методів інтракраніальних візуалізації, зокрема магнітно-резонансної томографії, можливо, дозволять виявити причини цих, так званих «ідіопатичних» станів.

Изосексуальное передчасне пубертатний розвиток — це передчасний пубертатний період, відповідний генетичному підлозі індивіда.

Гетеросексуальна передчасне пубертатний розвиток — передчасне пубертатний розвиток, яке розвивається за типом, протилежного генетичному підлозі індивіда. Гетеросексуальна передчасне пубертатний розвиток у дівчаток відображає надмірну продукцію андрогенів наднирковими залозами або яєчниками. Изосексуальное передчасне розвиток більш часте, ніж гетеросексуальний передчасний статевий розвиток.

Виділяють дві форми передчасного статевого розвитку: ГнРГ-залежну і ГнРГ-незалежну. ГнРГ-залежна форма передчасного статевого розвитку («справжня», «повна», «центральна») розвивається внаслідок передчасної активації гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі, а саме при ранньої активації гіпоталамічного генератора ГнРГ-пульсації, і зазвичай є ідіопатичний.

Лікування цього стану полягає в призначенні агоністів гонадотропін-рилізинг-гормонів (золадекс, диферелін, люпрон) з метою супресії передчасної активації ГнРГ-пульсації. Однією з найбільш серйозних причин ГнРГ-залежного передчасного пубертатного розвитку є пухлини ЦНС), зокрема гамартомы. Лікування гамартром може бути хірургічним, променевим або медикаментозним (агоністи ГнРГ).

ГнРГ-незалежна форма передчасного статевого розвитку (неповна, периферична, передчасне псевдопубертатное розвиток) розвивається внаслідок продукції статевих стероїдів яєчниками, яка не залежить від гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної регулювання. У деяких випадках периферична продукція гормонів може активувати гіпоталамо-гіпофізарно-гонадную систему, що призводить до змішаної форми передчасного статевого розвитку.

Найбільш частими причинами ГнРГ-незалежного передчасного статевого розвитку можуть бути наступні стани:

• функціональні кісти яєчників (найбільш часта причина);
• гранулезоклеточные пухлини яєчників (підлягають хірургічному видаленню);
• синдром Мак Куна - Олбрайта — поликистозная фіброзна дисплазія, що характеризується численними фіброзно-кістозними ураженнями кісток, асиметричною пігментацією шкіри («кавові плями») і передчасним статевим розвитком;
• автономна продукція естрогенів яєчниками внаслідок генетичних мутацій гонадотропиновых рецепторів, що призводить до їх активації і передчасного статевого розвитку; лікування цього синдрому полягає в призначенні інгібітора ароматази — тестолактона;
• гіпотиреоїдизм (спостерігається затримка кісткового віку, на відміну від випередження при всіх інших формах, що використовується замісна гормональна терапія тироксином);
• екзогенна гормональна медикаментозна терапія (необхідно припинення такої терапії);
• стероїд-продукують пухлини надниркових залоз (рідкісні, підлягають хірургічному видаленню).

Діагностика передчасного статевого розвитку і його форм починається зі збору анамнезу хворої. З'ясовують особливості росту дитини, особливості появи ознак пубертатного періоду, сімейний анамнез щодо можливих репродуктивних аномалій, наявність гормонального впливу екзогенного, симптоми захворювань щитовидної залози, неврологічних та цереброваскулярних хвороб (інсульт).

При об'єктивному обстеженні оцінюють ріст, масу тіла відносно вікових стандартів, масо-ростовий коефіцієнт. Оцінюють вираженість вторинних статевих ознак за шкалою Таннера, виконують дослідження стану щитовидної залози і неврологічного статусу, обстежують шкіру про наявність «кавових плям», проводять ультрасонографію, абдомінальне і тазове (вагінальне або ректальне) дослідження по виявленню функціональних кіст і пухлин яєчників.

Лабораторні аналізи включають оцінку сироваткових рівнів естрадіолу, ЛГ, ФСГ, ТТГ (ТТГ) і хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ). У разі гетеросексуального статевого розвитку, оцінюють рівень ДГЕАС, 17-hidroxiprogesterona і тестостерону.

Найбільш важливим радіологічним тестом є оцінка кісткового віку (в кістках лівого зап'ястя) для оцінки зрілості скелета. Кістковий вік при всіх формах передчасного пубертатного розвитку був збільшений, за винятком первинного гипотиреоидизма (затримка кісткового віку).

З метою оцінки органів тазу (функціональні кісти, пухлини яєчників) і черевної порожнини використовують ультрасонографію; при підозрі на пухлини надниркових залоз або ЦНС — комп'ютерну томографію (КТ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ), при підозрі на синдром Мак Куна - Олбрайта — рентгенографію кісток.

Затримка пубертатного розвитку

Затримка пубертатного розвитку — відсутність розвитку вторинних статевих ознак до 14 років або відсутність менархе до 16 років. Відсутність менархе до 16 років називається первинною аменореєю.

Пацієнток з затримкою статевого розвитку і первинною аменореєю класифікують за ознакою наявності або відсутності розвитку молочних залоз (ознака наявності продукції естрогенів), а також присутності або відсутності матки:

1. Матка відсутня в разі продукції мюллеровского інгібуючого фактора (антимюллеривського гормону) тестикулярної тканиною. В цьому випадку визначають каріотип рівень тестостерону для диференціальної діагностики агенезії матки і піхви (первинна аменорея при наявності вторинних статевих ознак при синдромі Майєра - Рокитанским - Кюстера - Гаузера) та вродженої нечутливості до дії андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації).

2. Якщо розвиток молочних залоз відсутня, оцінюють рівень ФСГ, що дозволяє виявити яєчникових недостатність (високий ФСГ) або гіпоталамо-гіпофізарну недостатність (низький ФСГ).

3. Випадки відсутності матки і відсутності розвитку молочних залоз є надзвичайно рідкісними.

4. При наявності матки і наявності розвитку молочних залоз ведення пацієнток аналогічно такому при вторинній аменореї.

Найбільш частою причиною первинної аменореї та затримки статевого розвитку є дисгенезія гонад (синдром Тернера, Шерешевського-Тернера). На другому місці за частотою є агенезія матки і піхви (первинна аменорея при наявності вторинних статевих ознак при синдромі Майєра-Рокитанского-Кюстера-Гаузера), на третьому — нечутливість до дії андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації).

Менструальний цикл

Гіпоталамус, гіпофіз, яєчники і матка — це компоненти репродуктивної системи жінки, які приймають участь у встановленні й регуляції менструального циклу і функціонують з допомогою позитивних і негативних прямих і зворотних зв'язків. У плода генетичної жіночої статі на 20-му тижні розвитку яєчники містять 6-7 млн зародкових клітин, кількість яких зменшується до 2 млн на момент народження і до 300000 перед початком пубертатного періоду.

Менструальний цикл у нормі триває 28 днів (коливання від 21 до 35 днів). Тільки 15% жінок мають 28-денний менструальний цикл. Найбільш нерегулярним менструальний цикл протягом 2 років після менархе і 3 років перед менопаузою (останньою менструацією в житті жінки). Ановуляторні цикли в ці періоди становлять 6-35%.

Менструальний цикл ділиться на дві 14-денні фази: I — фолікулярну і II — лютеїнову, що характеризуються змінами в яєчниках протягом циклу. Ці фази ще мають назву проліферативної і секреторної, що відбиває синхронні зміни в ендометрії у цей же період часу. Ці циклічні зміни відбуваються у поверхневому, функціональному шарі ендометрію (як у його компактному, так і в спонгиозной шарі), тоді як базальний шар ендометрію нечутливим до гормональних стимулів і залишається інтактним протягом менструального циклу (регенеративна зона).

Протягом фолікулярної фази циклу, виділення ФСГ гіпофізом викликає розвиток первинних яєчникових фолікулів. Яєчникові фолікули продукують естрогени, які, в свою чергу, стимулюють проліферацію ендометрія. Під дією ФСГ зазвичай лише один із цих фолікулів (домінантний) досягає максимального розвитку — стадії зрілого (третинного, граафова) фолікула; інші припиняють розвиток на різних стадіях (первинні, вторинні фолікули).

В середині менструального циклу, близько 14-го дня, у відповідь на досягнення максимальної концентрації естрогенів, синтезованих гранульозного клітинами фолікулів, має місце пік секреції ЛГ гіпофізом. Цей пік ЛГ стимулює овуляцію — розрив стінки зрілого фолікула і звільнення яйцеклітини, яка майже відразу потрапляє у просвіт ампулярній частині маткової труби.

Після овуляції починається ІІ, лютеїнова фаза менструального циклу. Домінантний фолікул, в якому відбулася овуляція, накопичує лютеиновый пігмент і розвивається жовте тіло. Жовте тіло поряд з секрецією естрогенів починає продукувати прогестерон, сприяє секреторних змін ендометрію (децидуализация, децидуальні реакції — накопичення глікогену, а також зростання васкуляризації) для забезпечення імплантації заплідненої (фертилизованои) яйцеклітини.

Якщо запліднення не відбувається, жовте тіло дегенерує, і рівень прогестерону (і естрогенів) знижується. При різкому зменшенні рівня прогестерону та естрогенів в ендометрії розвивається ішемія і десквамація епітелію функціонального шару — менструація (менструальна фаза).

Фолікулярна фаза

Скасування впливу дії естрогенів і прогестерону в кінці лютеїнової фази попереднього менструального циклу приводить до поступового зростання виділення ФСГ гіпофізом. У свою чергу, ФСГ стимулює зростання від 5 до 15 примордиальных фолікулів (яйцеклітин, розвиток яких зупинено у стадії диплотена в профазі першого мейотичного поділу, оточені одним шаром гранулезных клітин), що означає початок I, фолікулярної, фази нового менструального циклу. Розвиток примордиальных (первинних) фолікулів до стадії Диплотена профазы першого мейотичного поділу не залежить від дії гонадотропінів.

З цих примордиальных фолікулів зазвичай лише 1 стає домінантним і дозріває в преантральный, вторинний фолікул (ооцит, оточений блискучою зоною з кількома шарами гранулезных і тека-клітин). Розвиток преантральних фолікулів є гонадотропинзависимым.

Селекція домінантного фолікула відбувається на 5-7 день менструального циклу. Преантральний фолікул секретує естрогени, накопичує фолікулярну рідину і дозріває до стадії овуляторного (третинного, граафова) фолікула. ФСГ відповідає за індукцію синтезу ЛГ-рецепторів і ферменту ароматази, який відповідає за конверсію андрогенів в естрогени в зростаючому фолікулі. Естрогени діють синергічно з ФСГ і збільшують кількість ФСГ-рецепторів і в гранулезных клітинах фолікула, а також їх мітотичну активність.

Фолікул розвивається, досягає предовуляторной зрілості шляхом продукції естрогенів, які посилюють його дозрівання, а також стимулюють утворення ФСГ і ЛГ-рецепторів аутокринным шляхом. Естрогени продукуються «двухклеточным», «двогонадотропиновым шляхом». Клітини внутрішньої тека-оболонки фолікула (тека-клітини) у відповідь на стимуляцію ЛГ проводять андростендіон, а гранулезные клітини фолікула під дією ФСГ і за допомогою ферменту ароматази конвертують цей андростендіон в естрадіол.

Синтез андрогенів, які також конвертуються в естрогени, стимулює ЛГ. Андрогени сприяють атрезії недоминантных фолікулів. Андрогени у високих концентраціях підлягають 5а-редукції в більш активні андрогени. Передчасне збільшення секреції ЛГ також зменшує мітотичну активність гранулезных клітин і сприяє дегенеративним змінам фолікулів.

Підвищення рівня циркулюючих естрогенів за законом центрального негативного зворотного зв'язку впливає на секрецію ФСГ гіпофізом. Це призводить до скасування гонадотропінів підтримки інших фолікулів країн. Домінантний фолікул захищений від зменшення рівня ФСГ внаслідок збільшеної концентрації в ньому ФСГ-рецепторів. Крім того, зростання васкуляризації внутрішнього шару тека-клітин також сприяє більшій чутливості домінантного фолікула до дії ФСГ. Пригнічуючи секрецію гонадотропінів за рахунок збільшення власної продукції естрогенів, домінантний фолікул оптимізує свій власний розвиток шляхом припинення росту інших фолікулів.

Овуляція

В кінці фолікулярної фази рівень естрогенів значно зростає і досягає критичного (пікового) значення (> 200 пг / мл), що спостерігається протягом близько 50 год, що є тригером для передньої частки гіпофіза по звільненню максимальної кількості ЛГ. Цей позитивний зворотний зв'язок між підвищенням рівня естрогенів і зростанням концентрації ЛГ посилюється низьким рівнем прогестерону.

Овуляція виникає внаслідок індукованого ЛГ розриву фолікула і звільнення зрілої яйцеклітини приблизно через 34-36 год після початку підвищення рівня ЛГ або через 10-12 год після досягнення піку ЛГ. Пік ЛГ ініціює поновлення мейозу в ооците, викликає лютеинизацию гранулезных клітин фолікула і стимулює синтез простагландинів і прогестерону, необхідний для розриву фолікула. Дегенеративні зміни в стінці фолікула можуть розвиватися внаслідок деструкції колагену, що призводить як пасивне зменшення, так і розрив фолікула. Простагландини і лізосомальні ензими (протеази) викликають дегенеративні зміни в стінці фолікула.

Овуляція супроводжується завершенням першого мейотичного поділу з виділенням першого полярного тільця. Яйцеклітина зазвичай потрапляє в маткову трубу і завдяки руху війок її епітелію просувається в матку. Цей процес зазвичай триває від 3 до 4 днів. Якщо фертилізація яйцеклітини не відбувається протягом 24 год після овуляції, вона дегенерує.

Лютеїнова фаза

Після овуляції починається лютеїнова фаза циклу. Клітини гранулезы і внутрішньої тека-оболонки фолікула вистилають його стінку, під дією ЛГ утворюють жовте тіло. Тривалість життя і стероидогенная активність жовтого тіла залежать від тривалої тонічної ЛГ-секреції, що призводить до збільшення секреції жовтим тілом прогестерону. Нормальна функція жовтого тіла вимагає оптимального преовуляторного розвитку фолікула (тобто адекватною ФСГ-стимуляції) і постійної тонічної ЛГ-підтримки.

Жовте тіло синтезує естрогени і в значній кількості прогестерон, викликає подальший розвиток залоз і секреторні зміни в ендометрії (васкуляризація, накопичення глікогену), що є підготовчими процесами для імплантації заплідненої яйцеклітини. Пік секреції прогестерону жовтим тілом має місце близько 8-го дня після піку ЛГ, що впливає на дозрівання секреторного ендометрія та супресії зростання фолікулів.

Кожен день лютеїнової фази супроводжується певними мікроскопічними змінами залоз і строми ендометрія. Імплантація зазвичай відбувається на 22-23 день менструального циклу, збігається з максимальною интрацеллюлярной апокринной секреторною активністю клітин ендометрію.

Якщо відбувається фертилізація, розвивається трофобласт починає синтезувати хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) — глікопротеїн, подібний ЛГ, який забезпечує підтримку функції жовтого тіла (розвиток жовтого тіла вагітності), тобто стимулює секрецію їм естрогенів і прогестерону, необхідну для підтримки ендометрію до розвитку плаценти і почала її гормонпродуцирующей функції (8-10 тижнів гестації). Недостатня функція жовтого тіла викликає так званий дефект лютеїнової фази циклу (недостатність лютеїнової фази), що вважається однією з можливих причин переривання вагітності на ранній стадії.

Якщо фертилізація, а отже і спричинений нею синтез ХГЛ не відбувається, жовте тіло дегенерує (жовте тіло менструації), рівні прогестерону і естрогенів знижуються, гормональної підтримки ендометрію не відбувається, в ньому розвиваються ішемічні зміни і виникає менструація — відторгнення функціонального шару ендометрію.