Актуальність питання лікування і профілактики сезонних гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) та грипу на сучасному етапі обумовлена низкою факторів. Так, за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), кількість хворих на ГРВІ в рік досягає 1, 5 мільярда випадків (а це - кожен третій житель планети), що складає 75% інфекційної патології у світі, а під час епідемій - близько 90% всіх випадків. Останнє призводить до того, що саме ця патологія займає перше місце в структурі причин високої захворюваності та тимчасової непрацездатності.
- Властивості противірусних ліків
- Противірусні ліки, що впливають на вірус
- Противірусні ліки, що впливають на імунну систему
- Побічні дії противірусних ліків
- Побічні дії Осельтамівіру (Таміфлю)
Крім того, досить часто простежується прямий зв'язок між розвитком хронічної патології серця, легенів, нирок та ін і фактом перенесеної людиною ГРВІ в минулому.
В Україні на грип та ГРВІ щороку хворіють близько 10-14 мільйонів осіб, що становить 25-30% загальної захворюваності, і тому обізнаність щодо раціонального лікування та існуючих систем профілактики цих захворювань є важливим завданням дослідників, науковців та практичних лікарів у галузі фундаментальної та клінічної медицини.
На всесвітньому та міжнародному рівнях ця проблема завжди перебувала і перебуває під постійною увагою.
Так, у червні 2007 р. в Торонто (Канада) VI всесвітній симпозіум «Option for the control of Influenza VI» розглянув чергові проблеми контролю за грипом (профілактика, контроль і лікування сезонного грипу шляхом використання вакцин, антивірусних препаратів і програм контролю за інфекцією, а також обміну інформацією щодо запобігання пандемії грипу). Цей форум проходив у рамках традиційних всесвітніх протигрипозних заходів, останні двадцять років проводяться під егідою ООН, ВООЗ, національних служб охорони здоров'я, цілого ряду міжнародних лікарських асоціацій і т. Україна є дійсним членом цих міжнародних організацій, діяльність яких спрямована на кооперацію у справі профілактики і лікування грипу.
Суть зроблених учасниками симпозіуму висновків зводилися до наступного:
- Світ стоїть на порозі чергової пандемії грипу.
- Кожна країна повинна мати адекватну систему нагляду за грипом і бути включена у Всесвітню інформаційну мережу з грипу.
- Необхідно забезпечити обмін штамами (новими, ймовірно пандемічний) між країнами, де вони виділені світовим центром з грипу для швидкого виготовлення пандемічної вакцини.
- Слід збільшити обсяг використання сезонної протигрипозної вакцини, особливо для осіб групи ризику.
- Крім розробки нових противірусних препаратів, необхідно постійно стежити за чутливістю і появою резистентності вірусів грипу до противірусних препаратів.
Відповідно, у зазначених напрямках почала здійснюватися діяльність і накопичуватися інформація, що зумовило необхідність проведення відповідних необхідних організаційних та запобіжних заходів на глобальному і національному рівнях. Одним з провідних напрямків, у зазначеній справі - це активна освітня робота серед різних спеціальностей медичних працівників за фармако-терапевтичних і профілактичних заходів. Останнє дозволило б уникнути зайвого ажіотажу навколо даної проблеми, особливо щодо інформації про ефективність і безпеку противірусних ліків.
Властивості противірусних ліків
У зв'язку з цим існує потреба ще раз звернутися до питань основних клініко-фармакологічних властивостей противірусних ліків.
На сьогодні існує обмежена кількість противірусних препаратів з доведеною клінічною ефективністю, а саме:
- Противогерпетические;
- Протицитомегаловирусные;
- Протигрипозні;
- Проти ВІЛ-інфекції;
- Противірусні ліки, яким притаманний розширений спектр активності.
Лікування вірусної інфекції, зокрема грипу, являє собою більш складну проблему, ніж бактеріальних захворювань. Останнє зумовлено тим, що РНК-вмісних вірусів грипу є облігатними внутрішньоклітинними паразитами і в процесі розмноження використовують тільки апарат біосинтезу клітин мікроорганізму певним чином модифікуючи його. У зв'язку з цим надзвичайно складно знаходити вибірково діючі речовини, які знищували віруси, не пошкоджуючи при цьому клітини господаря.
Ще одним моментом, який представляє складність при проведенні лікування противірусними ліками, є здатність вірусів до мутацій. Відповідно, чутливість зміненого вірусу до певних лікарських засобів зменшується, як і результативність фармакотерапії. З'ясування особливостей процесу розмноження вірусів, їх будови і відмінностей метаболічних процесів організму людини і вірусу сприяло синтезу ряду противірусних ліків.
На сьогодні відомо, що до складу оболонки вірусу грипу входять білки гемаглютинін (н) і нейраминидаза (N) завдяки яким відбувається зв'язування вірусу з клітиною-мішенню і руйнування сіалових кислот при виході з клітки. Розмноження (тиражування) вірусів - процес, під час якого, використовуючи власний генетичний матеріал і синтетичний апарат клітини-господаря, вірус відтворює подібне собі потомство. В узагальненому вигляді реплікація вірусу на рівні окремо взятої клітини складається з декількох послідовних стадій циклу розмноження. Спочатку вірус прикріплюється до поверхні клітини, потім проникає крізь її зовнішні мембрани. Уже в клітці-господаря відбувається роздягання віріона і транспортується в ядро клітини вірусна РНК. Надалі відбувається відтворення вірусного генома, збирання нових віріонів і їх вихід з ураженої клітини шляхом брунькування.
На рівні тканин або органів цикли розмноження часто бувають синхронними, і вірус з уражених клітин потрапляє у здорові. Розмноження вірусу в клітині триває близько 6-8 годин і характеризується збільшенням кількості віріонів в геометричній прогресії, коли з одного вірусу утворюється до 10 000 нових. Цей процес поширюється на значну кількість клітин господаря, супроводжується пригніченням їх метаболізму та біологічних функцій, що проявляється відповідними патологічними симптомами.
Суттєвою перешкодою ефективному лікуванню вірусної інфекції є те, що реплікація вірусів в значній мірі відбувається в маніфестації симптомів захворювання, протягом цього патологічного процесу ускладнюється на фоні імунної недостатності, ефективність лікування може зменшуватися в результаті здатності вірусів до рекомбінацій і мутацій.
Сучасні противірусні ліки найбільш ефективні в період реплікації вірусів. Чим раніше починається лікування, тим позитивніше його наслідки.
На цьому ґрунті базується принципове розділення сучасних противірусних ліків, що застосовуються для лікування грипу за механізмом дії на наступні групи:
- Противірусні ліки, що безпосередньо порушують реплікацію вірусу;
- Противірусні ліки, які модулюють імунну систему організму-господаря.
Противірусні ліки, що впливають на вірус
До першої групи відносяться препарати амантадину, римантадина, занамівіру, осельтамівіру, арбідолу, амізону та інозину пранобекс (всі зазначені препарати зареєстровані в Україні та дозволені до медичного застосування).
Озельтамівір і занамівір є інгібіторами нейрамінідази (сиалидаза) - одного з ключових ферментів, що беруть участь в реплікації вірусів грипу А і В. В результаті інгібування нейрамінідази гальмується вихід віріонів з інфікованих клітин, посилюється їх агрегація на поверхні клітини і сповільнюється поширення вірусу в організмі. Під впливом інгібіторів нейрамінідази зменшується стійкість вірусів до впливу слизового секрету дихальних шляхів. Також інгібітори нейроминидазы зменшують продукцію цитокінів, перешкоджаючи тим самим розвитку місцевої запальної реакції і послаблюючи системні прояви вірусної інфекції (лихоманка та інші симптоми).
Противірусна дія арбідолу пов'язано з його здатністю стабілізувати гемаглютинін і перешкоджати його переходу в активний стан. Відповідно не відбувається злиття ліпідної вірусної оболонки з мембраною клітини і мембранами эндосом на ранніх стадіях репродукції вірусу. Арбідолу властиво проникати в незміненому вигляді заражені і незаражені клітин організму людини, локалізуються у цитоплазмі та ядрі клітини. Крім безпосереднього впливу на вірус, арбідол також володіє антиоксидантною, імуномодулюючою, интерфероногенным діями.
Препарати амантадину і римантадина (похідні адамантану) є блокаторів іонних каналів, утворених М2-білками вірусу грипу А. В результаті впливу на ці білки порушується здатність вірусу проникати в клітку-господаря і не відбувається вивільнення рибонуклеопротеина. Також ці препарати діють на етапі складання віріонів, не виключено, що за рахунок змін процесингу гемаглютиніну.
Препарат, діючою речовиною якого є інозин пранобекс відомий в Україні під назвою «Гропринозін», має пряму противірусну дію. Останнє зумовлено здатністю зв'язуватися з рибосомами вражених вірусом клітин, що уповільнює синтез вірусної і-РНК (порушення транскрипції і трансляції) і призводить до пригнічення реплікації РНК і ДНК-геномних вірусів. Також препарату властива індукція интерферонообразования. Імуномодулюючі властивості противірусного ліки обумовлені здатністю препарату посилювати диференціацію Т - лімфоцитів, стимулювати індуковану миоген проліферацію Т - і В-лімфоцитів, підвищувати функціональну активність Т-лімфоцитів, а також їх здатність до утворення лімфокінів. Стимулюється синтез інтерлейкіну-1, микробоциднисть, експресію мембранних рецепторів та здатність реагувати на лімфокіни та хематаксични фактори.
Таким чином, стимулюється переважно клітинний імунітет, що особливо ефективно в умовах клітинного імунодефіциту. Зазначене вище дозволяє рекомендувати його як для лікування, так і для профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій. Доведено також, що препарат здатний потенціювати противірусну дію інтерферону, ацикловіру та інших противірусних ліків.
Встановлено, що застосування Гропринозина сприяє зменшенню вираженості симптомів захворювання та його тривалості.
Противірусна дія Амізону пов'язана із безпосереднім його впливом на гемаглютинін вірусу грипу, внаслідок чого віріон втрачає здатність приєднуватися до клітин-мішеней для подальшої реплікації. Амизону також властива протизапальна интерфероногенное дію.
Противірусні ліки, що впливають на імунну систему
До другої групи відносять препарати представники групи цитокінів - інтерферони, потужні цитокіни, яким притаманні противірусні, імуномодулюючі та антипроліферативні властивості. Вони синтезуються клітинами під впливом різних факторів і ініціюють біохімічні механізми захисту клітин, що володіють противірусною дією: α (понад 20 представників), β і γ. Синтез інтерферону α і β відбувається майже у всіх клітинах, γ - утворюються тільки в Т і NK-лімфоцитах при їх стимуляції антигенами, миогенами і деякими цитокінами.
Противірусна активність інтерферону полягає в тому, що він порушує проникнення вірусної частинки в клітку, пригнічує синтез м-РНК і трансляцію вірусних білків (аденилатсинтетаза, протеїнкінази), а також шляхом блокування процесів «складання» вірусної частини і її виходу з інфікованої клітини. Пригнічення синтезу вірусних білків вважається основним механізмом дії інтерферону. Інтерферони, в залежності від виду вірусу, що діють на різні етапи його репродукції. Для профілактики і лікування грипу застосовують інтерферон лейкоцитарний людський інтерферон і-альфа2-ст.
Препарати інтерферону-альфа2-дозволені для медичного застосування в Україні:
- Окоферон,
- Альфатрон,
- Лафербион,
- Липоферон,
- Реальдирон.
До індукторів продукції інтерферону належить ряд лікарських засобів. Так противірусні ліки кагоцел, тиролон («Аміксин»), амізон стимулюють утворення в організмі людини пізнього інтерферону (суміш інтерферонів α, β і γ). Метилглукамина акридонацетат (відомий під назвою «Циклоферон») є індуктором раннього α-інтерферону.
Всі вище вказані лікарські засоби використовуються для лікування та профілактики грипу А і В за винятком препаратів амантадину та римантадина, які активні тільки щодо вірусу грипу А.
Пандемічний вірус грипу А/H1N1 (каліфорнійський, свинячий грип) не чутливий до препаратів адамантанового ряду внаслідок мутації S31N в гені M. Для лікування хворих цим пандемічний грип ВООЗ рекомендується використовувати препарати осельтамівіру та занамівіру. Ефективним є призначення зазначених лікарських засобів не пізніше 48 годин з моменту маніфестації захворювання.
Побічні дії противірусних ліків
Слід зазначити, що як і всіх препаратів, противірусних ліків, які використовуються для лікування грипу, властиві побічні реакції. Зупинимося на побічних реакціях противірусних препаратів, які безпосередньо порушують реплікацію вірусу грипу.
Окремо слід зауважити, що для препаратів інтерферону, наприклад, інтерферону-альфа 2-в, специфічним є здатність викликати гриппоподобную клінічну картину, яка супроводжується відповідною симптоматикою, на що також впливає тривалість застосування препарату.
У структурі побічних дій противірусних ліків, які виникали при медичному застосуванні препаратів, які призначалися для лікування грипу в Україні найбільша кількість проявів становили алергічні реакції і, особливо, порушення з боку шкіри та її придатків, а також ускладнення з боку ШЛУНКОВО-кишкового тракту.
За розподілом побічних дій за демографічними показниками, то у 22% випадків побічні дії противірусних препаратів виникали у дітей (у віці 28 днів-23 місяці - 3, 0%, 2-11 років - 11, 4%, 12-17 років - 7, 5%), в 78% випадків - виникали у дорослих: у віці 18-30 років - 22, 5%, 31-45 років - 24, 6%, 46-60 років - 23, 7%, 61-72 року - 6, 0 %, 73-80 років - 1, 2%, понад 80 років - 0, 3%. За гендерними особливостями побічні реакції переважно виникали у жінок (72, 8%), у чоловіків - 27, 2% випадків.
Слід підкреслити, що розвиток можливих очікуваних побічних дій зростає при наявності тих чи інших факторів ризику з боку пацієнтів, особливо, якщо вони не враховані лікарями при призначенні противірусних ліків. До факторів ризику відносяться:
- супутні захворювання, які є протипоказаннями до застосування препарату,
- вагітність,
- грудне вигодовування,
- ранній дитячий вік,
- період новонародженості,
- літній і старечий вік, і т. д.
Представлене вище дозволяє зробити висновок, що при призначенні противірусних ліків, групами ризику є:
- діти віком від 2 до 11 років,
- дорослі, особливо жінки, віком від 31 до 45 років,
- пацієнти, які мають обтяжений алергологічний анамнез,
- пацієнти, які мають супутні захворювання з боку шлунково-кишкового тракту, печінки, нирок і нервової системи.
Отже, призначення противірусних ліків таким пацієнтам вимагає настороженості щодо ймовірності виникнення побічних дій, як з боку лікаря, так і з боку хворого.
Аксіомою є те, що абсолютно безпечних лікарських засобів не було, немає і не буде. Будь препарат може викликати побічні реакції. Згідно з чинним законодавством несприятливі наслідки застосування ліків вказані у відповідних розділах інструкції для медичного застосування, затверджених МОЗ.
Доцільність застосування противірусного ліки визначається співвідношенням ризик / користь. Тільки в тому випадку, коли користь переважає над ризиком препарат слід використовувати згідно інструкції по застосуванню. Саме така в даний час об'єктивна інформація щодо безпеки та ефективності противірусних ліків при лікуванні грипу, якою повинні користуватися лікарі всіх спеціальностей, особливо в період епідемії чи пандемії грипу.
Побічні дії Осельтамівіру (Таміфлю)
Ще на етапі клінічних досліджень цього противірусного ліки було з'ясовано, що найбільш часто при його застосуванні дорослими з лікувальною метою виникали такі побічні дії, як нудота і блювання. Значно рідше спостерігалися діарея, бронхіт, біль у животі, запаморочення, головний біль, кашель, безсоння, слабкість, носові кровотечі, кон'юнктивіт. У пацієнтів, які приймали Озельтамівір для профілактики грипу, відзначалися болі різної локалізації, ринорея, диспепсія та інфекції верхніх дихальних шляхів.
У дітей частіше виникало блювання. Серед побічних дій, які спостерігались менш ніж у 1% дітей, які отримували Озельтамівір, були болі в животі, носові кровотечі, порушення слуху та кон'юнктивіт (виникали раптово, припинялись, незважаючи на продовження лікування і в більшості випадків не були причиною припинення лікування), нудота, діарея, бронхіальна астма (включаючи загострення), гострий середній отит, пневмонія, синусит, бронхіт, дерматит, лімфоаденопатія.
У пострегистрационный період, коли препарат став широко використовуватися були виявлені нові несприятливі наслідки його застосування. Так зі сторони шкіри і її придатків у поодиноких випадках виникали алергічні реакції (дерматит, висипання, екзема, кропив'янка, були зафіксовані випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні / анафілактоїдні реакції).
У хворих на грип, які отримували Озельтамівір спостерігалися поодинокі випадки гепатиту та підвищення рівня печінкових ферментів; рідко виникали випадки шлунково-кишкових кровотеч, проте прояви геморагічного коліту зникали при ослабленні перебігу грипу чи після відміни препарату.
Виявилося, що препарат «Таміфлю» може викликати нервово-психічні розлади.
З 2004 р в регуляторні агентства почали надходити повідомлення про те, що у пацієнтів з грипом (переважно у дітей та підлітків, які приймали Таміфлю», виникали судоми, делірій, зміни поведінки, сплутаність свідомості, галюцинації, тривога, нічні кошмари, які рідко призводили до випадковим тілесних ушкоджень і смерті.
У жовтні 2006 Міністерство охорони здоров'я і соціального забезпечення Японії отримало інформацію про 54 летальних випадках при прийомі Таміфлю» в основному від печінкової недостатності. Остання, на думку вчених, виникала швидше за все внаслідок важкого перебігу грипу. Однак 16 випадків сталися у віці від 10 до 19 років. У них виникли психічні розлади на тлі грипу та прийому «Таміфлю», при цьому 15 пацієнтів загинули в результаті самогубства, стрибнувши або випавши з будинків, один загинув під колесами вантажівки.
У березні 2007 Міністерство охорони здоров'я і соціального забезпечення Японії зобов'язав виробника «Таміфлю» внести в інструкцію для медичного застосування цього препарату заборона застосування у пацієнтів у віці від 10 до 19 років (однак препарат все ж застосовувався у цій віковій групі для лікування деяких випадків свинячого грипу 2009 (H1N1)). Інструкція для медичного застосування «Таміфлю» до того часу вже містила застереження про можливий розвиток психічних побічних реакцій, включаючи поведінкові розлади і галюцинації.
На підставі аналізу 10 000 випадків застосування препарату «Таміфлю дітям віком до 18 років, яким був поставлений діагноз грип за період 2006-2007 рр., Міністерством охорони здоров'я і соціального забезпечення Японії в квітні 2009 був зроблений висновок, що розвиток аномального поведінки, включаючи раптовий біг, стрибки, був в 1, 54 рази вище серед тінейджерів, які приймали Таміфлю» в порівнянні з дітьми хворими на грип яким цей препарат не призначався.
У березні 2008 FDA (США) внесла в розділ "застереження" інформацію для лікарів про нейропсихічних розладів, асоційованих із застосуванням «Таміфлю» у пацієнтів з грипом.
В Україні ще в серпні 2007 в інструкції по медичному застосуванню препарату «Таміфлю» у хворих на грип зазначено, що його прийом може призвести до розвитку психоневротичних порушень (судоми, делірій, включаючи зміну рівня свідомості, сплутаність свідомості, неадекватну поведінку, марення, галюцинації, ажитації, тривогу, нічні кошмари). Невідомо, чи пов'язані психоневротичні порушення із застосуванням саме «Таміфлю, оскільки психоневротичні розлади також були зареєстровані у хворих на грип, які не застосовували цей препарат. Тому виробником було рекомендовано спостерігати за поведінкою хворих, особливо дітей і підлітків, у яких найчастіше реєструвалися побічні реакції з боку ЦНС. У випадку будь-яких проявів неадекватної поведінки хворого слід одразу звернутися до лікаря.
Слід підкреслити, що за даними міжнародного Центру моніторингу побічних дій ВООЗ (березень 2010) тільки у 270 випадках з 3 566 доведено причинно-наслідковий зв'язок між зареєстрованими випадками небажаних реакцій і дією «Таміфлю».
