Ноников Ст. Е., Константинова Т. Д., Макарова О. В., Євдокимова С. А.

Епідеміологічна ситуація в останні роки характеризується збільшеною етіологічної значимості таких збудників, як мікоплазма і хламідії, поширеною сенсибілізацією населення до похідних пеніциліну і сульфаніламідів, значним зростанням резистентності багатьох мікроорганізмів до найбільш часто застосовуються антибіотиків[1, 2, 5, 6]. Значною мірою зростання резистентності є наслідком багаторічного шаблонного застосування в амбулаторній практиці ко-тримоксазола тетрациклінів і напівсинтетичних. В останні роки в поліклініках ширше стали застосовуватися фторхінолони - результатом стало формування штамів, стійких до цих препаратів.

Перший з макролідів - еритроміцин був створений в 1952 р., але препарати цього ряду застосовувалися рідко до драматичної спалаху легионеллезных пневмоній (80-ті роки ХХ століття), що супроводжується 30% летальністю. Досить швидко було встановлено, що макроліди є оптимальними препаратами для лікування інфекцій, спричинених внутрішньоклітинними інфекційними агентами (легіонелами, мікоплазмою, хламідіями), і це призвело до широкого застосування цієї групи антибіотиків. Був створений ряд нових препаратів для перорального та парентерального застосування, що розрізняються за показниками фармакокінетики і фармакодинаміки.

Основу хімічної структури макролідів [1, 5] становить макроциклічне лактоном кільце. У залежності від числа атомів вуглецю в лактонном кільці виділяють 14-членні (еритроміцин, кларитроміцин, рокситромицин), 15-членні (азитроміцин) та 16-членні (джозамицин, мидекамицин, спіраміцин) макроліди.

Азитроміцин належить до підкласу азалідів, тому що один атом вуглецю в його кільці замінений атомом азоту. Структурні особливості окремих препаратів визначають відмінності у фармакокінетичних характеристик, переносимості, можливість лікарських взаємодій, а також деякі особливості антимікробної активності. Азитроміцин характеризується унікальною клітинної кінетикою, швидким та інтенсивним проникненням в інтерстиціальні клітини і тканини, високими рівнями розподілу антибіотика в тканинах і відносно низькими в крові.

Азитроміцин добре пригнічує грампозитивні (пневмококи, стрептококи, стафілококи) та грамнегативні (моракселла, гемофільні палички) мікроорганізми і внутрішньоклітинні агенти (хламідії, мікоплазму, легіонели, уреаплазму). Інші макроліди (крім кларитроміцину), менш активні щодо гемофильных паличок [5, 6]. Якщо врахувати, що в етіологічній структурі позалікарняних пневмоній лідируючі позиції займають пневмококи, гемофільні палички, мікоплазма, хламідії, а загострення хронічного бронхіту (хронічної обструктивної хвороби легень), як правило, викликані пневмококами, гемофільними паличками, моракселлой (рідше - мікоплазмою та хламідіями), стає ясно, що азитроміцин нерідко є кращим антибіотиком для лікування пульмонологічних хворих.

В країнах Західної та Південної Європи широке застосування макролідів призвело до зростання (до 30%) резистентності до них пневмококів. Відповідні показники резистентності в нашій країні [1] за різними оцінками не перевищують 4-8%. Особливості азитроміцину визначаються не тільки спектр дії, але і створенням високих концентрацій у легеневій паренхімі і альвеолярних макрофагах. Порівняння концентрацій, створюваних у різних біосередовищах, показує, що концентрації азитроміцину в легеневій паренхімі у 8-10 разів, а в альвеолярних макрофагах в 800 разів вище, ніж у сироватці крові. Таким чином, цей препарат повинен бути високоефективний при лікуванні легеневої патології.

Азитроміцин зберігається в осередку інфекції протягом 4-5 і більше днів залежно від дози і тканинної структури. Завдяки звільненню антибіотика з фагоцитів при їх деструкції концентрація в осередку інфекції швидко зростає [1, 5]. Висока внутрішньоклітинне проникнення і накопичення в інфікованих клітинах і тканинах обумовлює ефективність азитроміцину, що перевищує дію інших антибіотиків при інфекціях, спричинених внутрішньоклітинними патогенами, в тому числі збудниками небезпечних інфекційних захворювань (бруцельоз, туляремія та ін).

Особливістю фармакодинаміки макролідів є тривалий постантибіотичний ефект, внаслідок якого при використанні антибіотика в мінімальних інгібуючих концентраціях після його скасування дію антибіотика триває. Щодо азитроміцину вважається доведеним постантибіотичний ефект тривалістю до 90 годин, і це дозволяє скоротити тривалість антибактеріального лікування.

Алергічна сенсибілізація до макролідів порівняно рідкісна. Серед побічних ефектів переважають шлунково-кишкові прояви і, можливо, частина з них обумовлена здатністю макролідів посилювати моторику кишечника. Побічні ефекти більш часті при використанні еритроміцину. Токсичні і алергічні побічні ефекти при використанні азитроміцину рідкісні[1, 4, 5].

Азитроміцин дозволений до медичного застосування в нашій країні в декількох лікарських формах: капсули по 0, 25 г, таблетки по 0, 5 г, порошок для суспензії 2, 0 м, порошок для ін'єкцій по 0, 5 р. Таким чином, антибіотик може застосовуватися перорально, внутрішньовенно і в режимі ступінчастої терапії. Препарат зручний по режиму дозування (вводиться один раз на добу). З урахуванням тривалого постантибиотического ефекту азитроміцину цей антибіотик часто застосовувався (і застосовується) короткими 3-5-денними курсами. Лікарська форма - порошок для приготування суспензії (2, 0 г азитроміцину) передбачає лікування однократним прийомом антибіотика.

Особливості фармакокінетики дозволяють застосовувати азитроміцин один раз на добу. Природно, що препарати, що застосовуються один-два рази на добу володіють більшою комплаентностью і охоче використовуються хворими. Існують різні схеми перорального застосування азитроміцину. Найбільш поширеною при лікуванні легеневих захворювань є дозування 500 мг у першу добу лікування і 250 мг кожні 24 години у наступні 4 дні. При такій схемі тривалість лікування пневмонії 5 днів. Терміни лікування пневмоній, викликаних звичайними бактеріальними агентами (пневмококи, стрептококи, гемофільні палички та ін), можуть бути скорочено до трьох днів, якщо добова доза становить 500 мг. Тривалість лікування пневмоній, викликаних мікоплазмою та хламідіями - 14 днів, а легионеллезных пневмоній - 21 день.

Власний досвід застосування азитроміцину протягом 15 років заснований на лікування цим антибіотиком понад 1500 хворих пневмоніями, причому з високою ефективністю застосовувалися всі описані схеми пероральної терапії, ступінчаста терапія, лікування азитроміцином у поєднанні з b-лактамними антибіотиками.

За даними відділення пульмонології Центральної клінічної лікарні в 1984 р. макроліди (застосовувався тільки еритроміцин) становили лише 9% у структурі застосовуваних антибіотиків. У 2004 р. частота їх застосування потроїлась (27, 3%), поступаючись лише b-лактамних антибіотиків. Використовувалися 5 пероральних препаратів, з яких найчастіше (80%) азитроміцин застосовувався. Значна частота призначення макролідів пояснюється підйомом захворюваності хламідійною і мікоплазменної інфекції, а також широким використанням поєднання макролідів з b-лактамними антибіотиками при неможливості етіологічної розшифровки.

За даними мікробіологічних досліджень мокротиння в якості провідного етіологічного агента інфекцій органів дихання, як і раніше домінує (52, 1%) пневмокок. Крім пневмокока, з мокротиння виділялися культури зеленящего стрептокока, гемофильных паличок. Рідко виявлялися грамнегативні мікроорганізми і стафілококи. В останні роки значно зросла частота мікоплазмових і хламідійних інфекцій, причому внутрішньоклітинні агенти нерідко є причиною епідемічних вогнищ в сім'ях і колективах.

Показаннями для призначення азитроміцину є [1, 5] інфекції верхніх дихальних шляхів (тонзиллофарингит, гострий середній отит, синусит), а також бронхіти та позалікарняні пневмонії. Так звані атипові пневмонії [2-5] викликаються внутрішньоклітинними агентами-вірусами, мікоплазмою (50% всіх випадків), хламідіями, легіонелами. Азитроміцин є найкращим антибіотиком для лікування більшості з них. Інфекція часто передається від людини до людини (в останні роки довелося спостерігати кілька сімейних і службових спалахів мікоплазмових і хламідійних пневмоній). Етіологічний діагноз можливий шляхом виявлення специфічних антитіл класу IgM в сироватці крові або сероконверсії (при дослідженні парних сироваток).

Вивчення клінічних проявів мікоплазмових пневмоній показало, що характерний продромальний період у вигляді нездужання і респіраторного синдрому, що проявляється ринофарингітом, трахеобронхітом [2, 3, 6], рідше отитом. Розвиток пневмонії швидке, іноді поступове з появою лихоманки або субфебрилітету [2, 6]. Озноби і задишка не характерні. Кашель, часто непродуктивний або з відділенням слизистої мокроти, є домінуючим симптомом. У 30-50% хворих типовим є пароксизмальний, непродуктивний, болісний, коклюшеподобний кашель низького тембру, іноді супроводжується утрудненням вдиху [3]. Ці пароксизми кашлю нерідко обумовлені розвитком феномена трахео-бронхіальної дискінезії, при якій значно зростає рухливість pars mempanacea трахеї і великих бронхів. При аускультації вислуховуються сухі та/або локальні вологі хрипи. Крепітація і ознаки ущільнення легеневої тканини відсутні. Плевральний випіт розвивається рідко. Нерідкі позалегеневі симптоми: міалгія (зазвичай болі в м'язах спини і стегон), рясна пітливість, м'язова слабкість, артралгії, ураження шкіри і слизових оболонок, шлунково-кишкові порушення, головні болі, іноді безсоння.

При рентгенологічному дослідженні виявляють типову пневмоническую інфільтрацію легеневої паренхіми (частіше вогнищевого і многоочагового характеру), однак у 20-25% хворих визначаються лише інтерстиціальні зміни, а зрідка на стандартних рентгенограмах (особливо виконаних в жорсткому режимі) патології не відзначається. Тому у випадках, коли клінічно пневмонія не викликає сумнівів, а результати рентгенографії не доказові - може використовуватися комп'ютерна рентгенівська томографія, забезпечує підтвердження діагнозу завдяки перегляду зображення в різних режимах і відсутності для методу прихованих зон.

Феномен трахео-бронхіальної дискінезії виявляється при виконанні форсованих экспираторных легеневих проб. Характерним є поява додаткових «сходинок» на спірографічною кривої. Більш точно наявність цього синдрому може бути доведено при рентгеноскопії трахеї з кашльовий пробій.

Лейкоцитарна формула периферичної крові зазвичай не змінена. Можливий невеликий лейкоцитоз або лейкопенія. Зрідка відзначають невмотивовану анемію. Стерильні посіви крові, а мокротиння неінформативні.

Для мікоплазмових пневмоній характерна дисоціація деяких клінічних ознак: висока лихоманка у сполученні з нормальною лейкоцитарною формулою та слизової мокротою; низький субфебрилітет з проливними потами і важкої астенизацией. Таким чином, микоплазменная пневмонія має певні клінічні особливості, співставлення яких з епідеміологічною ситуацією дозволяє прийняти правильне рішення про вибір антибактеріального препарату.

При хламідійної інфекції [3, 6] розвитку пневмонії нерідко передує респіраторний синдром у вигляді нездужання і фарингіту, що протікає з сухим кашлем при нормальної або субфебрильної температури тіла. Розвиток пневмонії підгострий з появою ознобом і лихоманки. Кашель швидко стає продуктивним з відділенням гнійної мокроти. При аускультації в ранні терміни вислуховують крепітацію, більш стабільним ознакою є локальні вологі хрипи. При пайових пневмоніях визначають вкорочення перкуторного звуку, бронхіальне дихання, посилення бронхофонии. Хламідійні пневмонії можуть ускладнюватися плевритом, який проявляється характерними плевральними болем, шумом тертя плеври. При плевральному випоті перкуторно визначається тупість, а при вислуховуванні - різке ослаблення дихання. Деякі хворі переносять високу лихоманку відносно легко. У дітей описано коклюшеподобное протягом хламідійних пневмоній, що пов'язано з нерідким розвитком трахеобронхіальною дискінезії, що є характерною ознакою і при легеневому хламідіозі у дорослих. З позалегеневих проявів частіше (5%) зустрічаються синусити, значно рідше - міокардити і ендокардити. Рентгенологічні знахідки надзвичайно варіабельні. Визначають інфільтративні зміни в обсязі однієї та більше часток, нерідко інфільтрація носить інтерстиціальний характер. У типових випадках лейкоцитарна формула не змінена, проте нерідко відзначається лейкоцитоз з нейтрофільним зсувом

Хвора Х., 15 років, госпіталізована у відділення пульмонології на 7-й день хвороби. У школі спалах гострої респіраторної інфекції. В класі у 5 з 25 учнів діагностована пневмонія. У пацієнтки діагноз пневмонії встановлено на 2-й день хвороби. Розпочата терапія амоксициліном/клавуланатом по 2, 0 г/добу. Лікування протягом 5 днів без ефекту. Всі дні зберігалася лихоманка до 38-38, 5°С. При надходженні стан середньої тяжкості. Температура тіла 38, 5°С. Клінічні і рентгенологічні дані відповідають правобічної нижньодольової пневмонії. В аналізі крові помірний лейкоцитоз без нейтрофільного зсуву в лейкоцитарній формулі. Призначений азитроміцин перорально по 500 мг/добу. Через кілька годин після першого прийому антибіотика температура тіла нормалізувалася. При обстеженні в сироватці крові виявлені у високих титрах антитіла до хламідій класу IgM. Азитроміцин застосовувався 12 днів. Результат - одужання.

В даному клінічному спостереженні основою для правильної клінічної оцінки та вибору ефективного антибіотика (азитроміцин) з'явилися характерний епідеміологічний анамнез і відсутність ефекту від 5-денної терапії посиленим b-лактамним антибіотиком в ефективній дозі.

Крім монотерапії азитроміцином, цей антибіотик нерідко призначається у поєднанні з b-лактамними препаратами. Якщо пацієнт госпіталізується з приводу пневмонії середньої тяжкості або тяжкого перебігу, часто практикується [1, 3, 5] тактика деескалації, що припускає використання для вихідної терапії поєднання антибіотиків та зазвичай це поєднання b-лактамного препарату (амінопеніциліни, цефалоспорини, карбапенемы) з макролидом, який призначається виходячи з можливості легионеллезной або хламідійної інфекції. В подальшому, після уточнення діагнозу один з препаратів скасовується.

Кілька років тому на 4-й день хвороби в наше відділення був госпіталізований пацієнт Н., 42 років. При надходженні стан важкий: температура тіла 39, 0°С, нестабільна гемодинаміка, ЧД - 36 в 1 хв. Клінічно і рентгенологічно - двостороння многодолевая (інфільтрація 3-х часток) пневмонія. Лейкоцитоз 22, 0 з палочкоядерним зрушенням 30%. Призначена антибактеріальна терапія: меропенем 4, 0 г/добу. внутрішньовенно в поєднанні з азитроміцином 500 мг/добу. перорально. Застосовані пресорні аміни і глюкокортикостероїди внутрішньовенно, використана оксигенотерапія. Показники гемодинаміки вдалося стабілізувати протягом 4 годин і подальше застосування стероїдів і пресорних амінів припинено. Етіологічно пневмонія розшифрована, як легионелльозна (в сироватці крові виявлені антитіла до легионелле в титрі 1:1024). Тривалість лікування азитроміцином - 18 днів, меропенемом - 4 доби (препарат скасований після встановлення діагнозу легіонельозу). Оксигенотерапія використовувалася 7 днів. Результат - одужання.

Можна обґрунтовано вважати, що результат захворювання у пацієнта спостерігався представлявся б сумнівним, якби емпірична антибактеріальна терапія проводилася лише меропенемом, а азитроміцин призначався тільки після встановлення легионеллезной природи пневмонії.

Це спостереження спонукало нас проводити деэскалационную антибактеріальну терапію (b-лактамний антибіотик + макролід) майже у половини хворих пневмоніями і у всіх випадках лікування пневмонії важкого перебігу.

При тяжкому перебігу пневмонії застосовуються антибіотики внутрішньовенно. При внутрішньовенному використанні азитроміцин дозується по 500 мг кожні 24 години.

Слід рахуватися з витратами на антибактеріальну терапію, які можуть бути досить значними. В останні роки успішно застосовується [1, 3-5] так звана ступінчаста терапія. При використанні азитроміцину за цією методикою лікування починається з внутрішньовенного застосування антибіотика по 500 мг кожні 24 години. Після досягнення клінічного ефекту (зазвичай через 2-3 дні), коли антибактеріальна терапія забезпечила поліпшення стану хворого, супроводжується зниженням або нормалізацією температури тіла, зменшенням лейкоцитозу, можливий перехід на пероральне застосування азитроміцину (якщо передбачається добра всмоктуваність) по 0, 25-0, 5/24 години. При високій ефективності подібної методики вона відрізняється меншою вартістю не тільки внаслідок різниці цін на парентеральні і таблетовані препарати, але і за рахунок зменшення витрат шприців, крапельниць, стерильних розчинів. Така терапія легше переноситься пацієнтами і рідше супроводжується побічними ефектами.

Внутрішньовенне і ступінчасте застосування азитроміцину зазвичай використовується при лікуванні пневмоній важкого перебігу. При лікуванні інших бронхолегеневих інфекцій, як правило, можна обмежитися пероральною терапією.

Наведені дані та власний багаторічний досвід свідчать про те, що в даний час азитроміцин займає одну з основних позицій у лікуванні бронхолегеневих інфекцій.

Література
1. Практичне керівництво по антиінфекційної хіміотерапії (Під ред. К. С. Страчунского, Ю. Б. Білоусова, С. М.Козлова) // Смоленськ, МАКМАХ, 2007.- 464 с.
2. Ноников Ст. Е. Атипові пневмонії: друге народження макролідів //Новий медичний журнал.-1995.-№ 1.-с. 5-7
3. Ноников Ст. Е. Тактика антибактеріальної хіміотерапії пневмоній //РМЗ.-1997.-Том 5.-№ 24, - с. 1568-1578
4. Ноников Ст. Е. Антибіотики-макроліди в пульмонологічній практиці // Атмосфера: пульмонологія та алергологія.-2004.- № 2 (13).- с. 24-26
5. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Diseases Therapy //Lippincott Williams & Wilkins.-2005-6.- 349p.
6. Zackom H. Pulmonary Differential Diagnosis //W. B. Saunders.- 2000.- 885 p

Шинаев Н.Н., Акжигітов Р. Р., Галкіна В. В., Руднєва Н.І., Волкова Н.П.

Для отримання даних щодо безпеки та ефективності Азафена (пипофезина) при лікуванні психічної патології невротичного кола проведено відкрите несравнительное дослідження. Обстежено 50 хворих з афективною патологією, укладається в рамки пограничних психічних розладів, які проходили стаціонарне лікування. Азафен призначали в дозах від 75 до 150 мг/добу. Тривалість періоду терапії склала 42 дні. В діапазоні використаних доз Азафен продемонстрував хорошу ефективність при відсутності виражених побічних ефектів.

Протягом останніх років суттєво збільшилися кількість антидепресантів, представлених на російському фармацевтичному ринку, а також частота їх призначення як психіатрами, так і лікарями інших спеціальностей. Показання до призначення тимолептиков дуже широкі – крім власне депресій, до них відноситься і ряд розладів, у структурі яких афективна симптоматика не є домінуючою. Це в першу чергу група тривожних та панічних розладів, обсесивно–компульсивні розлади і фобії, неврастенія, нервова анорексія і булімія, посттравматичні стресові розлади і розлади адаптації, широкий спектр особистісних і соматоформних розладів.

На порозі XXI століття все більш виразно простежується тенденція виходу сфери застосування антидепресантів не тільки за межі афективної патології, але й за рамки психіатричного поля. Характерною особливістю сучасного патоморфозу різних хворобливих проявів є висока питома вага невротичних і соматоформних розладів і поява «психічних масок» внутрішніх хвороб. Як наслідок цього, відбувається перекривання сфер діяльності психіатрів та фахівців інших медичних дисциплін. Великомасштабні мультицентровые дослідження, що проводяться психіатрами спільно з лікарями інших спеціальностей, виявляють наявність психічних відхилень, які потребують медикаментозної корекції антидепресантами у пацієнтів загальної практики до 57%. При цьому в 75% випадків лікування супутніх психічних розладів у соматичних стаціонарах може здійснюватися лікарем загальної практики, в 20% – ним же, але з тісним участю психіатра, а у 5% є необхідність перекладу в психосоматичне відділення [5]. Дані досліджень свідчать про необхідність включення антидепресантів в терапевтичні схеми лікування хронічних головних болів напруги, абузусных головного болю, синдрому вегетативної дистонії, фибромиалгии, захворювань серцево–судинної і дихальної систем, шлунково–кишкового тракту [3].

Неодмінною запорукою успішності терапії перерахованих розладів є принцип комплексного підходу, що включає в себе поряд з повноцінною фармакотерапією широкий спектр психотерапевтичних, фізіотерапевтичних і соціально–реабілітаційних заходів. Проте ключову роль у досягненні і стабілізації високої ефективності лікування відіграє адекватне призначення терапії антидепресантами, застосування яких забезпечувала б стійку компенсацію хворобливих проявів, не викликаючи при цьому виражених побічних ефектів.

Сучасний етап розвитку психофармакотерапии характеризується активним впровадженням великої кількості нових антидепресантів – як оригінальних, так і дженериків, вироблених переважно західними фармацевтичними компаніями. Вибірковість психофармакологического впливу, або «точковість місця додатка» і, як наслідок цього, хороший профіль переносимості при достатньому рівні ефективності дозволили останнім поколінням психофармпрепаратов стабільно зайняти досить широку нішу в структурі сукупного споживання антидепресантів хворими. Однак висока вартість імпортних лікарських засобів робить їх малодоступними для більшості пацієнтів, багато з яких мають низький рівень доходів. На жаль, незважаючи на високу селективність впливу практично всі сучасні антидепресанти також не позбавлені побічних ефектів. Нудота, запаморочення, зниження потенції – ось далеко неповний перелік небажаних явищ терапії, наприклад, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. У цьому зв'язку досить своєчасним і затребуваним представляється «друге народження» оригінального вітчизняного антидепресанту Азафена (пипофезина). Його випуск відновлений Російською компанією «Макіз–фарма», виробництво якої спроектовано і побудовано у відповідності з російськими та міжнародними стандартами GMP.

Азафен був синтезований як «малий» антидепресант, що поєднує помірний тимоаналептический і седативний ефекти, в 60–ті роки XX століття Центром з хімії лікарських засобів під керівництвом М.Д. Машковського. Будучи трициклічних по своїй структурі, він практично не мав холіноблокуючу активність, що зумовлювало його хорошу переносимість і мінімум побічних ефектів (рис. 1). До його фармакологічними властивостями ставилися ослаблення депримирующего ефекту резерпіну, посилення дії фенаміну та 5–оксітріптофана, відсутність інгібуючого впливу на МАО, поєднання тімолептичні дії з седативною активністю [2]. Такий спектр його психотропної дії зумовив широке застосування препарату при лікуванні в основному невротичних і неврозоподібних розладів. В основному це були афективні порушення з дратівливістю, емоційною лабільністю, тривогою і астенією, соматогенные і реактивні депресії, дистимія і циклотимія, неглибокі алкогольні депресії, що протікають як з тривогою, так і з загальмованістю. Азафен добре поєднувався у комбінованій терапії з нейролептиками, анксиолітиками і гипнотиками. У 70-80–ті роки XX століття гнітючому числу пацієнтів московської Клініки неврозів, які мали показання до терапії антидепресантами, призначався саме Азафен [6]. Згодом у зв'язку з кризою вітчизняної фармацевтичної промисловості його виробництво було припинено, і він зник з клінічної практики. Тим не менш протягом ряду років на симпозіумах і конференціях, присвячених терапії прикордонних психічних розладів, багато доповідачів ностальгічно згадували препарат добрими словами і жалкували про його відсутності. І навіть тоді, коли його випуск був припинений, Азафен залишався на сторінках довідників і монографій у якості препарату вибору для лікування афективної патології [1, 4].

В даний час випуск Азафена налагоджений, він пройшов необхідні процедури реєстрації і доступний для придбання в аптечній мережі. Для визначення ефективності, безпеки і переносимості Азафена у хворих з прикордонними формами психічних розладів, а також визначення можливостей його застосування в якості монотерапії або в комплексі з психофармпрепаратами інших груп в СКБ №8 ім. З. П. Соловйова – «Клініці неврозів» було проведено відкрите несравнительное дослідження. Обстежено 50 хворих, 40 з яких проходили стаціонарне лікування, а 10 лікувалися в режимі денного стаціонару (табл. 1).

Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: 1) наявність прикордонної психічної патології без психотичних симптомів; 2) інформовану згоду; 3) скасування попередньої терапії не менше ніж за 48 годин; 4) вік від 18 до 65 років; 5) не менше 11 балів за Оціночною шкалою Гамільтона і не менше 3 по шкалі CGI–S.

Критерії виключення були наступними: 1) індивідуальна непереносимість препарату або алергічна реакція на Азафен в анамнезі; 2) значне зниження якості життя внаслідок дії препарату; 3) наявність у хворих хронічних соматичних захворювань, у тому числі резидуальної органічної симптоматики внаслідок судинних захворювань, черепно–мозкових травм, інволюції, алкоголізму та ін; 4) висока ймовірність нонкомплаентности.

Серед досліджених пацієнтів було 10 чоловіків та 40 жінок, середня тривалість захворювання склала 1, 5 роки. До початку лікування стан всіх пацієнтів розцінювалося як середньої тяжкості. Тривалість активної терапії становила 42 дні, період «Wash out» – 48 годин. Всі хворі повністю завершили лікування. Оцінка ефективності лікування проводилася за допомогою шкали депресії Гамільтона (HAMD) і загальної клінічної оцінки (CGI) на 0, 7, 14, 21 та 42 дні лікування. Азафен призначали в дозі 75 мг/добу. з подальшим нарощуванням при відсутності позитивного ефекту до 7 дня до 150 мг/добу. У випадках вираженої інсомнія протокол дослідження допускав призначення одного з короткоживучих гипнотиков (золпідем, зопіклон), а при виникненні дезадаптирующей тривоги – застосування алпразоламу. Оцінку переносимості проводили з використанням шкали побічної симптоматики UKU, яка включає опис небажаного явища, дату його початку, тривалість, тяжкість (легка, середня, важка) і зв'язок з досліджуваним препаратом (можлива, ймовірна, виразна). Протягом усього дослідження здійснювався моніторинг вітальних функцій – контроль артеріального тиску і пульсу, загальні аналізи крові і сечі.

В ході проведеного дослідження жоден пацієнт не вибув з дослідження. У всіх хворих редукція симптоматики за шкалою Гамільтона перевищила 50%, т.е. всі вони з'явилися респондерами на терапію Азафеном. Ефект відзначався вже на перших тижнях лікування і далі поступово наростав. Виразне тімоаналептіческое дія препарату підкреслює той факт, що практично у всіх пацієнтів відбулася повна редукція депресивної симптоматики (сумарний бал за шкалою Гамільтона в кінці дослідження був менше 10) (рис. 2, 3). Ці дані характеризують швидкість і повноту тимоаналептического дії препарату. Однак враховуючи відкритий і несравнительный характер дослідження, не можна виключити роль плацебо–ефекту в досягненні таких високих показників ефективності Азафена. Відомо, що ефект плацебо при депресіях варіює від 30 до 50% [7]. Тим не менше з достатнім ступенем упевненості можна стверджувати, що динаміка зменшення ступеня депресії і тривоги на терапії Азафеном є досить вираженою і безперечною. Азафен досить ефективно усував розлади сну, пов'язані з депресією. Клінічно це виявлялося поступовим збільшенням тривалості, а потім і підвищенням якості сну при відсутності істинно гіпнотичного ефекту, симптомів наслідки і денної сонливості.

Антидепресивна дія Азафена проявлялося не тільки анксіолітичну і деяким активує компонентом, але і гармонійної редукцією всього депресивного синдрому, включаючи соматичний симптомокомплекс. Аналогічна динаміка спостерігалася і щодо інших симптомів депресії – працездатність, активність, безсоння, загальмованість, іпохондричні прояви. При цьому препарат не впливав на соматичні характеристики – артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, масу тіла.

З небажаних явищ були зареєстровані лише поодинокі випадки сухості в роті, нудоти, сонливості. При цьому зазначені побічні ефекти швидко редуцировались шляхом зниження дозування і ні в одному випадку не призвели до відмови пацієнтів від продовження терапії. Препарат не посилював тривогу, а також не проявив кардіотоксичного та холіноблокуючий ефектів. У процесі терапії Азафеном значно поліпшувалася якість життя пацієнтів. Практично всі по закінченні курсу лікування характеризували його як «добрий» і «відмінне» (табл. 2).

Слід відзначити, що настільки вражаючі результати дослідження певною мірою були зумовлені відбором пацієнтів із середнім рівнем вираженості депресії. Ми свідомо уникали призначень Азафена пацієнтам з тяжкими і резистентними до попередньої терапії депресіями. Питання уточнення ефективності Азафена у подібних груп пацієнтів є складною методичною задачею і вимагає проведення рандомізованих порівняльних досліджень. Основним результатом цієї роботи є констатація можливості ефективного застосування азафена при лікуванні різних синдромальных форм депресії помірної тяжкості. Хороша переносимість препарату, минущий характер побічних ефектів, незначна вираженість останніх і практично повна відсутність впливу на стан і роботу внутрішніх органів і систем є важливими перевагами при лікуванні широкого контингенту хворих депресіями. Причому вищеперелічені характеристики дозволяють рекомендувати призначення азафена і в стаціонарах, і під позалікарняної мережі як психіатрами, так і лікарями загальної практики.

За результатами проведеного дослідження можна зробити наступні висновки:

• Азафен при застосуванні протягом 6 тижнів забезпечує істотну зменшення афективної патології у хворих з розладами невротичного кола, не викликаючи виражених побічних ефектів і не впливає на когнітивні функції хворих.

• Оптимальної добової дозою з'явилися 75-150 мг/добу.

• При наявності показань до проведення терапії антидепресантами Азафен може бути рекомендований для широкого застосування як в стаціонарних, так і амбулаторних умовах.

Література

1. Олександрівський Ю. А., Барденштейн Л. М., Аведисова А.с.. Психофармакотерапія прикордонних психічних розладів. // М.: «Геотар медицина», 2000.

2. Машковский М. Д. Лікарські засоби. // М. «Медицина», 1996, с. 121.

3. Мосолов С. Н.. Клінічне застосування сучасних антидепресантів. // СПб: Медичне інформаційне агентство, 1995, с. 133.

4. Психофармакологічні та протиепілептичні препарати, дозволені до застосування в Росії. Під ред. Мосолова С. Н. 2–е вид.. М, 2004, с. 133.

5. Смулевич А. Б.. Депресії у загальномедичній практиці. М., 2000.

6. Шинаев Н.Н., Дачевская В. І., Акжигітов Р. Р.. Досвід лікування пограничних психічних розладів у «Клініці неврозів». // Російський психіатричний журнал. 2000, №1, с. 54-58.

7. Brown WA. Predictors of placebo–response in depression. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 14-7.

С. А. Бурова, доктор медичних наук, професор

Національна академія мікології, Центр глибоких мікозів, МКЛ № 81, Москва

Німецький вчений D. Bollinger в 1877 р. ввів до реєстру захворювань нову нозологічну форму - «Актіномікоз», ґрунтуючись на виділення ботаніками одних і тих же «променистих грибів» Actinomyces bovis з схожих за клінічними ознаками гнійних вогнищ у тварин. Перша згадка про актиномікоз геніталій у людини з'явилися вже до 1883 р.

Вчені тривалий час обговорювали ознаки дійсного збудника актиномікозу, віддаючи пріоритети то аеробним, то анаеробним актиномицетам.

В даний час встановлено, що збудниками актиномікозу є грампозитивні бактерії - микроаэрофильные, аеробні та анаеробні актиноміцети, які широко поширені в природі. Вони становлять 65% загальної кількості мікроорганізмів грунту, виявляються у воді, в тому числі у водопровідній і ключове, в гарячих (до 65°С) мінеральних джерелах, на рослинах, на кам'янистих породах і навіть в пісках Сахари. В організмі людини актиноміцети також є постійними мешканцями, контаминируют порожнину рота, бронхи, шлунково-кишковий тракт, піхву.

Актиноміцети, як правило, ведуть сапрофитический спосіб життя, але деякі штами при певних умовах здатні викликати хворобу. Відомо, що через здорову шкіру і слизові оболонки актиноміцети не проникають, тому основним сприяючим фактором, поряд зі зниженням імунозахисну сил організму, є травма бар'єрних покривів.

При генітальної локалізації це: травматична введення і довготривале використання внутрішньоматкових спіралей, аборти, і особливо кримінальні, в пізні строки, розрив промежини і шийки матки при пологах або травмах, впровадження чужорідних тіл в піхву і матку (у тому числі при «патологічному» секс), носіння «грубої», травмуючої геніталії одягу, тривала їзда на велосипеді та ін

Розвитку актиномікозу можуть сприяти також ерозії шийки матки, перенесені інфекції, переохолодження, хронічний апендицит, аппендикостомия, хронічний аднексит, парапроктит та ін.

У практиці гінеколога актіномікоз помилково вважається рідкісним захворюванням, а деякі клініцисти називають його казуїстичним. Але досить звернутися до публікацій, щоб переконатися в зворотному. Так, до 1967 р. у світі опубліковані відомості про більш ніж 300 випадках актиномікозу геніталій, до 1971 р. тільки в нашій країні додатково описано 74 випадку [5], з 1975 по 1980 р. в Інституті медичної паразитології і тропічної медицини ім. Е. І. Марциновського обстежені і вилікувані 28 жінок з генітальним актиномікоз [6], до 1988 р. у монографії досвідчених дослідників на матеріалі декількох гінекологічних клінік і пологових будинків м. Москви узагальнені дані про 55 хворих на актиномікоз [3], до 1993 р. - про 58 нових випадки захворювання [1]; у 2000 р. у Санкт-Петербурзі вчені, звертаючись до цієї проблеми, наводять досвід лікування 61 пацієнтки, хворих на актиномікоз внутрішніх геніталій [7]. Доведено, що серед численних хронічних гнійних захворювань генітальної сфери актіномікоз становить 7, 6 - 8, 4% [3].

Таким чином, з наведених даних випливає, що актіномікоз жіночих статевих органів зустрічається не так вже рідко, при цьому особливу важливість набуває адекватна своєчасна діагностика.

Важливе значення для верифікації актиномікозу будь-яких локалізацій має мікробіологічне дослідження, яке включає мікроскопію і посів на поживні середовища виділень з піхви, гною з свищів, пунктатів з поверхневих абсцесів і більш глибоких вогнищ, отриманих через заднє склепіння, при пиосальпинксах, пельвеоперитонитах, параметритах. Крім того, на наш погляд, під час операцій з приводу будь-яких гнійно-запальних процесів в малому тазу слід проводити культуральне дослідження видалених тканин, грануляцій, гною, детриту та ін., роблячи посів на 2% мясопептонний агар, тіогліколевую середу, 1% цукровий агар [8].

В нативному (не пофарбованому) препараті друзи актиноміцет, макроскопічно представляють собою жовтуваті зерна діаметром до 1 мм, за рахунок здатність заломлювати світло добре видно на тлі гнійного детриту у вигляді променистих утворень з більш щільним гомогенно-зернистим центром. За здатність утворювати радіально розташовані нитки міцелію з «колбочками» на кінцях актиноміцети і були названі в свій час «променистими грибами».

На жаль, виявлення друз можливо тільки у 25 - 60% хворих на актиномікоз, так як ці утворення здатні спонтанно лизироваться, обызвествляться, деформуватися, кальцинироваться і піддаватися іншим дегенеративним змінам.

У пофарбованих препаратах по Граму аеробні актиноміцети виглядають як гіллясті нитки, анаеробні як короткі у формі «забору» та/або «пташки» палички.

Гістологічне дослідження біопсійного або післяопераційного матеріалу досить інформативно і важливо для диференційної діагностики. Матеріал можна фарбувати гематоксилін-еозином, за Циль–Нільсену, Гоморі–Гроккоту, Романовському–Гімза, Грам–Вейгерту, Мак-Манусом.

Виявлення характерних актиномикотических друз в препаратах, як було зазначено раніше, - достовірний ознака актиномікозу, однак їх відсутність не заперечує це захворювання. Для діагнозу важливо також виявити гранульоматозне продуктивне запалення, лейкоцитарну інфільтрацію, микроабсцессы, «пористу» структуру тканин, специфічну гранулему, оточену полинуклеарами, гігантськими і плазматичними клітинами, лімфоцитами і гістіоцитами [10].

Під час операції можна побачити типові актиномикотические гранульоми 7-15 мм в діаметрі, які відрізняються від навколишніх тканин більшою щільністю і синюшним кольором, а також покручені, попередньо пофарбовані, свищева ходи. Ці ознаки особливо добре визначалися у наших хворих при ураженні зовнішніх статевих органів, промежини, пахових областей, параректальных зон. Маткові труби при актиномікозі виглядають потовщеними, наповнені гноєм і пухкої грануляційною тканиною. Вогнища в стінці матки білястого кольору, плотноэластичные з микроабсцессами і свищуватими ходами, іноді «шестикутні». Параметр - гнійно-запальний. Яєчники збільшені, бугристы, з множинними дрібними абсцесами, потовщеним кірковим шаром, іноді виглядають як нафаршировані «просовидными» зернами освіти. З свищів і гнійників виділяється гній крошковідних[1, 3, 7].

Рентгенологічне дослідження є важливим методом діагностики актиномікозу геніталій. Нами удосконалено методику одночасного оро-, фистуло - і ірігоскопії при генітальних та генитально-абдомінальних локалізаціях актиномікозу, яка високо інформативна при визначенні топографічної локалізації вогнищ, розгалуження норицевих ходів і глибини ураження. Для актиномікозу характерно те, що навіть на тлі наявного дефекту наповнення в кишечнику слизова оболонка кишки залишається інтактною. Це відрізняє актіномікоз від пухлини.

Ультразвукове дослідження на сучасному рівні при актиномікозі геніталій широко використовується в нашій та інших клініках, при цьому визначаються розташування, розміри і щільність вогнища.

Диференціальна діагностика актиномікозу

Диференційовані з актиномікоз захворювання визначаються в залежності від форми, стадії та локального розташування патологічного процесу в зовнішніх та/або внутрішніх геніталіях. До них можна віднести: неспецифічний запальний процес, флегмона заочеревинної клітковини, туберкульоз, хронічний аднексит, міома матки, тубоовариальная пухлина, рак матки, придатків, позаматкова вагітність, гострий та хронічний апендицит, апендикулярний інфільтрат, пиосальпинкс, хронічний гнійний гідраденіт, фурункульоз, вагінальні і ректо-піхвові нориці, хронічна піодермія зовнішніх статевих органів та ін

З 1996 по 2004 р. ми спостерігали 106 жінок репродуктивного віку, хворих на генітальний актиномікоз, з них: 34 - актиномікоз матки і придатків (частіше одностороннє ураження), 10 - клітковини малого тазу, 51 - зовнішніх статевих органів і з поширенням на промежину, надлобкову, пахові, параректальної області, 11 - генитально-абдомінальної локалізації. При запаленні клітковини малого тазу виділяли локалізовану форму з поширенням на заочеревну, передміхурову, параректальну клітковину, стегно. Одночасно виділяли хворих з залученням лонних і сідничних кісток і без їх ураження. У відповідності з єдиною клінічною класифікацією актиномікозу ми враховували також період (початковий, хронічний), форму та стадію захворювання (інфільтративна, абсцедированная, свищева, рубцювання) [5].

З представлених локалізацій і стадійний динаміки актиномикотического процесу випливає, що клінічна картина захворювання різноманітна і мінлива, і дати типову характеристику кожної з цих форм важко. Однак на деяких клінічних особливостях актиномікозу геніталій слід зупинитися.

Більшість жінок указували на гострий початок захворювання, хоча при вивченні анамнезу ми встановлювали одну або кілька сприяючих причин і попередні скарги.

Виражений больовий синдром, також як і підйом температури, характерний для стадії абсцедування. В інфільтративній і свіщевої стадіях біль завжди помірна, ниючий. Іррадіація болю різноманітна і залежить від поширення актиномикотического запалення з малого таза на пряму кишку, зачеревну клітковину, сечовий міхур, стегно та ін.

Утворення розгалужених, звивистих фістули з гнійним виділенням без запаху - характерна ознака актиномікозу внутрішніх геніталій, зовнішніх статевих органів і навколишніх м'яких тканин.

Менструальна функція при ураженні зовнішніх статевих органів не порушувалася, а у 37 з 44 жінок із запаленням в області матки, придатків і клітковини малого таза була відзначена дисфункція: аменорея, дисменорея, порушення циклу. При піхвовому дослідженні у всіх хворих визначали щільний, плотноэластичный або плотнодоскообразный інфільтрат. Іноді з-за спайкового процесу проведення дослідження було неможливо.

Залучення в процес прямої кишки і параректальної клітковини при ректороманоскопії підтверджувалося гіперемією слизової оболонки, проктитом, проктосигмоидитом аж до деформації та стенозування прямої кишки; у 7 хворих виявили прямокишечные свищі.

Актіномікоз зовнішніх статевих органів характеризувався щільними тяжистыми інфільтратами, валикообразными складками шкіри, превалюванням нагноєння і, як правило, безліччю часто з'єднуються між собою норицевих ходів.

Повільне, поступове розвиток актиномикотической гранульоми внутрішніх геніталій жінок протікає, як правило, безсимптомно або з мінімальними скаргами, хвороба «бурхливо» проявляється на стадії абсцедування і розкриття свищів, тому в більшості випадків діагностика актиномікозу запізнюється. Крім того, відсутність належної «пильності» у лікарів щодо актиномікозу також стає причиною несвоєчасного початку лікування. Закриті і глибоко розташовані осередки актиномікозу, уповільнений хронічний запальний процес, мінімальні суб'єктивні відчуття далеко не завжди дозволяють діагностувати актіномікоз на ранніх, оптимальних для лікування стадіях захворювання.

Лікування

Для успішної терапії актиномікозу внутрішніх геніталій важливо в першу чергу провести видалення внутрішньоматкової спіралі, яка не тільки травмувала слизову матки, але й могла бути джерелом інфекції. У всіх 44 жінок з ураженням матки, придатків і клітковини малого тазу однією з причин актиномікозу була введена з контрацептивної метою ВМС. Паралельно слід визначати топографічну локалізацію гнійного вогнища, стан імунозахисну сил організму, наявність супутніх захворювань і т. д. В гострому періоді радикальне видалення вогнища актиномікозу протипоказано, так як без спеціальної підготовки, в яку входять дренування гнійного вогнища, протизапальне лікування, специфічна імунотерапія актинолизатом, загальнозміцнюючі засоби та ін., в більшості випадків процес прогресує і набуває поширені форми.

Антибіотикотерапія актиномікозу геніталій виправдана високою чутливістю актиноміцет до антибіотиків і частим присутністю у вогнищі інший неспецифічної бактеріальної флори (> 60% випадків).

На підтвердження ефективності антибіотикотерапії досить вказати на той факт, що до ери антибіотиків смертність від генітального актиномікозу становила 72%, тоді як згодом цей показник скоротився до 21%. У відповідності з чутливістю до антибіотиків ми використовували препарати пеніцилінового ряду, а також тетрацикліни (тетрациклін), аміноглікозиди (амікацин, гентаміцин, тобраміцин), цефалоспорини (цефаклор, цефалексин) у максимальних добових дозах, курсами по 10-14 днів, причому переважно в період загострення процесу. Тривале застосування антибіотиків при хронічному перебігу актиномікозу викликає резистентність, чим і пояснюється відсутність лікувального ефекту. З метою впливу на анаероби застосовували метронідазол (метрогіл, трихопол, эфлоран) і кліндаміцин (далацин, климицин, кліндаміцин). Хороший протизапальний ефект отримували від сульфаніламідних препаратів (ко-тримоксазол, сульфадиметоксин, сульфакарбамид) [2, 9].

Специфічна терапія актинолизатом, на необхідність якої вказували вчені ще в 1938 р., широко застосовується в нашій країні з початку 1950-х років. За винахід актинолизата вітчизняні вчені отримали Державну премію. До теперішнього часу проліковано понад 4 тис. хворих. Препарат готують із мимовільно лизирующихся актиноміцет в умовах фармацевтичного виробництва по уніфікованої запатентованою методикою.

При експериментальному актиномікоз було ґрунтовно доведено, що після 2-тижневого лікування актинолизатом навколо актиномикотических гранульом тварин відбувалося скупчення гігантських клітин, різко активізувалися макрофаги і посилювався фагоцитарний процес, потім послідовно руйнувалася гранульома з загиблим збудником, відбувалася фрагментація друз, заповнення гранульоми багатоядерними гігантськими клітинами, аж до повного зникнення запалення і рубцювання тканин [4]. В подальшому було доведено, що актинолизат знижує інтенсивність запалення за рахунок гальмування гіперпродукції запальних цитокінів і блокади дії медіаторів запалення, а також стимулює продукцію антитіл до різних инфектантам. Це дозволило розширити показання для застосування актинолизата при хронічних гнійних неспецифічних захворюваннях [2].

Актинолизат у відповідності з інструкцією вводили внутрішньом'язово 2 рази на тиждень по 3 мл, на курс 25 ін'єкцій, курси повторюють 2-3 рази з інтервалом 1 міс, у поодиноких випадках вимагалося продовження лікування до 5-6 курсів. Завдяки актинолизатотерапии нам вдалося значно знизити обсяг антибактеріальних засобів і уникнути небажаних побічних впливів.

На тлі консервативної антибіотико - і актинолизатотерапии проводили, за показаннями, паліативні операції: розтин абсцесів, флегмони, дренування гнійних затьоків, кюретирование норицевих ходів. На наступному етапі після підготовки і зняття островоспалітельних явищ в області зовнішніх геніталій і окологенитальных ділянок радикально иссекали уражені ділянки і свищева ходи в межах мабуть здорових тканин.

Більш складні операції (екстирпація матки, аднексэктомия, субтотальна і тотальна гістеректомія з трубами та ін) проводили спільно з гінекологами або направляли пацієнток в спеціалізовані гінекологічні стаціонари.

У комплексне лікування актиномікозу геніталій включали також загальнозміцнюючі і симптоматичні засоби, за показаннями - дезінтоксикаційні, фізіотерапевтичні процедури (крім теплових) і в передопераційному періоді - промивання свищів розчинами антисептиків.

Стаття опублікована в журналі Лікуючий Лікар