О. Ю. Баранова, професор М. А. Волкова
Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н. Блохіна РАМН
Захворюваність гострими нелимфобластными лейкозами (ОНЛЛ) складає 2, 3-2, 4 випадки на 100 тис. населення в рік. Цей показник збільшується з віком, досягаючи 14 випадків на 100 тис. населення до 75 років життя. На частку мієлоїдних лейкозів припадає 80% всіх гострих лейкозів дорослих.
Початком формування основних принципів сучасної терапії ОНЛЛ вважаються 1960е роки. Застосовувалися до цього часу кошти володіли низькою ефективністю в лікуванні ОНЛЛ. Повні ремісії досягалися не більше ніж у 34% хворих, їх тривалість була короткою. ｫМы можемо констатувати лише 2% хворих, тривалість життя яких згідно із застосовуваною терапією досягла 22, 5 летｻ, писав В. А. Кассирский в 1962 р. Терміни життя хворих ОНЛЛ, за даними Р. В. Осеченской (1961) в середньому становили 612 міс. Більше 2 років виживали лише 1, 3% хворих [1].
Хіміотерапія
У 196070е рр. з'явилися нові цитостатичні препарати, які з успіхом почали впроваджуватися в клінічну практику. У 1959 р. був синтезований цитозинарабинозид (АгаС), який в ході клінічних випробувань показав свою ефективність і в подальшому став базисним препаратом у терапії ОНЛЛ. В цей же час вивчалася протипухлинна активність з'явилися на початку 60х років перше антрациклинов (даунорубицина, адріабластину). Були досліджені основні механізми дії цих препаратів і показана їх ефективність в лікуванні ОНЛЛ.
Кінець 60х початок 70х років час пошуку ефективних доз і режимів введення цитостатиків. Так, дози AraC 1030 мг/м2 дозволяють отримати ефект в 16% випадків, збільшення дози до 100200 мг/м2 підвищило ефективність терапії до 30% [2].
В даний час повні ремісії досягаються у 60-80% пацієнтів з довготривалою (не менш ніж 5-річної безрецидивної виживаності 35-40%.
У ході клінічних досліджень була показана більш висока ефективність поліхіміотерапії ОНЛЛ порівняно з монотерапією кожним з зазначених препаратів. Комбінування Ara–C з даунорубицином дозволило значно збільшити ефективність лікування. Середній показник досягнення повних ремісій при використанні цієї комбінації препаратів (відомої, як схема «3+7»), за даними 8 великих досліджень 1981-94 рр., які включили понад 2500 хворих, склав 64%. [2] Аналогічна частота ремісій була отримана в середньому при використанні комбінації з трьох препаратів – Ara–C, даунорубицина і тиогуанина (схема DAT) [3-4].
До кінця 70х рр. поєднання AraC і антрациклинов стало основним методом лікування ОНЛЛ, що дозволив значно збільшити ефективність терапії і істотно поліпшити прогноз. В даний час повні ремісії досягаються у 6080% пацієнтів з довготривалою (не менш ніж 5літньої) безрецидивної виживаності 3540% [5]. Шанс на одужання мають 1030% хворих, причому з початком використання в терапії високих доз AraC, весаноида, нових антрациклинов цей показник збільшився до 4050%.
В даний час терапія гострих лейкозів включає в себе кілька етапів. За етапом індукції ремісії, в ході якого досягаються редукція лейкемічного клону та нормалізація кістковомозкового кровотворення, обов'язково слідують етапи консолідації і підтримувальної терапії, мішенню дії яких є резидуальні лейкемічні клітини.
Необхідність проведення консолідуючої хіміотерапії була доведена на початку 80х років, коли в ряді досліджень було показано, що довготривала виживаність пацієнтів, яким проводилася консолідуюча терапія, в 2 рази перевищує таку у хворих, які після досягнення ремісії не отримували ніякого лікування [6, 7].
З'ясування значення і визначення оптимальних засобів підтримуючої терапії досі залишаються завданням багатьох клінічних досліджень. До теперішнього часу більшість дослідників вважають, що необхідність в підтримуючому лікуванні залежить від характеру терапії, що проводиться на етапах індукції/консолідації ремісії. У ряді великих багатоцентрових досліджень було показано, що підтримуюча терапія може подовжувати отримані ремісії, якщо вони досягнуті при проведенні стандартної (ｫ3+7ｻ) хіміотерапії: 5летняя безрецидивная виживаність становить 25% при проведенні підтримуючого лікування (10% без нього). У той же час підтримуюча терапія не збільшує відсоток лікування [8]. Можливо, що взагалі не потрібно проведення підтримуючої терапії, якщо на ранніх етапах лікування було интенсифицировано. У ряді західних рандомізованих досліджень в якості альтернативи підтримуючої терапії використовується аутологичная або алогенна (при наявності сумісного родинного донора) трансплантація кісткового мозку.
Пошуки підвищення ефективності терапії ОНЛЛ проводяться в різних напрямках, одним з них є його інтенсифікація. Эскалируются дози препаратів, переважно AraC. Це стало можливим завдяки вдосконаленню супровідної терапії, що дозволило краще виходжувати хворих в період аплазії кісткового мозку і скоротити кількість смертей від інфекційних і геморагічних ускладнень.
Необхідно відзначити, що AraC ефективний і при низьких (100200 мг/м2), і при високих (13 г/м2) дозах. Однак у ряді досліджень було показано, що саме високі дози, отримані хворими в періоді індукції або ранньої консолідації ремісії, подовжують тривалість ремісії. Це пояснюється тим, що високі дози препарату дозволяють подолати деякі механізми резистентності, яка розвивається при застосуванні стандартних доз препарату. Ряд авторів починають лікування з высокодозной індукції і переходять на стандартні дози AraC після 24 курсів высокодозной терапії, інші вважають, що хворому легше перенести індукцію звичайними дозами препарату, а потім високодозну ранню консолідацію, будучи вже в стані повної ремісії. У двох великих дослідженнях порівнювалася ефективність високих і стандартних доз AraC: ALSGисследовании 6 г/м2/день протягом 4 днів порівнювалися з 100 мг/м2/день протягом 7 днів, у SWOGисследовании 3 г/м2/день 6 днів і 200 мг/м2/день 7 днів. В обох дослідженнях не було продемонстровано більш високого показника досягнення повних ремісій при використанні високих доз AraC в періоді індукції, але показано достовірно значуще скорочення рівня рецидивів при застосуванні високих доз препарату. У ALSGисследовании при використанні високих доз AraC повні ремісії були досягнуті в 71%, а 4летняя безрецидивная виживаність склала 41%. При використанні стандартних доз препарату ці показники становили 74% і 23% відповідно. У SWOGисследовании в групі лікованих високими дозами AraC досягнуто 59% повних ремісій і у 35% 4летняя безрецидивная виживання; у групі отримали стандартні дози препарату 58% і 21% відповідно [9, 10]. У великому рандомізованому дослідженні CALGB, опублікованому Mayer et al., який включав 596 пацієнтів з ОНЛЛ, було показано вірогідно більш високі показники безрецидивної і загальної виживаності в групі хворих, які отримували в періоді консолідації AraC в дозі 3 г/м2, порівняно з тими, кому проводилася консолідація з дозами препарату 100 мг/м2 і 400 мг/м2. У той же час дози 100 мг/м2 і 400 мг/м2 не продемонстрували достовірних відмінностей за тривалістю ефекту [11]. Таким чином, на сьогоднішній день високі дози AraC займають центральне місце в сучасних програмах терапії ОНЛЛ.
У лікуванні ОНЛЛ використовуються різні препарати антрациклінового ряду (аклациномицин А, даунорубицин, идарубицин) і схожий з ними синтетичний цитостатик групи антраценодионов мітоксантрон. У ході клінічних досліджень були визначені пріоритети у виборі антрациклинов. Показано, що даунорубицин має перевагу перед адриабластином за рахунок меншої гастроінтестинальної токсичності і меншого рівня обумовленої нею ранньої смертності. У 80ті роки в клінічній практиці з'явився новий цитостатик групи антрациклинов идарубицин. У ряді досліджень идарубицин показав перевагу перед іншими препаратами цієї групи, зокрема, даунорубицином і за рівнем досягнення повних ремісій, і за виживання. У чотирьох рандомизированых досліджень, що включали від 90 до 250 хворих, було проведено порівняння ефективності комбінацій AraC з даунорубицином і з идарубицином. У трьох з них була отримана вірогідно більш висока частота повних ремісій (67%80%) при використанні ідарубіцин, ніж при лікуванні даунорубицином (58%), причому ці ремісії в більшому відсотку випадків констатувалися після першого курсу індукційної терапії (75% з идарубицином, 49% з даунорубицином). Більш тривалою виявилася і безрецидивная виживаність протягом 2, 5 років у групі з идарубицином вона склала 50%, з даунорубицином 17%, а медіана виживаності 19, 5 місяців і 12, 9 місяців відповідно [1216]. Одним з обьяснений цього може служити більш виражена здатність ідарубіцин проникати всередину клітини, що більшою мірою дозволяє долати феномен множинної лікарської резистентності. Необхідно відзначити, що идарубицин так само, як і мітоксантрон, має меншу кардиотоксичностью, що робить застосування цих препаратів більш кращим у порівнянні з іншими антрациклінами. На сьогоднішній день у багатьох дослідницьких центрах, в тому числі і в РОНЦ РАМН идарубицин став препаратом вибору в терапії ОНЛЛ.
Одним з найбільш ефективних підходів у терапії ОНЛЛ є трансплантація кісткового мозку.
З 80–х рр. у терапії ОНЛЛ почали використовуватися похідні подофиллотоксинов. У деяких дослідженнях було показано, що додавання вепезида до схем «3+7» у дозі 75 мг/м2/день протягом 7 днів не підвищувало частоту повних ремісій, але збільшувало загальну виживаність. Так, у рандомізованому дослідженні австралійської групи ALSG, яке включило в себе 264 хворих, при порівнянні схем «3+7» і «3+7+7» (з додаванням вепезида) частота повних ремісій склали 56% проти 59%, медіана тривалості ремісії 12 місяців проти 27 місяців, медіана виживання 9 місяців проти 17 місяців, відповідно [17]. У багатоцентровому дослідженні, початому ГНЦ РАМН за оцінкою ролі вепезида, застосовуваного в періодах індукції та консолідації, також не було отримано достовірних відмінностей в загальній частоті досягнення повних ремісій – 66% при використанні вепезида, 58% – без нього, але були показані переваги в частоті тривалих повних ремісій у групі хворих, які отримували вепезид (50% порівняно з 27%) [18]. У той же час в дослідженні MRC AML 10 (А.К.Вurnett, A.H. Goldstone, Великобританія, 1988-1994 рр. не було продемонстровано достовірних відмінностей між схемами АDE (цитозин–арабінозід, даунорубицин, вепезид) і DAT (цитозин–арабінозід, даунорубицин, тіогуанін) ні в рівні досягнення повних ремісій (83% проти 81%), ні за показниками 5–річної безрецидивної виживаності (42% в обох групах). Тим не менш, на сьогоднішній день більшість протоколів лікування ОНЛЛ на тому чи іншому етапі включають в себе вепезид.
Оскільки інтенсифікація терапії збільшує глибину і тривалість цитостатичної мієлосупресії, небезпечної виникненням ускладнень, що є причиною ранньої смертності 1020% хворих ОНЛЛ, представляється виправданим застосування лікувальних програм різної інтенсивності для хворих різних прогностичних груп. До теперішнього часу вже стало очевидним, що прогностичне значення мають не тільки вік хворого і морфоцитохимические особливості бластних клітин, що знайшли своє відображення в FABклассификации, але й інші їх біологічні риси, зокрема, особливості каріотипу та иммунофенотипическая характеристика. Нещодавно опублікований зведений аналіз результатів лікування великих груп хворих у різних клініках чітко продемонстрував залежність результатів терапії від каріотипу лейкемічних клітин: 84% повних ремісій у сприятливій групі (зміни хромосоми 16, t(15;17)), t(8;21), 76% в групі проміжного прогнозу (нормальний каріотип, трисомія 8, 6, делеція 12р), 55% при несприятливих змінах каріотипу (зміни хромосом 5, 7, 3q, 9q, 11q, t(9;21), t(6;9), комплексні хромосомні аберації) [19].
Прогностична роль иммунофенотипа при ОНЛЛ на відміну від ОЛЛ досі чітко не визначена, хоча показано несприятливий значення експресії на бластних клітинах CD7, CD34, CD56, HLADR, эритроидных антигенів [20, 21].
Необхідність жорсткого відбору веде до того, що лише 5-10% хворих з ОНЛЛ може бути випонена алло-ТКМ.
Застосування програми терапії ОНЛЛ, диференційованої по інтенсивності з урахуванням віку, FAB–варіанту і иммунофенотипа бластних клітин в РОНЦ РАМН дозволило отримати 84% повних ремісій, 95% з них після першого курсу терапії. Медіана безрецидивної виживаності склала 23 місяці [22]. Невелике число хворих, які отримали лікування за даною програмою до теперішнього часу, змушує утриматися поки від остаточного виводу, однак, досягнуті перші результати дозволяють вважати диференційовану терапію ОНЛЛ виправданою і перспективною.
Одним з найбільш ефективних підходів у терапії ОНЛЛ є трансплантація кісткового мозку (ТКМ). При проведенні алогенної трансплантації кісткового мозку в 1й повної ремісії шанс прожити 5 років без рецидиву мають 4570% хворих [2225], у 2й повної ремісії 2035%, при трансплантації, виконаної при ранньому рецидиві і рефрактерном протягом ОНЛЛ 1015% хворих [2628]. При аутологічної трансплантації кісткового мозку 5летняя безрецидивная виживаність становить 3457% в 1й повної ремісії [29], 2040% у 23ї повної ремісії [3031]. Необхідно зазначити, що пацієнти, яким проводиться ТКМ, піддаються жорсткій селекції (за віком, соматичного статусу). Це ускладнює порівняння результатів терапії цієї групи пацієнтів з тими, кому проводиться тільки хіміотерапія.
Ефект алогенної трансплантації кісткового мозку (аллоТКМ) здійснюється не тільки за рахунок миелоаблативных властивостей режимів кондиціонування (що є першорядним при аутологічної ТКМ), але і завдяки розвитку феномену ｫтрансплантат проти лейкозаｻ, при якому донорські імунокомпетентні клітини діють на резидуальні лейкемічні клітини реципієнта. Основною проблемою при проведенні аллоТКМ є високий рівень смертності в посттрансплантационном періоді за рахунок розвитку важких інфекцій в період індукованої мієло та імуносупресії, органної токсичності, гострої та хронічної форм хвороби ｫтрансплантат проти хозяинаｻ. За даними ряду досліджень, смертність може досягати 1015%, що головним чином залежить від віку, соматичного статусу пацієнта, стадії захворювання. Це вимагає жорсткої селекції кандидатів для проведення ТКМ. АллоТКМ виконується головним чином пацієнтам у віці до 55 років, які мають HLAсовместимого родинного донора. У деяких випадках пацієнтам з високим ризиком розвитку рецидиву або рефрактерний перебігом захворювання може бути виконана аллоТКМ від нерідного донора. Необхідність жорсткого відбору веде до того, що лише 510% хворих з ОНЛЛ може бути випонена аллоТКМ.
Такі часті ускладнення при аллоТКМ, як хвороба ｫтрансплантат проти хозяинаｻ або інтерстиціальні пневмоніти, не характерні для аутологічної ТКМ. З іншого боку, аутоТКМ асоційована з більш високим ризиком розвитку рецидивів за рахунок відсутності феномену ｫтрансплантат проти лейкозаｻ і можливої пухлинної контамінації реинфузированного кісткового мозку. АутоТКМ не проводиться пацієнтам поза стану повної ремісії, у хворих з ранніми рецидивами, тим, у кого спостерігаються тривалі періоди відновлення кровотворення на тлі проведеної консолідуючої терапії. Оптимальним дією аутоТКМ має при мінімальної резидуальної хвороби.
Досі діскутабельним є питання про перевагу трансплантації кісткового мозку та її видів перед інтенсифікованої хіміотерапією в стані 1й повної ремісії. У великому рандомізованому дослідженні ССG2891, включившем в себе 652 пацієнта, порівнювалися 3 агресивних підходу аллоТКМ, аутоТКМ, високодозова хіміотерапія в 1й повної ремісії. На великих групах пацієнтів було показано, що 8летняя загальна виживаність була достовірно краще у тих хворих, яким проводилася аллоТКМ (60%, 48% і 53%, відповідно), і не розрізнялася в двох інших групах. Крім того, у групі пацієнтів, яким проводилася інтенсифікована індукційна терапія, ефективність усіх трьох методів, що застосовуються на етапі консолідації ремісії, виявилася однаковою [32].
Новою областю клінічних досліджень стала аллоТКМ в немиелоаблативном режимі. Найважливіший механізм, який лежить в основі такої аллоТКМ, здійснюється за рахунок індукції стану ｫтрансплантат проти лейкозаｻ і цитостатичного дії донорських Тлимфоцитов, мішенню яких є лейкемічні і залишкові нормальні гемопоетичні клітини реципієнта. У цій ситуації миелоаблативные режими кондиціонування не завжди є обов'язковими. Цю нову концепцію в області аллоТКМ першими почали розвивати дослідники MD Anderson Cancer Center [33] і Hadassah University [34], іноді таку трансплантацію називають миниаллогенной трансплантацією кісткового мозку з метою підкреслити низьку інтенсивність режимів кондиціювання. У цих роботах режими кондиціонування включали пуринові аналоги, в основному флюдарабин, як імуносупресивні агент з низькою миелотоксичностью, у поєднанні зі стандартними дозами цитостатичних препаратів (стандартні дози AraC і ідарубіцин). Слід особливо відзначити, що миниаллогенная трансплантація має більш низьку токсичність, що робить цей лікувальний метод підходящим для більш літніх пацієнтів і для тих, чий соматичний статус не дозволяє виконати аллоТКМ в миелоаблативном режимі.
Супровідна терапія
Успіхи, досягнуті в останні роки в терапії ОНЛЛ, значною мірою пов'язані із супровідною терапією. Саме супровідна терапія, спрямована на попередження і лікування ускладнень, які виникають у період цитостатичної мієлосупресії, дозволяє провести основне лікування в необхідному обсязі та в потрібні терміни, без чого не можна досягти задовільних результатів. Слід підкреслити, що можливість інтенсифікації цитостатичної терапії і в той же час зниження смертності від інфекційних і геморагічних ускладнень пов'язані не тільки з появою нових антибіотиків широкого спектру дії, протигрибкових та противірусних засобів, колонієстимулюючих факторів, вдосконалення техніки одержання високих доз тромбоцитів, але в першу чергу з розробкою чіткої системи необхідної послідовності об'єму і часу застосування різних засобів супровідної терапії. У 80ті роки, коли в гематологічній клініці ОНЦ РАМН в періоді цитостатичної цитопенії хворий отримував 1718 доз тромбоцитів, половина померлих гинула від геморагічних ускладнень. В останні роки хворий отримує 4060 доз тромбоцитів після кожного курсу хіміотерапії, і не зареєстровано смертей, пов'язаних з геморагічним діатезом. Не маючи можливості в рамках даної роботи докладно зупинитися на цих питаннях, ми відсилаємо зацікавленого читача до нещодавно вийшов у видавництві ｫМедицинаｻ керівництву ｫКлиническая онкогематологияｻ, в якій супровідна терапія детально викладена.
Патогенетична терапія
Основний напрям сучасних досліджень при ОНЛЛ це пошук генів, відповідальних за виникнення захворювання, і розшифровка конкретних механізмів патогенезу окремих варіантів лейкозу, що є кроком до створення патогенетичної терапії. До теперішнього часу патогенетична терапія існує тільки при гострому промиелоцитарном лейкозі (ОПЛ, М3 за FABклассификации). На частку ОПЛ припадає лише 10% серед всіх ОНЛЛ, однак до появи сучасної терапії це був один з найбільш важких варіантів захворювання, так як до моменту встановлення діагнозу у 90% хворих є прояви геморагічного діатезу, які без відповідної терапії стають причиною смерті половини з них [3537]. У 70-і роки було показано, що при ОПЛ завжди є делеція частини довгого плеча хромосоми 17 і що в переважній числі випадків ОПЛ це обумовлено транслокацією 15;17 [3839]. У 1987 р. було встановлено, що на довгому плечі хромосоми 17 розташовується ген, що кодує рецептор ретиноєвої кислотыRARa [40], завдяки якому в ядро клітини мієлоїдного ряду доставляються ретиноїди, необхідні для її диференціювання і дозрівання. У природному стані рецептор RARa знаходиться у зв'язку з його супрессорами і вивільняється, переходячи в активний стан, при контакті з надходять в організм з їжі ретиноїдами. При t(15;17) і інших більш рідкісних транслокациях з участю хромосоми 17 утворюється химерний ген PMLRARa при t(15;17), NPMRARa при t(5;17), NUMARARa або PLZFRARa при t(11;17). Зв'язок будь-якого з слитных генів з супрессорами RARa більш міцна, ніж зв'язок незміненого RARa, вона не розривається при дії фізіологічних доз ретиноїдів, в результаті чого блокується передача сигналу диференціювання клітин мієлоїдного ряду, і незрілі клітини накопичуються в кістковому мозку. Для зняття виник блоку необхідні більш високі дози ретиноїдів. У 1986 р. вперше з успіхом був застосований препарат одного з ретиноїдів повністю трансретиноевой кислоти (АТРА) для лікування ОПЛ [41]. В даний час лікування отримали сотні хворих ОПЛ та показано, що використання АТРА (препарат ｫВесаноидｻ) разом з хіміотерапією дозволяє отримати 9495% повних ремісій при 90% 3летней безрецидивної виживаності [4243]. Унікальним обставиною є хороша переносимість АТРА і одночасно хіміотерапії, що дозволяє застосовувати лікування при будь-якому віці пацієнта (міжнародні протоколи лікування ОПЛ не мають вікових обмежень).
Успіх лікування ОПЛ показує, що недалеко час, коли патогенетична терапія буде розроблена і для інших варіантів гострих лейкозів, що зробить ці захворювання принципово виліковними.
Література:
1.Осеченская Р. В., Клініка гострого (підгострого) лейкозу. Дис.М., 1961р.
2. Bishop J. F., et al. The adult treatment of acute myeloid leukemia.Semin Oncol 1997; 24:5769.
3. Omura J. A. et al. Treatment of acute myelogenous leukemia: Influence of three induction regimens and maintenance with chemotherapy. Cancer 1982; 49: 15301536.
4. Preisler H. et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: A Cancer and Leukemia Group B Study. Blood 1987;69: 14411449.
5. Buchner T., et al. Doubleinduction strategy for acute myeloid leukemia : the effect of highdose cytarabine with mitoxantrone instead of standart doses cytarabine with daunorubicin and 6Thioguanine:A randomized trial by German AML Group. Blood 1999;93:41164124.
6. Buchner T. et al. Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia: Two multicenter studies of German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 1985;3: 1583.
7. Cassileth P. A., et al. A randomized study of the efficacy of consolidation therapy in adult acute nonlymphocytic leukemia.Blood 1984; 63:843.
8.Cassileth PA, et al. Maintenance chemotherapy prolongs remission duration in adult acute nonlymphocytic leukemia. J Clin. Oncol. 1988;6: 583.
9.Bishop J. F., et al. A randomized study of highdose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 1996; 87:17101717.
10. Weick J. K., et al. A randomized investigation of High dose versus standartdose cytosine arabinoside with daunorubicin in patiens with previously untreated acute myeloid leukemia : A Southwest Oncology Group Study. Blood 1996; 88: 28412851.
11. Mayer R. J., et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994; 331: 896903.
12. Berman E., et al. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patiens with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood 1991;77: 16661674.
13. Wiernik P. H., et al.Cytarabine plus idarubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patiens with acute myeloid leukemia. Blood 1992; 79: 313319.
14.Wogler W. R., et al. A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in acute myelogenous leukemia: A South eastern Cancer Study Group study. J Clin Oncol 1992;10: 11031111.
15.Wiernik P. H., et al. A multicenter trial of idarubicin or daunorubicin as induction therapy for acute nonlymphocytic leukemia. Semin Oncol. 1989;17:25/
16. Reiffers J., et al. A prospective randomized trial of idarubicin vs daunorubicin in combination chemotherapy for acute myelogenous leukemia of the age group 55 to 75. Leukemia 1996;10:389.
17. Bishop J. F., et al. Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia.Australian Leukemia Study Group.Blood 1990;75: 2732.
18. Savchenko V., et al. Eightyear followup for 5 days etoposide as the second step after 7+3 as remission induction and different types of maintenance in adult AML patients: results of a Ukrainian multicenter trial. Leukemia 2000 in Houston, abstr. P030.
19.Slovak M., et al. Kariotypic analysis predicts outcome of postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/ Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood 2000;96: 40754083.
20.Venditti A., et al. Prognostic relevance of the expression of Tdt and CD7 in 335 cases of acute myeloid leukemia. Leukemia 1998;12:10561063.
21.Baer M. R., et al. Expression of the weural cell adhesion molecul CD56 is associated with short remission duration and survival in acute myeloid leukemia with t(8;21). Blood 1997;90:16431648.
22.Маркіна В. Р. клінічне значення іммунофенотіпірованіе гострих нелимфобластнх лейкозів. Дисертація., М. 2000 р.
23. Buckner CD., et al. Allogeneic transplantation in acute myeloid leukemia: we Are stuck. Leuk Lymp 1993;11( Suppl2):25
24. Appelbaum FR., et al.allogeniec hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia. Semin Oncol 1997;24:114123.
25.Geller RB, et al. Allogeniec bone marrow transplantation after high dose busulfan and cyclophosphamide in patients with acute nonlympocytic leukemia. Blood 1989; 73: 2209.
26. Appelbaum FR., et al.Allogeniec marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia after first relapse. Blood 1983;61:449.
27. Appelbaum FR., et al.Allogeniec hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia. Semin Oncol 1997;24:114123
28.Gorin NC, et al. Retrospective evaluation of autologous bone marrow transplantation vs allogeneic bone marrow transplantation from an HLA identical related donor in acute myelocytic leukemia.A study of the European Cooperative Group for Blood and Marrow transplantation.(EBMT). Bone Marrow Transplant 1996; 18: 111117.
29. Ball ED, et al. Autologous bone marrow transplantation for adult acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7:201231.
30. Gorin NC, et al. Autologous bone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia in first remission: A European survey of the role of marrow purging. Blood 1990;75:16061614.
31. Ball ED, et al. Autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia using monoclonal antibodypurged bone marrow. Blood 1990; 75: 11991206.
32. William G., et al. A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission: A raport from the Chidrens Cancer Group. Blood 2001;97:56.
33. Giralt S., et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analogcontaining chemotherapy: harnessing graftversusleukemia without myeloablative therapy. Blood 1997; 89:45316.
34. Slavin S., et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998;91:75663.
35. Kantarjan HM, et al. Acute promyelocytic leukemia: MD Anderson Hospital experience. Am J Med 1986;80:789797.
36. Cunningham I., et al. Acute promyelocytic leukemia: treatment results during a decade at Memorial Hospital. Blood 1989;73:11161122.
37. Rodeghiero F., et al. Early deaths and antihemorragic treatment in acute promyelocytic leukemia: a GINEMA retrospective study in 268 consecutive patients. Blood 1990;75: 21122127.
38. Golomb HM., et al. Partial deletion of long arm of chromosome 17: a specific abnormality in acute promyelocytic leukemia Acrh Intern Med 1976;136:825828.
39. Rowley J., et al. 15/17 translocation : a послідовне chromosomal change in acute promyelocytic leukemia: Lancet 1977;1:549550.
40. Mattei MG., et al. Mapping of the human retinoic acid receptor to the q21 band of chromosome 17. Hum Genet 1988;80:186188.
41. Huang ME., et al. Alltrans retinoic acid with or without low dose cytosine arabinoside in acute promyelocytic leukemia: report of 6 cases. Chin Med J 1987, 100, 949953.
42. Fenaux P., et al. A randomized comparison of all trans retinoic acid followed by and chemotherapy ATRA plus chemotherapy and role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94:1121200.
43.Sanz M., et al. Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2000;96:12471253.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.
