Синдром часткової трисомії по короткого плеча хромосоми 9 (9р+) - найбільш часта форма часткові трисомії (опубліковано близько 200 повідомлень про хворих з такою патологією), чітко клінічно виражений синдром.

Клінічна картина різноманітна і проявляється у вигляді внутрішньоутробних і постнатальних порушень розвитку. Найбільш характерні такі ознаки (симптоми): затримка росту, розумова відсталість, микробрахицефалия, антимонголоидный розріз очей, енофтальм (глибоко посаджені очі), гіпертелоризм, округлий кінчик носа, опущені утлы рота, низько розташовані відстовбурчену з сплющеним малюнком, гіпоплазія (іноді дисплазія) нігтів. Вроджені вади серця виявлені у 25% хворих.

Рідше зустрічаються інші вроджені аномалії, властиві всім хромосомних хвороб, - эпикант, косоокість, мікрогнатия, висока арковидное небо, сакральний синус, синдактилии.

Хворі з синдромом 9р+ народжуються в строк. Пренатальна гіпоплазія виражена помірно (середня маса тіла новонароджених 2900-3000 р). Життєвий прогноз порівняно сприятливий. Хворі доживають до літнього і похилого віку.

Цитогенетика синдрому 9р+ різноманітна. Значна частина випадків - результат незбалансованих транслокацій (сімейних чи спорадичних). Описані і прості дуплікація, изохромосомы 9р. Клінічні прояви синдрому однотипні при різних цитогенетичних варіантах, що цілком зрозуміло, оскільки у всіх випадках є потрійний набір генів частини короткого плеча хромосоми 9.

Синдрому Вернера (прогерия дорослих) - рідкісне спадкове аутосомно-рецесивне сполучнотканинне захворювання (М1М 272 700). Виявляється передчасним старінням шкіри, ураженням нервової, ендокринної, кісткової та інших систем організму, а також збільшенням ризику розвитку злоякісних новоутворень внутрішніх органів і шкіри: сарком, меланоми, немеланотических раків шкіри, лімфом шкіри та ін Хворіють частіше чоловіки 20-30 років. Молекулярна основа синдрому Вернера пов'язана з мутаціями в гені WRN, що кодує ДНК-хеликазу. У хворих на синдром Вернера відзначено зниження активності натуральних кілерів, що може бути причиною підвищення частоти пухлин. Однак зв'язок синдрому Вернера з іншими синдромами передчасного старіння, такими як метагерия, акрогерия і прогерия, не визначена.

Перші ознаки синдрому Вернера можуть виникати у віці 14-18 років, проявляючись відставанням у рості, посивінням, яке швидко стає універсальним і іноді поєднується з прогресуючою алопецією. Зазвичай же синдром Вернера розвивається після 20 років, супроводжується передчасним облисінням, блідістю і витончення шкіри кінцівок та обличчя, яка стає різко натягнутою, і під нею чітко простежується мережа поверхневих кровоносних судин; підшкірна жирова клітковина і підлягають м'язи піддаються атрофії, в результаті чого кінцівки стають непропорційно тонкими. Шкіра над кістковими виступами поступово потовщується і покривається виразками.

На 3-му десятилітті синдрому Вернера виникають двостороння катаракта, зміни голосу (тихий, хрипкий і високий), а також ураження шкіри: склероцермоподобные зміни обличчя і кінцівок, виразки на ногах, сухість шкіри, мозолі в області підошов, телеангіектазії. Хворі набувають характерного вигляду: низький зріст, місяцеподібне обличчя з загостреними рисами, "пташиним носом", різко виступаючим підборіддям, звуженням ротового отвору (особа має схожість з "склеродермической маскою"), псеводоэкзофтальм, повне тулуб і тонкі кінцівки. Атрофія сальних і потових залоз призводить до зниження сало - і потовиділення. На кісткових виступах і дистальних відділах кінцівок виникають вогнища гіперкератозу, відзначається дифузна гіперпігментація з ділянками гіпо-пігментації; на стопах і гомілках після травм утворюються трофічні виразки, на підошвах - кератоз; змінюються нігтьові пластинки. Крім стоншування і атрофії кінцівок типові кістково-м'язові зміни, метастатична кальцифікація, генералізований остеопороз, ерозивні остеоартрити, обмеження рухливості пальців кистей (нагадують склеродактилию), згинальні контрактури, болючість кінцівок, плоскостопість, деформація кистей (подібні до таких при ревматоїдному артриті), ускладнений септичний артрит, остеомієліт. При рентгенологічному дослідженні виявляються остеопороз кісток гомілок і стоп, метастатичні гетеротопические кальцинати м'я ких тканин (шкіри, підшкірної жирової клітковини і ін.), особливо сухожиль і зв'язок колінних, ліктьових і гомілковостопних суглобів і періартикулярних тканин. Відзначаються повільно прогресуюча катаракта, передчасний атеросклероз з порушенням діяльності серцево-судинної системи. У багатьох хворих знижений інтелект.

На 4-му десятилітті синдрому Вернера нерідко на тлі ендокринних захворювань (цукрового діабету, гіпогонадизму, дисфункції паращитовидних залоз і ін), у 5-10% хворих розвиваються злоякісні новоутворення внутрішніх органів, кісток, рак молочної залози, тиреоїдна аденокарцинома, остеогенна саркома, менінгіома, астроцитома і т. д), шкірні раки. Смерть звичайно наступає від серцево-судинних захворювань і злоякісних новоутворень.

При гістологічному дослідженні синдрому Вернера виявляють атрофію епідермісу і придатків шкіри із збереженням эккринных залоз, дерма потовщена, колагенові волокна гиалинизированы, зміст глюкозоаминогликанов підвищений, нервові волокна та судини піддаються деструкції. Підшкірна жирова клітковина і підлягають м'язи атрофичны.

Діагноз синдрому Вернера встановлюється на підставі клінічної картини захворювання. У сумнівних випадках може бути використане визначення здатності до розмноження фібробластів в культурі (при синдромі Вернера вона знижена).

Диференціальний діагноз синдрому Вернера проводиться з дитячої прогеріею, синдромом Ротмунда-Томсона, системною склеродермією.

Лікування синдрому Вернера симптоматичне, як і при всіх генетичних синдромах.

Синдром Ротмунда-Томсона - рідкісний спадковий симптомокомплекс, що характеризується специфічним ураженням шкіри (пойкілодермія, гіперкератоз), катарактою, фоточутливість, дистрофією волосся, нігтів, зубів, низьким ростом, гіпогонадизмом, порушенням осифікації, збільшеним ризиком розвитку злоякісних неоплазій. У рідкісних випадках можлива затримка розумового розвитку. Діапазон і вираженість клінічних ознак у хворих можуть широко варіювати.

Вперше цей синдром був описаний німецьким офтальмологом August von Rothmund-молодшим у 1868 р., який зазначив поєднання двостороннього катаракти зі своєрідним ураженням шкіри (дисхромия, телеангіектазії) у дитини з ізольованою вырождающейся альпійської села.

Значно пізніше, в 1923 р., британський дерматолог M. S. Thomson описав "до теперішнього часу неописанную спадкову хворобу" і назвав її "poikiloderma congenita", характеристики клінічної картини якої були ідентичні шкірних проявів, відмічених раніше Ротмундом (по всій видимості, автор не знав про публікації німецького офтальмолога). При цьому Томсон не зазначав у хворого ураження очей, що послужило приводом до виділення самостійної нозології, названої в його честь.

У той же час ряд авторів заперечують існування синдрому Томсона, вказуючи на можливість формування так званого "неповного" синдрому Ротмунда, при якому в клінічній картині захворювання відсутня катаракта. Спробу примирити різні точки зору зробив P. Wodniansky, запропонувавши використовувати єдине позначення цих симптомів - "вроджена пойкілодермія".

В останні три десятиліття запанувала думка про тотожність синдромів, що призвело до згадки прізвищ обох авторів при нозологическом позначенні захворювання - синдром Ротмунда-Томсона. І, нарешті, на користь терміна "синдром Ротмунда-Томсона" зробив свій вибір O. Braun-Falco, підкресливши, що катаракта розвивається приблизно у 50% хворих.

Етіологія і патогенез

Думки про характер генетичної детермінованості успадкування синдрому Ротмунда-Томсона розрізняються. Існують дві точки зору: перша передбачає аутосомно-рецесивний тип успадкування, друга - домінантний з неповною пенетрантністю. У більшості спостережень відзначені сімейні випадки захворювання. Частіше хворіють жінки. Встановлено, що виникнення синдрому пов'язано з мутацією білка RecQ хеликазы в гені 8q24.3. Примітно, що аналогічна мутація була виявлена у хворих на синдром Вернера.

Клінічна картина

Синдром Ротмунда-Томсона починає формуватися на першому році життя. Зазвичай на нормальній при народженні шкірі в 3-6 міс віці виникає еритема на обличчі, в першу чергу, в області щік, лоба, підборіддя, вушних раковин. Згодом з'являється еритема на розгинальних поверхнях рук, ніг, на сідницях. Шкіра тулуба зазвичай не уражається. Слідом за почервонінням шкіри розвивається пойкілодермія. Зазвичай до кінця першого року життя картина шкірних змін повністю формується і більше не прогресує. На уражених ділянках відзначається мармуровість шкіри за рахунок сетевидных тонких червоних смужок, які злегка лущаться; на їх місці поступово розвиваються атрофічні смуги. Чергування червоних атрофічних і темних смуг надає шкірі строкатий вигляд. Вся інша шкіра ніжна, тонка, прозора, нерідко відрізняється сухістю; іноді формуються вогнища гіперкератозу 13. Характерні дистрофія волосся, їх передчасне посивіння, алопеція. Спостерігається стоншення брів і вій, зменшення волосся на лобку і в пахвових западинах.

Як вже було зазначено вище, типово залучення в патологічний процес очей. Майже у 50% хворих між 3 і 7 роками життя розвивається двостороння катаракта, яка швидко прогресує і призводить до сліпоти. З інших патологічних відхилень можуть зустрічатися наступні:

• зуби зазвичай розвинені слабко (гиподонтия), спостерігається виступання нижньої щелепи вперед (прогнатизм);
• неправильно низький міст носа ("сідлоподібний міст");
• дефекти кісток можуть включати неправильно маленькі руки і ноги, гіпоплазію або відсутність великих пальців або кісток передпліччя, можливі контрактури м'яких тканин;
• зниження активності яєчників у жінок і яєчок у чоловіків (гіпогонадизм), що приводить до нерегулярного менструальному кровотечі (у жінок) та відстроченого статевого розвитку (у чоловіків і жінок);
• в крові спостерігається тенденція до анемії;
• відзначається гіпо - або аплазія потових і сальних залоз;
• підвищений ризик розвитку злоякісних пухлин (частіше остеосаркома).

Патоморфологія

Спостерігається атрофія епідермісу, нерідко гіперкератоз, згладжування сосочків шкіри, переважно лімфо - і гистиоцитарный периваскулярний інфільтрат, дегенерація колагенової тканини, розрідження і частково фрагментації еластичних волокон, атрофія або відсутність сальних і потових залоз, зменшення волосяних фолікулів.

Лікування

Хворим синдромом Ротмунда-Томсона показано використання зовнішніх сонцезахисних засобів та запобігання впливу інсоляції. Необхідно проводити щорічні контрольні огляди шкіри і довічне щорічне офтальмологічне обстеження. У віці 5 років доцільно проводити повне дослідження кісток. При виникненні будь-яких змін опорно-рухового апарату або при появі болю необхідно термінове обстеження внаслідок високого ризику розвитку остеосаркома. Прогноз для життя в цілому сприятливий, за винятком випадків розвитку остеосаркома.

Частота вроджених вад розвитку становить 2-3%, ще 5% новонароджених мають так звані малі аномалії. Причинні фактори їх є гетерогенними та містять хромосомні аномалії, моногенні захворювання, вплив тератогенів, материнські захворювання (інсулінозалежний цукровий діабет, фенілкетонурія), інфекції (краснуха, цитомегалія тощо). Але більшість вроджених аномалій розвитку є мультифакторіальної, тобто залежать від комбінації генетичних факторів і впливу агресивних факторів зовнішнього середовища.

• Що таке пренатальний скринінг
• Хромосомні аномалії
• Цитологічна діагностика
• Аномалії статевих хромосом
• Скринінг на генетичні захворювання
• Показання для тестування на ламкий Х-хромосому
• Митохондриальное спадкування

Що таке пренатальний скринінг

Пренатальний скринінг, діагностика та лікування є відносно новою проблемою в акушерстві. Початком пренатального скринінгу була, можливо, ера ультразвукової діагностики в акушерстві, яка почалася близько двох десятиліть тому. З відкриттям нових генів і їх фенотипів стає все більш можливим пренатальний генетичний діагноз. Слід розрізняти поняття скринінгу та діагностики.

Пренатальний скринінг дозволяє виявити індивідів високого ризику ускладнень серед популяції індивідів з низьким ризиком ускладнень. Специфічність і чутливість скринінгових тестів дуже важливі, враховуючи можливість хибнопозитивних і хибнонегативних результатів скринінгу.

Пренатальна діагностика, звичайно, більш специфічна, ніж скринінг (наприклад, амніоцентез або біопсія хоріона), але має і більший ризик ускладнень. Першим кроком по визначенню ризику для плоду є скринінг матері про наявність певних станів або захворювань.

Нерідко виникає питання про вірогідність зростання частоти вроджених вад у нащадків сімейних пар, які отримували лікування з приводу безпліддя. Важка олігоспермія і азооспермія асоціюються зі збалансованими транслокаціями хромосом (3-5%), синдром Кляйнфельтера (47, ХХУ), аномаліями і мікроделеції У-хромосоми.

Аномалії Х-хромосоми (ХХУ, ХХХ, Х-мозаїцизм при синдромі Тернера) асоціюються зі зниженою фертильністю (субфертильностью), а також збільшенням ризику хромосомних аномалій у нащадків. У 2/3 пацієнтів з природженою відсутністю сім'явивідних проток має місце хоча б одна мутація гена, який відповідає за розвиток кістозного фіброзу. Отже, ці пацієнти підлягають скринінгу на наявність кістозного фіброзу. Таким пацієнтам зазвичай показана інтрацитоплазматична ін'єкція сперматозоїда в яйцеклітину, хоча наявність мутантного гена з кистозному фіброзу може впливати на репродуктивні наміри.

Хромосомні аномалії

Старший вік матері є фактором ризику хромосомних аномалій у зв'язку зі збільшенням можливості нерозходження хромосом в процесі мейозу. Фертилізація гамети з однією зайвою хромосомою призводить до утворення продукту запліднення з 47 хромосомами. Отже, зростає частота анеуплоїдії — кількості хромосом в продукті запліднення, більшою чи меншою 46. Нерозходження хромосом може мати місце в аутосомах (трисомія 21, 13, 18) або статевих хромосомах (моносомия 45, Х, або трисомія 47, ХVV, 47, ХХХ та ін). Незбалансовані транслокації хромосом супроводжуються аномальною кількістю хромосомного матеріалу (цілої хромосоми або її частини). Ризик для дитини залежить від типу транслокації.

Фактори ризику народження дітей з хромосомними аномаліями

• Вік матері-35 років і старше
• Народження дітей з хромосомними аномаліями в анамнезі
• Хромосомні аномалії у батьків, включаючи збалансовані транслокації, анеуплоїдії, мозаїцизм
• Хромосомні аномалії у близьких родичів
• Аномальні результати ультразвукової анатомії плода
• Аномальні результати сироваткових скринінгових тестів / аномальний потрійний тест (АФП, естріол)
• Народження дітей з вадами нервової трубки в анамнезі

Частота хромосомних аномалій у живих новонароджених становить 0, 5%, мертвонароджених — 5%, у абортусов при мимовільних викиднях — 50%. Частою хромосомною аномалією є анеуплоїдія — збільшення або недолік однієї хромосоми. У народжених живими найбільш часто зустрічаються такі хромосомні аномалії, як трисомія 21 (1: 800), трисомія 18 і трисомія 13.

Трисомія 16 найбільш часто призводить до самовільним викиднів, а в разі трисомії 18 в більшості випадків має місце мертвонародження. При наявності в анамнезі трисомії у плода ризик рецидиву при повторній вагітності становить 1%. У разі триплоидии зазвичай має місце мимовільний аборт або гестационная трофобластическая хвороба. У рідкісних випадках дитина може народитися з триплоидией, але тривалість життя не перевищує 1 року.

Хромосомні аномалії часто супроводжуються вираженими фенотипическими проявами та вродженими вадами розвитку, хоча їх не завжди можна виявити при ультразвуковому скринінгу.

Найбільш точним методом діагностики хромосомних аномалій є дослідження каріотипу плода. Для деяких хромосомних синдромів (синдром Дауна) існують скринінгові тести, наприклад потрійний тест:

1) рівень а-фетопротеїну;

2) рівень естріолу;

3) рівень в-субодиниці ХГЛ у сироватці крові матері.

Синдром Дауна

Трисомія 21 або надлишкова 21 хромосома, викликає синдром Дауна. Наявність такого каріотипу часто є причиною мимовільного викидня або мертвонародження. Але, незважаючи на «пренатальні фільтри», які щорічно народжуються кілька тисяч дітей з синдромом Дауна. Ризик цього захворювання має значну залежність від збільшення віку батьків.

Типовий фенотип синдрому Дауна включає низький зріст, плоске обличчя, эпикант, гіпертелоризм, поперечну складку долонь, затримку фізичного та розумового розвитку, хоча коефіцієнт інтелекту (10) може коливатися від 40 до 90. Асоційовані аномалії представлені вадами розвитку серця, дуоденальної атрезією або стенозом, короткими кінцівками. У 50% випадків синдром Дауна можна запідозрити при ультразвуковому обстеженні, але низька чутливість не дозволяє використовувати УЗД як скринінговий метод. Сучасний скринінг синдрому Дауна полягає у використанні потрійного тесту: АФП (зниження), естріолу (зниження) і ХГЛ (підвищення) в терміні 15-19 тижнів гестації.

Трисомія 18

Трисомія 18 (синдром Едвардса) — варіант трисомії, який також може бути виявлений при використанні потрійного тесту. Цей синдром є несумісним з життям пацієнтів старше 2 років і нерідко є причиною антенатальної або неонатальної смерті. Синдром Едвардса супроводжується численними уродженими аномаліями, які можуть бути виявлені при УЗД, робить можливим ультразвуковий скринінг.

Типовими ознаками синдрому Едвардса є стислі кулаки, викривлені пальці та ін. Асоційовані з цим синдромом вроджені аномалії включають вади серця (дефект міжшлуночкової перегородки, тетрада Фалло), омфалоцеле, діафрагмальну грижу, дефекти нервової трубки, кісти хориоидного сплетення бічних шлуночках мозку та ін.

Трисомія 13

Трисомія 13 (синдром Патау) має багато рис, подібних трисомії 18. Близько 85% цих дітей помирають до 1 року життя. Асоційовані аномалії включають голопрозэнцефалию, щілина губи та піднебіння, кістозний гигром, аномальну форму або відсутність носа, омфалоцеле, гіпоплазію лівих відділів серця, аномалії кінцівок (стиснуті кулаки і зігнуті ступні), полидактилию, надмірне згинання пальців.

У разі синдрому Патау потрійний тест не завжди є чутливим, але ця аномалія може бути діагностована при рутинному ультразвуковому скринінгу.

Робертсоновские транслокації — це з'єднання між двома хромосомами акроцентрическими(13, 14, 15, 21, 22) в області їх центромери, що створює нову хромосому. Носії таких хромосом зазвичай генетично збалансованими, але існує ризик незбалансованих транслокацій у нащадків, а також ризик мимовільних викиднів. Робертсоновские транслокації хромосоми 21 призводить до розвитку синдрому Дауна (ризик становить 10-15%, якщо носієм транслокації є мати, і 1-2% — якщо батько).

Реципрокній транслокації виникають при розриві хромосом та обмін сегментами між двома різними хромосомами. Збалансовані носії мають нормальну кількість хромосом (46), тоді як у їх нащадків збільшується ризик незбалансованих транслокацій, делецій і дупликаций хромосомного матеріалу, що призводить до аномального фенотипом.

Мікроделеції хромосом — субмікроскопічні делеції хромосом, які в деяких випадках можуть бути виявлені лише при використанні молекулярної діагностики і РИ8Н-аналізу, але іноді призводять до розвитку виражених клінічних синдромів. Скринінг таких станів рекомендується при наявності в анамнезі народження дітей з микроделецией хромосом.

Цитологічна діагностика

Флюоресцентна гібридизація використовується з метою виявлення субмікроскопічних делецій і дупликаций хромосом, які є занадто малими для ідентифікації методами конвенціональної цитогенетики. Її також використовують для ідентифікації «м'яких» транслокацій і маркерних хромосом. РИ8Н-аналіз виконується на препараті метафазных хромосом, виділених з культивованих лімфоцитів, амніоцитів, ворсинок хоріона, інтерфазних ядер з крові, тканин, ворсинок хоріона, амніотичної рідини при пренатальному виявленні аномалій розвитку плоду і необхідність скринінгу на анеуплоїдії (трисомія 21 тощо). РИ8Н-аналіз застосовується з метою преімплантаційної генетичної діагностики по виявленню збалансованих транслокацій або делецій. РИ8Н-метод надає інформацію щодо аналізу специфічної хромосоми або декількох хромосом, але не виконується для визначення каріотипу.

Аномалії статевих хромосом

Найбільш частими аномаліями статевих хромосом є синдром Тернера (моносомия Х, або 45, Х0, мозаїцизм) і синдром Кляйнфельтера (47, ХХУ). Це може бути обумовлено тим обставиною, що кариотипы 47, ХХХ і 47, ХVV не мають виражених фенотипових відмінностей і тому ідентифікуються рідше.

Синдром Тернера (Шерешевського - Тернера) може бути викликаний втратою батьківської хромосоми, мозаїцизмом (45, Х / 46, ХХ або 45, Х / 46, ХУ) або структурними аномаліями Х-хромосоми (делеції, изохромосомы).

Індивіди з синдромом Тернера мають жіночий фенотип, дисгенезию гонад, низький зріст, первинні, відсутність вторинних статевих ознак, крилоподібні складки на шиї, низько розташовані вуха, низьку задню кордон росту волосся, дискообразную грудну клітку з широкою відстанню між сосками, аномалії нирок, лимфедему кінцівок при народженні і кардіоваскулярні аномалії, частіше коарктації аорти. Але при ультразвуковому дослідженні може проявлятися тільки одна аномалія — кістозна гігрома. Скринінг-тесту синдромом Тернера ще не існує, і тому частота рецидивів не визначена.

У разі синдрому Кляйнфельтера розвиток яєчок спочатку є нормальним. Але присутність не менше 1 зайвої Х-хромосоми призводить до загибелі зародкових клітин на етапі їх надходження в мейоз, що призводить до зменшення яєчок і гиалинизации сім'яних протоків. Отже, класичні симптоми синдрому Кляйнфельтера включають безпліддя, гінекомастію, затримку розумового розвитку, підвищення рівня гонадотропінів внаслідок зменшення рівня циркулюючих андрогенів. Скринінг-тесту з виявлення синдрому Кляйнфельтера також не існує, отже, пренатальний діагноз цих хромосомних аномалій можливо тільки при використанні біопсії хоріона або амніоцентезу.

Скринінг на генетичні захворювання

Сьогодні відомо понад 11 000 моногенних захворювань, що кодуються одним геном (генетично обумовлені) і передаються від батьків їх нащадкам. Механізм передачі багатьох генетичних хвороб пояснюється принципами Менделя.

Аутосомно-домінантні моногенні синдроми зустрічаються з частотою 1: 200 індивідів; захворювання спостерігається у багатьох поколінь, передається нащадкам і рецидивує з частотою 50%. Прикладами аутосомно-домінантних моногенних розладів можуть бути:

• ахондроплазия,
• нейрофіброматоз,
• синдром Марфана,
• хвороба Хантінгтона,
• сімейний поліпоз.

Поява аутосомно-домінантних захворювань у новонароджених від «здорових» батьків може бути обумовлено наступними причинами:

1. Мозаїцизм зародкових клітин. Мутація може мати місце лише в популяції зародкових клітин. Отже, батьки є непораженными, але можуть передавати мутацію нащадкам.

2. Нові мутації. Зростання віку батьків асоціюється зі збільшенням ризику аутосомно-домінантних розладів (ахондроплазии, танатофорной дисплазії, нейрофіброматозу, синдрому Аперта — краніосіностоз). Ризик рецидивів у інших дітей не збільшується.

3. Варіабельна експресія. Тяжкість захворювання може варіювати, і батьки можуть не розпізнати м'які і субклінічні мутації.

4. Зменшена пенетрантність. Батьки можуть мати аномальний ген без клінічних проявів захворювання.

5. Невірне батьківство. Частота неправильного батьківства досягає 15%.

Аутосомно-рецесивні моногенні захворювання проявляються у численних родичів за наявності двох уражених алелей. Якщо обидва батьки є носіями ураженого гена, ризик захворювання у потомства дорівнює 25% при кожній вагітності. Аутосомно-рецесивні захворювання включають кістозний фіброз, серповидно-клітинну анемію, фенілкетонурію, хвороба Тея-Сакса, Канавана та ін.

При Х-зчеплених рецесивних синдромах (гемофілія та ін) мати-носій ураженого гена передає його своїм синам. Отже, 50% синів можуть бути хворими і 50% дочок будуть носіями цього гена. Рідкісні Х-домінантні синдроми можуть передаватися від кожного з батьків кожній дитині подібно аутосомно-домінантних синдромів. Фенотип може сильно варіювати, що пов'язано зі змішаною пенетрантністю, лионизацией (гетерохроматизацией) Х-хромосоми (синдром ламкої Х-хромосоми) і геномным імпринтингом.

Експансія тринуклеотидных повторів. Деякі гени містять ділянки потрійних повторів (наприклад, ССС). Такі ділянки є нестабільними і можуть збільшуватися в наступних генераціях, цей феномен отримав назву антиципации. Кількість повторень визначає ступінь ураження індивіда. Експансія тринуклеотидных повторів становить основу численних генетичних розладів, таких як синдром ламкої (фрагільної) Х-хромосоми, миотоническая дистрофія і хвороба Хантінгтона.

Синдром ламкої (фрагільної) Х-хромосоми є найбільш частою причиною сімейної затримки розумового розвитку. Уражені чоловіки мають типові риси: великі вуха, що виступає щелепу, великі яєчка, аутичное поведінка, легка чи помірна розумова відсталість. Жінки зазвичай менш вражені у зв'язку з інактивацією Х-хромосоми.

Ген ламкої Х-хромосоми локалізується в Х-хромосомі і має три нуклеотидні повтору (ССС). Нормальні індивіди мають 6-50 повторів, неуражені носії жіночої статі можуть мати 50-200 повторів, які можуть поширюватися на мейозу до повної мутації при наявності більше 200 повторів. Якщо має місце повна мутація, ген інактивується шляхом метилювання; плід буде ураженим. Тяжкість захворювання залежить від ступеня Х-інактивації у жінок, ступенем метилювання і мозаїцизму розміру повторів.

Жінки-носії премутации мають 50%-й ризик передачі гена з експансією. Чоловіки з премутациею фенотипічно є нормальними, але всі їхні дочки будуть носіями премутации. У разі трансмісії чоловікам кількість повторів залишається стабільним. Тест на ломку Х-хромосому виконується з метою виявлення кількості повторів і ступенем метилювання.

Показання для тестування на ламкий Х-хромосому

• Індивіди з затримкою розумового і загального розвитку, аутизмом
• Індивіди з рисами фрагільної Х-хромосоми
• Індивіди з наявністю синдрому фрагільної Х-хромосоми у сімейному анамнезі
• Індивіди з наявністю в сімейному анамнезі не діагностованою затримки розумового розвитку
• Плоди від матерів-носіїв

Геномний імпринтинг — процес, при якому активація гена відбувається переважно в материнській або переважно в батьківській хромосомі, але не в обох хромосомах. Нормальний розвиток має місце лише в тому разі, якщо присутні обидві копії (материнська і батьківська) імпринтинг-ген. Імпринтинг-ген неактивний, значить, активний ген втрачає (шляхом делеції) або отримує мутацію, в такому випадку плід буде ураженим. Лише кілька генів можуть відчувати імпринтингу.
Прикладами геномного імпринтингу може бути синдром Ангельмана і повний міхурово занесення (варіант гестационной трофобластической хвороби).

Синдром Ангельмана характеризується важкою затримкою розумового розвитку, атаксической ходою, типовим особою, пароксизмами сміху і судомами. Ген синдрому Ангельмана є активним лише в материнській успадкованої хромосомі, отже, якщо відбувається делеція материнської хромосоми 15 або материнська копія гена має мутацію, білковий продукт не утворюється і плід буде ураженим.

Синдром Ангельмана також може розвинутися, якщо обидві копії хромосоми 15 є успадкованими від батька (відсутність материнської копії хромосоми 15). Цей стан отримав назву унипарентальной дисомии. Унипарентальная дисомия виникає найчастіше внаслідок втрати хромосомою у ембріона з трисомією або додавання хромосоми у плода з моносомией з цієї хромосомою. Кожна з хромосом може бути генетично різною (гетеродисомия) або ідентичною (изодисомия), в залежності від часу виникнення цього феномена — протягом першого або другого мейотичного поділу, відповідно.

Повний міхурово занесення зазвичай є диплоїдним (46, ХХ Х ¥), але може мати повністю батьківське походження, без материнського хромосомного матеріалу. При таких умовах плід не може розвиватися. Повний міхурово занесення може супроводжувати нормальну багатоплідну вагітність, але в цьому випадку зростає ризик материнських ускладнень (гипертиреоидизм, прееклампсія, передчасні пологи). На відміну від повного пузирного заносу, частковий міхурово занесення зазвичай є триплоидным (69, ХХХ, 69, ХVV), з додатковим набором батьківських хромосом.

Триплоидия з додатковим набором материнських хромосом має місце при ЗВУР плода, вроджених вадах розвитку і маленькою плаценті.

Митохондриальное спадкування

Мітохондрії в цитоплазмі яйцеклітини (але не сперматозоїда) передаються від матері до її нащадкам. Мітохондрія має власну ДНК. Існує кілька генетичних захворювань, викликаних мутації мітохондріальної ДНК, — спадкова оптична нейропатія Лебера, хвороба Чи (підгостра некротизирующая энцефаломиелопатия), миоклоническая епілепсія з «зазубреними червоними волокнами». Експресія цих захворювань є змінної.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (часткова моносомия 4р-) - синдром, зумовлений делецією сегмента короткого плеча хромосоми 4. Клінічно синдром Вольфа-Хиршхорна характеризується численними уродженими пороками з наступною різкою затримкою фізичного та психомоторного розвитку. Вже внутрішньоутробно відзначається гіпоплазія. Середня маса тіла дітей при народженні в разі нормальної тривалості вагітності матері становить близько 2000 м, тобто пренатальна гіпоплазія виражена більше, ніж при інших хромосомних хворобах. У дітей з синдромом Вольфа-Хиршхорна відзначаються наступні ознаки (симптоми): мікроцефалія, клювовидный ніс, гіпертелоризм, эпикант, аномальні вушні раковини (часто з преаурикулярными складками), розщілини верхньої губи та піднебіння, аномалії очних яблук, антимонголоидный розріз очей, маленький рот, гіпоспадія, крипторхізм, сакральна ямка, деформація стоп та ін

Поряд з вадами розвитку зовнішніх органів більш ніж у 50% дітей є пороки внутрішніх органів (серця, нирок, ШЛУНКОВО-кишкового тракту).

Життєздатність дітей різко знижена. Більшість помирають у віці до 1 року. Описаний лише 1 хворий у віці 25 років.

Цитогенетика синдрому досить характерна (як і багатьох делеционных синдромів). Приблизно в 80% випадків у пробанда виявляється делеція частини короткого плеча хромосоми 4, а у батьків кариотипы нормальні. Інші випадки обумовлені транслокапионными комбінаціями або кільцевими хросомомами, але завжди при цьому відзначається втрата фрагмента 4р 16.

Цитогенетичне обстеження хворого та його батьків показано для уточнення діагнозу і прогнозу здоров'я майбутніх дітей, оскільки батьки можуть мати збалансовані транслокації. Частота народження дітей з синдромом Вольфа-Хиршхорна невисока(1:100 000).

Синдром Клайнфелтера включає в себе випадки полисомий за статевими хромосомами, при яких є не менше двох Х-хромосом і не менше однієї Y-хромосоми. Найбільш часто зустрічається і типовий по клінічній картині синдром - синдром Клайнфелтера з набором 47, XXY. Цей синдром (у повному та мозаїчному варіанті) зустрічається з частотою 1:500-1:750 новонароджених хлопчиків. Варіанти полисомии з великим числом Х - і Y-хромосом зустрічаються рідко. Клінічно вони відносяться також до синдрому Клайнфелтера.

Присутність Y-хромосоми визначає формування чоловічої статі. До періоду статевого дозрівання хлопчики розвиваються майже нормально, відзначається лише невелике відставання в психічному розвитку. Генетичний дисбаланс у зв'язку з додатковою Х-хромосомою клінічно проявляється в період статевого дозрівання у вигляді недорозвинення насінників і вторинних чоловічих статевих ознак.

У хворих відзначаються високий зріст, жіночий тип статури, гінекомастія, слабке оволосіння обличчя, пахвових западин і лобка. Яєчка зменшені. Гістологічно виявляються дегенерація герминативного епітелію і гіаліноз сім'яних канатиків. Хворі безплідні (азооспермія, олігоспермія).

Синдром Коккейна - рідкісне генетичне захворювання, описане Коккейном в 1936 р. Виявляється розумовою відсталістю, атрофією зорового нерва, карликовість, нейросенсорної приглухуватістю, підвищеною чутливістю шкіри до сонячного світла, катарактою і пігментного дегенерацією сітківки. Можливі так само мозочкові розлади, пірамідні розлади та екстрапірамідні розлади, нейропатія, "пташине обличчя" і нормотензивна гідроцефалія. Порушено відновлення ДНК фібробластів шкіри після ультрафіолетового опромінення.

Виявлені мутації в двох групах генів, що призводять до цього захворювання. У хворих з мутантними генами CS-A або CS-B клітини здатні нормально репарировать УФ-пошкодження ДНК. У іншої групи хворих виявлені мутації в генах XPB, XPD або XPG. Генетичні порушення при цьому захворюванні призводять, як і при пігментній ксеродерме, до гострої чутливості до ультрафіолету, але неврологічні аномалії супроводжуються нарущениями у розвитку скелета і мають інший характер. Класичні випадки синдрому Коккейна виявилися пов'язаними з ушкодженнями у двох генах, CSA і CSB, а рідкі змішані форми CS+XP (CS з додатковими симптомами ХР), з пошкодженнями в генах ХРВ, ХРD і ХРG.

Будь-який вид патології (інфекції, опіки, травми) має свої закономірності клінічного прояву, в основі яких лежить взаємодія пошкоджуючого фактора з організмом. Знання цих закономірностей допомагає лікарю в діагностиці захворювань і лікуванні хворих. Спадкова патологія, незважаючи на величезну нозологическое різноманіття, має деякі специфічні риси, які необхідно знати лікарю як орієнтири в його діагностичних пошуках.

В основі особливостей клінічних проявів спадкової патології лежать генетичні закономірності дії та взаємодії генів. Нижче будуть викладені загальні ознаки спадкових хвороб, що дозволяють лікарю запідозрити роль спадкових факторів в етіології і патогенезі даного захворювання.

Сімейний характер захворювання

Якщо лікар при обстеженні хворого отримує відомості про подібні випадки захворювання в родині, то це є прямою вказівкою на їх можливу спадкову природу. Тому при наявності сімейних випадків захворювання повинен бути проведений другий етап обстеження хворого, направлений на диференціальну діагностику конкретної спадкової хвороби. У той же час наявність захворювання тільки у одного з членів родоводу не виключає спадкового характеру цієї хвороби, оскільки захворювання може бути результатом нової домінантної мутації у одного з батьків або гетерозиготності обох батьків за рецесивною хвороби (сегрегація мутантного фенотипу).

Хронічне прогредієнтне, рецидивуючий перебіг

Для спадкових хвороб, що починаються в будь-якому віці, характерно хронічний перебіг з прогредиентной клінічною картиною.

Кілька прикладів.

• Хронічна пневмонія з бронхоектаза-ми формується у дітей з легеневою формою муковісцидозу.
• Тривалі розлади травлення виникають при целиакической хвороби (синоніми: целіакія, глютенова ентеропатія), кишковою формою муковісцидозу, дисахаридазної недостатності.
• Діти з миодистрофией Дюшенна поступово втрачають рухову активність через атрофії м'язів. У зв'язку з прогредієнтним характером перебігу цю хворобу називають прогресуючою м'язовою дистрофією.

Багато нові форми спадкових хвороб були відкриті при обстеженні груп осіб з хронічною патологією.

Хронічний процес при спадкових хворобах розвивається в результаті постійного дії мутантного гена. Ступінь хронізації та прогредієнтності одного і того ж захворювання розрізняється у різних хворих, що пояснюється взаємодією генів (генотип кожної людини індивідуальний). Рецидивуючий перебіг спадкових хвороб зумовлена й генетичними і середовищними факторами. До генетичних причин відносяться особливості функціонування генів у хворого, тобто регулювання їх активності у встановлених генотипом межах. Середовищні фактори - це і ускладнення основного патологічного процесу (активізація мікробного фактора, порушення харчування), і додаткові пошкоджують впливу (охолодження, інфекції, стреси).

Специфічні симптоми спадкових хвороб

Множинні патологічні зміни органів і систем

Первинне залучення в патологічний процес багатьох органів чи систем дозволяє навіть думати про спадкову причини захворювання. Більшість мутантних генів, що викликають спадкові хвороби, дає плейотропний ефект, внаслідок чого в процес залучаються багато органів.

Плейотропна дія гена (плейотропія - вплив одного гена на формування декількох ознак) - універсальна генетична закономірність, що має пряме відношення до клінічних проявів спадкової патології. Добре відомо, що будь-яка моногенно детерминируемая спадкова хвороба завжди характеризується не окремим симптомом, а специфічним поєднанням або комплексом порушень в різних органах і системах. З клініко-генетичної точки зору необхідно розрізняти первинну і вторинну плейотропию.

Важливість концепції плейотропії для медичної генетики переглядалася не раз з моменту її формування. Початкове думка, що всі аспекти фенотипу і, отже, всі прояви менделирующего синдрому залежать від однієї функції (або дисфункції) мутантного алелю, постійно підкріплювалося доказами. Однак сприйняття важливості плейотропії поступово зменшувалася, особливо в 40-х роках, коли була сформульована гіпотеза «один ген - один фермент». Дослідження, проведені на ссавців і у хворих із спадковими порушеннями сполучної тканини, підтримують точку зору, що «генної» плейотропії, ймовірно, не існує. Однак відмова від поняття плейотропії був би передчасним. З медико-генетичної точки зору концепція про наявність явища плейотропії правомірна і допомагає усвідомити в деяких випадках взаємозв'язок клінічних симптомів хвороб.

Первинна плейотропія обумовлена біохімічними механізмами дії мутантного білка або ферменту - первинних продуктів мутантних алелів.

Мутантні алелі різних генів, що контролюють синтез колагену і фибриллина, призводять до порушення властивостей волокнистої сполучної тканини. Оскільки сполучна тканина - основа всіх органів і тканин, то зрозумілі множинні впливу цих мутацій на клінічну картину (фенотип) при таких спадкових хворобах сполучної тканини, як, наприклад, синдром Елерса-Данло, Марфана: порушення будови судинної стінки (особливо аорти), підвивих кришталика, пролапс мітрального клапана, гиперрастяжимость шкіри, гіперподвіжность суглобів і т. д.

При фенілкетонурії порушується обмін фенілаланіну, в результаті чого не синтезується тирозин. Внаслідок цього зменшується або припиняється утворення меланіну, що веде до гіпо-пігментації шкіри, волосся і райдужної оболонки. Патологічні метаболіти (фенилпировиноградная кислота та ін) викликають порушення процесів розвитку і функціонування нервової системи (підвищена збудливість, тремор, судомні напади, розумова відсталість). Здавалося б, це дуже різнорідні симптоми, але в основі всіх цих численних проявів лежить первинний ефект недостатності (або відсутності) активності фенілаланінгідроксилази.

Вторинна плейотропія обумовлена ускладненнями первинних патологічних процесів. Наприклад, при таласемії потовщення кісток черепа і гепатолієнальний синдром - результат вторинних процесів, що виникли у зв'язку з посиленим кроветворением і гемосидерозом паренхіматозних органів.

Муковісцидоз зумовлено помилкою в синтезі трансмембранного білка, що забезпечує іонний транспорт в клітинах. Порушення іонного транспорту Na⁺ і СГ веде до формування густого слизу в бронхах або у екзокринної частини підшлункової залози. За цим слідують вторинні процеси легеневих інфекцій і порушення перетравлення їжі. І те й інше належить до вторинних плейотропным ефектів.

Таким чином, плейотропна дія генів обумовлює одну з характерних особливостей клінічного прояву спадкових хвороб - втягненість в патологічний процес багатьох систем і органів. Такий важливий узагальнений діагностичний ознака спадкової патології повинен служити діагностичним орієнтиром для лікаря.

Вроджений характер захворювання

І нормальні і патологічні алелі включаються в роботу у різні періоди онтогенезу - від ембріонального до старечого. Як підкреслювалося вище, вродженість патологічних ознак не завжди свідчить про спадкову природу захворювання. Однак не менш 25% всіх форм генних спадкових хвороб і майже всі хромосомні хвороби починають формуватися вже внутрішньоутробно. Коли дитина народжується з комплексом патологічних ознак, кажуть, що хвороба має вроджений характер. Прикладом природжених спадкових хвороб є хромосомні синдроми, ахондроплазия, іхтіоз, Х-зчеплена гідроцефалія, аутосомно-рецесивна справжня гідроцефалія та ін. Прикладом вроджених, але не спадкових хвороб є краснушный, талидомидный, сифілітичний, алкогольний, гидантоиновый і деякі інші синдроми, етіологія яких встановлюється при цілеспрямованому зборі анамнезу, що відноситься до перших тижнях вагітності.

Вроджений характер захворювання нерідко спостерігається при спадкових хворобах обміну речовин. Наступний перелік гострих проявів у немовлят повинен «налаштувати» лікаря на їх діагностику біохімічними або молекулярно-генетичними методами: блювота, відмова від їжі, судоми, гіпервентиляція, летаргія, кома, жовтяниця, гіпертермія, змінений тонус миші.