К. м. н. А. О. Буеверов, к. м. н. М. В. Маєвська, академік РАМН, професор В. Т. Івашкін
ММА імені В. М. Сєченова
Алкогольна хвороба печінки (АБП), поряд з вірусними гепатитами, по праву належить до числа найбільш актуальних проблем сучасної гепатології в першу чергу в силу своєї найширшої поширеності. Так, у США ускладнення АБП служать причиною смерті 13 000 чоловік щорічно.
Зв'язок вживання алкоголю з розвитком цирозу печінки вперше встановлено M. Baillie в 1793 р. Незважаючи на відкриття в останні десятиліття різноманітних етіологічних чинників ураження печінки, на сьогоднішній день одним із провідних серед них залишається алкоголь. При цьому слід враховувати, що не у всіх осіб, які зловживають спиртними напоями, розвивається ураження печінки: частота виявлення у них цирозу на розтині не перевищує 1015%, в той час як у 1/3 зміни печінки взагалі відсутні.
Більшість дослідників сходиться на думці, що ризик ураження печінки значно збільшується при вживанні більш 80 г чистого етанолу на день протягом не менше 5 років. Разом з тим дана доза може розглядатися, як критична, ймовірно, переважно по відношенню до чоловіків. Для жінок, незважаючи на очевидно більшу чутливість до алкоголю, подібний показник зазвичай не вказується, хоча деякі автори називають безпечної дозу 20 г етанолу в день.
Розвиток АБП не залежить від типу спиртних напоїв, отже, при розрахунку добової дози алкоголю у конкретного хворого необхідно враховувати не тільки загальну концентрацію етанолу. Постійне вживання алкоголю більш небезпечно, тому ризик АБП нижче у осіб, що вживають спиртні напої з перервами не менше двох днів на тиждень.
Слід відзначити невідповідність понять ｫАБПｻ і ｫалкоголизмｻ, так як останній термін застосовується в наркології для позначення стану, що характеризується психічною та фізичною залежністю від алкоголю. Більш того, за даними A. D. Wodak і співавторів, у більшості хворих АБП спостерігається слабко виражена залежність від алкоголю. У них рідко виникає важкий похмільний синдром, що дозволяє їм вживати спиртні напої у великих кількостях протягом багатьох років.
Фактори, що сприяють розвитку АБП
1. Стать. Жінки більш чутливі до токсичної дії алкоголю, що певною мірою можна пояснити меншою активністю алкогольдегідрогенази, що обумовлює більш активне печінковий метаболізм етанолу.
2. Певну роль відіграє генетичний поліморфізм метаболизирующих етанол ферментів (див. нижче).
3. Харчування. Етанол порушує кишкову абсорбцію і депонування поживних речовин, а також призводить до зниження апетиту за рахунок високої власної калорійності. В результаті виникає хронічний дефіцит білка, вітамінів і мінералів.
4. Інфекція гепатотропними вірусами. Інфікування вірусами гепатитів В і С, нерідко спостерігається у осіб, що зловживають алкоголем, веде до прогресування ураження печінки.
5. Підвищення токсичності ксенобіотиків (див. нижче).
Метаболізм алкоголю
85% етанолу окислюється цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) шлунка та печінки до ацетальдегіду (1). Ацетальдегід, у свою чергу, за допомогою печінкового мітохондріального ферменту альдегидегидрогеназы (АлДГ) піддається подальшому окисленню до ацетату через стадію ацетилСоА (2). В обох реакціях в якості коферменту бере участь никотинамиддинуклеотид (НАД), який, приєднуючи протон, відновлюється до НАДｷН.
(1) Етанол + НАД+ Ацетальдегід + НАДｷН + Н+
(2) Ацетальдегід + НАД+ + СоА АцетилСоА + НАДｷН + Н+
Відмінності в швидкості елімінації алкоголю в значній мірі обумовлені генетичним поліморфізмом ферментних систем. АДГ кодується п'ятьма різними локусами на хромосомі 4. Переважання найбільш активного ізоферменту АДГ2, частіше зустрічається у представників монголоїдної раси, служить причиною підвищеної чутливості до спиртних напоїв, що проявляється тахікардією, пітливістю, гіперемією особи. У разі продовження вживання алкоголю ризик розвитку ураження печінки у них вище внаслідок посиленого утворення ацетальдегіду.
АлДГ кодується чотирма локусами на чотирьох різних хромосомах. У 50% китайців і японців основний ізофермент АлДГ2 знаходиться у формі аномального алелю АлДГ2ｷ2, що служить причиною накопичення ацетальдегіду, що веде до аналогічних наслідків.
1015% етанолу метаболізується в мікросомах гладкого ендоплазматичного ретикулуму мікросомальної этанолокислительной системою (МЕОС). Входить у систему цитохром Р450 2Е1 бере участь у метаболізмі не тільки алкоголю, але і ряду лікарських препаратів, у тому числі парацетамолу (ацетамінофену). При підвищеному навантаженні на МЕОС вона проявляє властивості самоіндукції, що в значній мірі обумовлює підвищення толерантності до алкоголю на певному етапі хронічного зловживання спиртними напоями. Посилена робота МЕОС веде до підвищеного утворення токсичних метаболітів ліків, що може з'явитися причиною ураження печінки при застосуванні навіть терапевтичних доз медикаментів.
Механізми ушкодження печінки
Токсична дія ацетальдегіду. Ацетальдегід, що утворюється в печінці під впливом АДГ, так і МЕОС, зумовлює значну частину токсичних ефектів етанолу. Основні з цих ефектів наведено нижче:
-
посилення перекисного окислення ліпідів;
-
порушення электроннотранспортной ланцюга в мітохондріях;
-
придушення репарації ДНК;
-
порушення функції мікротрубочок;
-
освіта комплексів з білками;
-
стимуляція продукції супероксиду нейтрофілами
-
активація комплементу;
-
стимуляція синтезу колагену.
Одним з найважливіших гепатотоксичних ефектів ацетальдегіду, який проявляється в результаті посилення перекисного окислення ліпідів і формування стійких комплексних сполук з білками, є порушення функції важливого структурного компонента клітинних мебран фосфоліпідів. Це веде до підвищенням проникності мембран, порушення трансмембранного транспорту, функціонування клітинних рецепторів і мембраносвязанных ферментів.
Освіта ацетальдегидбелковых комплексів порушує полімеризацію тубуліну мікротрубочок, що проявляється в патоморфологічної феномен, що носить назву алкогольного гіалину або тілець Меллорі. Зважаючи на те, що мікротрубочки беруть участь у внутрішньоклітинному транспорті і секреції білків, порушення їх функції веде до затримки білків і води з формуванням балонної дистрофії гепатоцитів.
На експериментальних моделях показано, що придушення репарації ДНК при хронічному вживанні етанолу веде до посилення апоптозу програмованої смерті клітин.
Порушення ліпідного обміну. Окислення етанолу обумовлює підвищена витрата коферменту НАД+ і збільшення співвідношення НАДｷН:НАД. Останнє призводить до зрушення вправо реакції:
(3) Дегидроацетонфосфат + НАДｷН + Н+ Глицеро3 фосфат + НАД+
Наслідок підвищеного синтезу глицеро3фосфата посилення естерифікації жирних кислот і синтезу тригліцеридів, що служить початковим етапом розвитку гіперліпідемії та жирової дистрофії печінки. Поряд з цим, наростання концентрації НАДｷН супроводжується зниженням швидкості окислення жирних кислот, що також сприяє їх відкладенню в печінці.
Порушення функції мітохондрій. Хронічне вживання алкоголю сприяє зниженню активності мітохондріальних ферментів і роз'єднання окислення і фосфорилювання в электроннотранспортной ланцюга, що, в свою чергу, призводить до зменшення синтезу АТФ. У ролі безпосередніх ｫвиновниковｻ зазначених порушень виступають ацетальдегід і жирні кислоти. Розвиток микровезикулярного стеатозу печінки, одного з найбільш важких ускладнень АБП, пов'язують з пошкодженням ДНК мітохондрій продуктами перекисного окиснення ліпідів.
Підвищення клітинного редокспотенциала. Збільшення співвідношення НАДｷН:НАД веде до повышеному синтезу лактату з пірувату, який обумовлює розвиток лактатацидозу, найбільш різко вираженого при важких формах гострого алкогольного гепатиту.
Гіпоксія і фіброз. Висока потреба гепатоцитів в кисні обумовлює прогресуюче зменшення концентрації останнього в печінковій часточці від зони 1 (оточення портальної венули і печінкової артеріоли) до зони 3 (оточення печінкової венули). Отже, гепатоцити, локалізовані в зоні 3, найбільш схильні наслідків гіпоксії фіброзу та некрозу. Більш того, максимальна кількість цитохрому Р450 2Е1, у складі МЕОС який бере участь у метаболізмі етанолу, виявляється саме в зоні 3.
Механізми этанолиндуцированного фиброгенеза до кінця не розшифровані, однак встановлено, що при АБП формування цирозу може відбуватися саме шляхом прогресування фіброзу в відсутність вираженого запалення. Важлива ланка фиброгенеза активація цитокінів, серед яких особлива увага приділяється трансформирующему фактору росту (TGFb), під впливом якого відбувається трансформація жиронакапливающих клітин Іто в фібробласти, що продукують переважно колаген 3 типу. Іншим стимулятором коллагенообразования служать продукти перекисного окислення ліпідів.
Імунні механізми. Реакції клітинного і гуморального імунної відповіді не тільки грають істотну роль в пошкодженні печінки при зловживанні алкоголем, але і в значній мірі можуть пояснити випадки прогресування захворювання печінки після припинення вживання спиртних напоїв. У той же час виражені імунологічні зсуви у хворих АБП в більшості випадків обумовлені іншими причинами, ніж безпосереднє дію етанолу (зокрема, інфекцією гепатотропними вірусами).
Участь гуморальних механізмів проявляється насамперед у підвищенні рівня сироваткових імуноглобулінів, переважно за рахунок IgA, і відкладення IgA стінки печінкових синусоидов. Крім того, в невисокому титрі виявляються сироваткові антитіла до компонентів ядра і гладкій мускулатурі, а також антитіла до неоантигенам (алкогольного гиалину і ацетальдегидбелковым комплексів).
Відображенням клітинних механізмів служить циркуляція цитотоксичних лімфоцитів у хворих гострим алкогольним гепатитом. CD4 і CD8лимфоциты виявляються також у запальних печінкових інфільтратах, поряд з підвищеною мембранною експресією молекул HLA I і II класів. У ролі антигеновмишеней в даному випадку, очевидно, також виступають продукти взаємодії метаболітів етанолу і клітинних структур. Це підтверджується кореляцією кількості ацетальдегидбелковых комплексів у біоптатах печінки з параметрами активності захворювання.
У хворих АБП виявляють підвищені концентрації сироваткових прозапальних цитокінів: ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ТNF, які беруть участь у взаємодії імунокомпетентних клітин. Крім того, ТNFa і ИЛ8 (фактор хемотаксису нейтрофілів) через стимуляцію продукції активних форм кисню і оксиду азоту викликають пошкодження клетокмишеней, обумовлюючи картину поліорганної недостатності при гострому алкогольному гепатиті. На стадії цирозу як потужного стимулятора перерахованих цитокінів приєднується бактеріальний ендотоксин, в надлишкових кількостях проникає в системну циркуляцію завдяки підвищеній проникності кишкової стінки.
Морфологічна характеристика АБП
Жирова дистрофія (стеатоз печінки). Жирові включення локалізуються переважно в 2 і 3 зон печінкової часточки; в більш важких випадках жир розподіляється дифузно. У більшості випадків включення мають великі розміри (макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз асоційований з ушкодженням мітохондрій, тому при ньому спостерігається зменшення кількості мітохондріальної ДНК в гепатоцитах.
Алкогольний гепатит. При розгорнутій картині гострого алкогольного гепатиту гепатоцити знаходяться в стані балонної і жирової дистрофії; практично обов'язкова присутність останньої послужило приводом для введення терміна ｫалкогольный стеатогепатит. Тільця Меллорі представляють собою при фарбуванні гематоксилинэозином пурпурнокрасные цитоплазматичні включення, що складаються з конденсованих проміжних микрофиламентов цитоскелета. Тільця Меллорі характерні для алкогольного ураження печінки, однак можуть зустрічатися і при гепатитах іншої етіології. Є в тій чи іншій мірі виражений фіброз з перисинусоидальным розташуванням колагенових волокон. Типовою ознакою є лобулярная інфільтрація поліморфноядерними лейкоцитами з ділянками фокального некрозу. В різній мірі виражений внутрішньопечінковий холестаз.
Цироз в початковій стадії зазвичай мікронодулярний. Формування вузлів відбувається відносно повільно внаслідок інгібуючої дії алкоголю на регенерацію печінки. У ряді випадків ознак вираженого супутнього запалення не спостерігається, що дозволяє припустити можливість розвитку цирозу через стадію перивенулярного фіброзу. Характерно посилене відкладення заліза в печінці, обумовлене багатьма причинами: підвищеним всмоктуванням в кишечнику, високим вмістом заліза в деяких спиртних напоях, гемолізом, портокавальным шунтуванням. На пізніх стадіях цироз нерідко набуває рис макронодулярного, що асоційовано з підвищенням ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми.
Основні клінічні форми
Стеатоз печінки у багатьох хворих протікає безсимптомно і випадково виявляється при обстеженні. В інших випадках пацієнти вказують на анорексію, дискомфорт і тупий біль в правому підребер'ї або епігастрії, нудоту. При пальпації печінка збільшена, гладка, з заокругленим краєм. Біохімічні показники без істотних відхилень від норми, при УЗД виявляється характерна гиперэхогенная структура паренхіми печінки. У складних випадках діагноз підтверджено гістологічно.
Гострий алкогольний гепатит. Виділяють латентну, жовтяничним, холестатичну і фульмінантну форми. Необхідно пам'ятати, що гострий алкогольний гепатит часто розвивається після важкого запою у хворих з вже існуючим цирозом печінки, що обумовлює підсумовування симптоматики і значно погіршує прогноз.
Латентна форма, як випливає з її назви, не дає самостійної клінічної картини і діагностується підвищення трансаміназ у хворого, що зловживає алкоголем. Для підтвердження діагнозу потрібно біопсія печінки.
Жовтянична форма зустрічається найчастіше. У пацієнтів відзначаються виражена слабкість, анорексія, тупий біль у правому підребер'ї, нудота, блювота, діарея, схуднення, жовтяниця; остання не супроводжується свербінням. Приблизно у половини хворих спостерігається реміттірующая або постійна гарячка, часто досягає фебрильних цифр. Печінка збільшена майже у всіх випадках, ущільнена, з гладкою поверхнею (при цирозі горбиста), болюча. Виявлення вираженої спленомегалії, асциту, телеангіоектазій, пальмарной еритеми, астериксиса свідчить про наявність фонового цирозу. Часто розвиваються супутні бактеріальні інфекції: пневмонія, сечова інфекція, спонтанний бактеріальний перитоніт, септицемія.
Холестатична форма спостерігається у 513% випадків і супроводжується вираженим свербінням, жовтяницею, знебарвлення калу, потемніння сечі. При наявності пропасниці і болю в правому підребер'ї клінічна картина схожа з отстрым холангітом.
Фульмінантний гепатит відрізняється швидким прогресуванням симптоматики: жовтяниці, геморагічного синдрому, печінкової енцефалопатії, ниркової недостатності. Смерть настає зазвичай в стані печінкової коми.
Мелкокапельная жирова дистрофія мало відрізняється по клінічній картині від важкого алкогольного гепатиту. Крім печінкової недостатності, причинами смерті можуть з'явитися жирова емболія легенів і гіпоглікемія.
Лабораторні показники. Характерний нейтрофільний лейкоцитоз, досягає 1520x109/л, підвищення ШОЕ до 4050 мм/год. Зміни червоної крові зазвичай проявляються макроцитозом. Білірубін підвищується переважно за рахунок прямої фракції, досягаючи особливо високих показників при холестатичною формою (до 18 мг%). Активність трансаміназ зростає помірно (зазвичай не більше 6 норм), при цьому співвідношення АСТ:АЛТ перевищує 2. Багаторазово підвищується активність глутамілтранспептидази, при холестатичної формі разом з лужною фосфатазой. Зазвичай значно підвищена концентрація IgA. При наявності цирозу і важкому перебігу алкогольного гепатиту наростають біохімічні ознаки печінкової недостатності.
Для визначення тяжкості гепатиту найчастіше використовується т.зв. коефіцієнт Мэддрей, обчислюваний як 4, 6 x (різниця між протромбіновим часом у хворого і в контролі) + сироватковий білірубін в ммоль/л У хворих із значенням цього коефіцієнта більше 32 ймовірність летального результату у поточну госпіталізацію перевищує 50%.
Хронічний алкогольний гепатит виділяється не всіма авторами, однак, на наш погляд, діагностика цієї клінічної форми АБП доцільна у хворих з нерізко вираженим цитолітичним і иммуновоспалительным синдромом, а також гістологічними ознаками гепатиту при відсутності ознак цирротической трансформації.
Цироз. Як зазначалося вище, формування цирозу у хворих АБП може відбуватися без стадії вираженого запалення, і нерідко діагноз встановлюється тільки при появі симптомів декомпенсації. Диспепсичний синдром, що з'явився на ранніх стадіях, зберігається і посилюється. При об'єктивному дослідженні звертають увагу виражена гепатомегалія при помірному збільшенні селезінки, яскраві телеангіектазії, гінекомастія. Асцит з'являється у середньому раніше, ніж при вірусному цирозі. Енцефалопатія може носити змішаний характер. Постановці правильного діагнозу допомагає мультиорганное поразку, властиве хронічної інтоксикації етанолом.
Діагностика
Найважливіше завдання діагностики АБП ретельний збір алкогольного анамнезу. Враховуючи схильність пацієнтів приховувати зловживання спиртними напоями, для практичного застосування запропоновано анкети, з яких найбільшою популярністю користується CAGE (абревіатура складена за ключовими словами запитань англійською мовою):
Чи відчували Ви коли-небудь необхідність скоротити вживання спиртних напоїв?
Чи дратує Вас, коли оточуючі критикують Ваше зловживання спиртними напоями?
Чи відчуваєте Ви почуття провини після прийому алкоголю?
Чи важко Вам прокинутися на наступний день після прийому алкоголю?
Кожному позитивному відповіді на питання присвоюється 1 бал. 2 і більше набраних балів вказують на приховану пристрасть до алкоголю.
При об'єктивному дослідженні слід звертати увагу на т. зв. ｫалкогольные стигмыｻ, до яких відносяться розширення судин носа і склер, збільшення привушних залоз, атрофія м'язів плечового пояса, яскраві судинні зірочки, гінекомастія, контрактура Дюпюітрена, атрофія яєчок, чутлива гепатомегалія. Мультиорганное поразку у алкоголіків включає периферичну полинейропатию, енцефалопатію, міокардіодистрофії, хронічний панкреатит, нефропатию та інші нозологічні форми.
Лабораторні показники, характерні для АБП, наведені вище. Активність глутамілтранспептидази звичайно істотно перевищує активність трансаміназ; особливе діагностичне значення має її різке зниження на тлі абстиненції. В останні роки в якості нового маркера алкогольної інтоксикації запропоновано безуглеводистый трансферрин, підвищення концентрації якого в крові відбувається при регулярному прийомі 60 м і більше етанолу на добу.
Біопсія підтверджує наявність ураження печінки і дозволяє у багатьох випадках підтвердити його алкогольну етіологію. Серйозні труднощі виникають при диференціальній діагностиці з неалкогольним стеатогепатитом, що розвивається на тлі ожиріння, діабету, илеоеюнального шунтування, тривалого парентерального живлення, хвороби Вільсона, абеталипопротеинемии, прийому аміодарону, ніфедипіну, естрогенів.
Лікування
Першою і обов'язковою умовою є повне припинення вживання алкоголю, без чого прогресування захворювання майже неминуче. У багатьох випадках виконання лише цієї умови призводить до зворотного розвитку патологічних змін у печінці. При наявності наркологічних показань бажано включення пацієнта в одну з програм соціальної реабілітації алкоголіків.
Дієта. Враховуючи знижений нутритивный статус зловживають алкоголем осіб, важливим компонентом лікування є адекватне надходження поживних речовин. Енергетична цінність дієти повинна бути не менше 2000 калорій на добу, з вмістом 1 г білка на 1 кг маси тіла і достатньою кількістю вітамінів (у складі продуктів або мультивітамінних препаратів). При анорексії застосовується ентеральне зондове або парентеральне харчування. При легких і середньо формах АБП певний ефект можуть дати анаболічні стероїди.
Кортикостероїди. Метааналіз 13 рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень продемонстрував клінічну ефективність кортикостероїдів у хворих важким алкогольним гепатитом: 4недельный курс метилпреднізолону в дозі 32 мг на добу майже вдвічі знижує летальність хворих протягом 1 місяця при значенні коефіцієнта Мэддрей > 32. Вплив стероїдної терапії на виживаність зберігається протягом року і нівелюється протягом 2 років, що пов'язано переважно з прогресуванням фонового цирозу печінки.
Есенціальні фосфоліпіди отримали найбільше поширення для лікування хронічних форм АБП. Механізми їх дії досить різноманітні і включають, крім відновлення структури клітинних мембран, нормалізацію молекулярного транспорту, ділення і диференціювання клітин, стимуляцію активності різних ферментних систем, антиоксидантні та антифибротические ефекти. На тлі застосування фосфоліпідів швидше купіруються ｫсиндром правого підребер'я і диспепсичний синдром, нормалізуються розміри печінки, знижується активність трансаміназ і глутамілтранспептидази.
Panos та співавтори (1990) повідомили про результати плацебоконтролируемого дослідження 104 хворих гострим алкогольним гепатитом, в якому виживаність у групі, що одержувала есенціальні фосфоліпіди, була істотно вище, ніж у контрольній (69% і 49% відповідно).
Пропілтіоурацил зменшує гипоксическое пошкодження печінки, що виникає на фоні хронічної алкогольної інтоксикації, що спонукало до спроб використання його для лікування АБП, в основному на стадії цирозу. Отримані дані про поліпшення біохімічних показників і прогнозу переважно у хворих, які припинили або скоротили вживання спиртних напоїв.
Є вказівки на поліпшення клиникобиохимической і гістологічної картини на тлі застосування у хворих АБП урсодезоксихолевої кислоти, що, ймовірно, пов'язано не тільки з її антихолестатическим ефектом, але і з придушенням секреції прозапальних цитокінів. Отримані дані про підвищення виживаності хворих компенсованим і субкомпенсована цирозом при застосуванні Sаденозилметионина.
При розвитку цирозу основні зусилля повинні бути зосереджені на профілактику та лікування його ускладнень (кровотечі з варикозних вен стравоходу, асциту, печінкової енцефалопатії). В якості умови для виконання трансплантації печінки більшістю центрів розглядається не менш ніж 6-місячне абстиненція, хоча, за останніми відомостями, достовірні відмінності за виживаності в посттрансплантационном періоді між пацієнтами, що продовжують і припинили прийом алкоголю, відсутні.
Прогноз
Прогностичне значення при АБП має переважно швидкість розвитку і прогресування цирозу, за винятком випадків тяжкого гострого алкогольного гепатиту, прогностичні критерії якого викладено вище. Алкогольний цироз розвивається зазвичай повільно, і прогноз при ньому значно краще, ніж при інших формах цирозу. Так, серед осіб, які вживають близько 160 г етанолу в день, цироз формується в середньому через 21 рік. Природно, що істотний вплив на прогноз надає припинення або продовження вживання алкоголю після встановлення діагнозу АБП. До несприятливих гістологічним прогностичними ознаками відносяться внутрішньопечінковий холестаз і перивенулярный фіброз.
Найгірший прогноз у хворих з гострим алкогольним гепатитом, який розвинувся на тлі цирозу: середня летальність серед госпіталізованих хворих досягає 50%. Істотно погіршує виживаність хворих АБП супутня інфекція вірусами гепатитів В і С, в тому числі за рахунок підвищення ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми.
Наявність жирової дистрофії печінки на виживаність хворих не впливає, однак при продовженні прийому алкоголю є висока ймовірність прогресування захворювання з усіма витікаючими наслідками.
Література:
1. Буеверов А. О. Місце гепатопротекторів в лікуванні захворювань печінки. Бол. орг. пищевар. 2001; 3 (1): 1618.
2. Досягнення в лікуванні хронічних захворювань печінки із застосуванням есенціальних фосфоліпідів. Матеріали симпозіуму 12 квітня 1997 р. Під ред. В. Т. Івашкіна. 1997; 10 с.
3. Abittan C., Lieber C. Alcoholic liver disease. Clin. Perspect. in Gastroenterol. 1999; Sept.Oct.: 25763.
4. Achord J. L. Review and treatment of alcoholic hepatitis: a metaanalysis adjusting for confounding variables. Gut 1995; 37: 1138.
5. Bosron W. F., Ehrig T., Li T. K. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism. Sem Liver Dis 1993; 13: 12638.
6. Chedid A., Mendenhall C. L., Moritz T. E. Cellmediated hepatic injury in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1993; 105: 25460.
7. French S. W., Неш J., Shitabata P. et al. Pathology of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis 1993; 13: 15464.
8. Lieber C. S. Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenterology 1994; 106: 108599.
9. Mioni D., Burra P., Pujatti A. et al. Carbohydrate deficient transferrin (CDT) levels in alcohol abusers with and without severe liver disease. Gut 1997; 43(1): A181.
10. Orrego H., Blake J. E., Blendis L. M. et al. Longterm treatement of alcoholic liver disease with propylthiouracil. Part 2: Influence of dropout rates and of continued alcohol consumption in a clinical trial. J Hepatol 1994; 20: 3439.
11. Plevris N. J., Hayes P. C., Bouchier I. A. D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991; 3: 6536.
12. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system// 10 ed., Blackwell Science, 1997, P. 30915.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.
