Меню

Набряк Квінке (ангіоневротичний набряк, гігантська кропив'янка)

Набряк Квінке (ангіоневротичний набряк, гігантська кропив'янка) - форма кропив'янки, при якій набряк поширюється на дерму або підшкірний шар. Описаний Н. Quincke в 1882 р.

Одна з форм кропив'янки, відповідно має схожі патофізіологічні механізми розвитку, може бути як алергічного, так і псевдоалергічного характеру. У 45 % випадків відзначається поєднання набряку Квінке з кропив'янкою. Набряк має різну локалізацію (підошви стоп і долоні рук, голова і шия, статеві органи), симетрія необов'язкова. При довгостроково зберігається набряку можливі порушення мікроциркуляції та лімфостаз. У дуже рідкісних випадках розвивається набряк в області серозних мозкових оболонок з неврологічними проявами, запамороченням, нудотою.

При набряку в порожнині рота або його поширенні на м'яке піднебіння і гортань може виникнути небезпека асфіксії. Пацієнти спочатку зазначають осиплість голосу, утруднення ковтання. Виникають кашель і утруднене дихання, з'являються шумне дихання, задишка і ціаноз. При відсутності інтенсивної терапії настає асфіксія.

При набряку слизової оболонки ШКТ відзначається абдомінальний синдром - біль, нудота, блювання, посилення перистальтики, діарея, позитивний симптом Щоткіна-Блюмберга. В аналізах калу - еозинофілія. При набряку статевих органів відмічається симптоматика запалення даної локалізації.

Особливу форму набряку Квінке представляє так званий спадковий ангіоневротичний набряк. Причиною спадкового ангіоневротичного набряку нерідко є травма, механічний вплив, хірургічна операція або інвазивний метод обстеження. Виникає набряк досить щільний, не залишає ямок при натискуванні, не супроводжується сверблячкою. Найчастіше виникає в місцях з пухкої підшкірної клітковиною.

Етіологічний фактор спадкового ангіоневротичного набряку - генетичний дефект компонента системи комплементу - З1-інгібітора. Нормальні концентрації З1-інгібітора в сироватці становлять 18-22 мг/л. При дефіциті З1-інгібітора підвищується активність системи комплементу, а також продукція брадикініну. Виділяють 3 основних клінічно не відрізняються типу захворювання: дефіцит З1-інгібітора (85 %), неактивність інгібітору при його нормальному рівні, структурно змінений інгібітор, рівень якого збільшений в 3-4 рази. Описані також випадки спадкового ангіоневротичного набряку при появі антитіл до С1-ингибитору. Зрідка дефіцит інгібітора може бути придбаним - при аутоімунних захворюваннях, злоякісних пухлинах і т. д.

Диференціальний діагноз проводять з набряками іншого походження, що виникають при хворобах нирок, серцево-судинної і ендокринної систем, синдромом Мелькерссона-Розенталя.

Джерело: http://www.eurolab.ua

Аутоиммунизация

Одним з основних напрямків сучасної імунології є аутоиммунизация, т.е. процес, обумовлений реакцією імунної системи на тканинні антигени. Вона проявляється синтезом антитіл і появою сенсибілізованих клітин. До кінця XIX - початку XX століття в імунології загальноприйнятною була теорія Пауля Ерліха, отрицавшая можливість реакції на антигени власних тканин, так як вважалося, що це може привести до загибелі організму. У 1900 р. І.І.Мечников і його школа довели можливість одержання аутоцитотоксинов проти нирки і яєчка. Цей факт дав початок розвитку нового напрямку в області імунології - вченню про цитотоксинах, яке згодом успішно розвивалося школою А.А.Богомольця. Надалі з'явилось багато повідомлень про можливості реакцій на власні тканинні антигени. Це явище розцінювалося як втрата імунологічної толерантності. Відомо, що імунна толерантність формується на ранніх стадіях диференціювання клітин імунної системи, при цьому лімфоїдні клітини, що реагують на власні антигени, гинуть у волочкової залозі шляхом апоптозу. По суті, в цьому випадку імунна система виконує функцію імунного нагляду. Вважалося, що поява клітин, здатних реагувати на "свої" антигени, може бути причиною захворювань. Почалося активне вивчення аутоімунних процесів при різних видах патології. Багатьма авторами було встановлено наявність противотканевых антитіл при захворюваннях серця і нирок, при патології крові, щитовидної залози. Продукція аутоантитіл розглядалася в більшості випадків як иммунопатология. З'явилося багато термінів для її визначення (аутоиммунизация, аутосенсибилизация, аутоалергія, иммунопатология, аутоагресія та ін.), під яким розумілося розвиток або виявлення імунних реакцій на тканинні антигени. Ці реакції виявлялися різноманітними методами, спрямованими на виявлення антитіл або сенсибілізованих клітин. Між тим, стало відомо, що аутоантитіла виявляються не тільки при патології, але і при деяких фізіологічних станів (вагітність, старіння, стресові ситуації), а також при фізичних навантаженнях у практично здорових осіб. У помірних концентраціях аутоантитіла постійно циркулюють в крові здорових людей.

Дуже багато робіт було присвячено розробці методів виявлення аутоімунізації. Тривалий період часу аутоімунні процеси пов'язували тільки з наявністю аутоантитіл. Однак відомо, що відповідь імунної системи на антиген не може бути тільки одностороннім - тільки гуморальним або тільки клітинним. Доведено, що поряд з утворенням антитіл у відповідь на наявність аутоантигена з'являються і сенсибілізовані лімфоцити. При цьому слід зазначити, що в патогенезі автоімунного процесу роль сенсибілізованих лімфоцитів більш істотна, ніж аутоантитіл. Цитотоксичні лімфоцити можуть здійснювати клітинні реакції, які в залежності від ступеня їх вираженості викликають пошкодження тканин відповідного органу. Цитопатогенное дію сенсибілізованих лімфоцитів встановлено багатьма дослідниками. Для визначення інтенсивності аутоімунізації запропонований набір лабораторних тестів, що дозволяють виявити наявність у сироватці крові різних противотканевых антитіл, а також вираженість сенсибілізації імунокомпетентних клітин по відношенню до тканинних антигенів. У зв'язку з відсутністю стандартних антигенів дуже відповідальною справою є приготування аутоантигенов, при цьому особливе значення має вибір тканини, її обробка, визначення антикомплементарных, комплементарних, гемолітичних властивостей. Для виявлення циркулюючих в крові аутоантитіл використовується ряд реакцій, заснованих на прямому їх виявлення (преципитинов, аглютиніни), або на їх виявлення шляхом включення додаткових (індикаторних) систем. Застосовуються реакції преципітації, пасивної гемаглютинації, зв'язування комплементу, споживання комплементу, поглинання антиглобулина, флуоресценції. Для виявлення клітинної сенсибілізації використовують: тест інгібіції міграції лейкоцитів (ІМЛ), реакцію бласттранформации лімфоцитів (РБТЛ) та ін.

Крім аутоантитіл до тканинних антигенів мають місце антитіла до окремих компонентів клітин, зокрема до ядерних і мембранних структур, окремих білків. Особливе значення мають антитіла до ДНК. Встановлено, що вони виявляються при системних аутоімунних захворюваннях, зокрема при системному червоному вовчаку. Для їх виявлення використовуються спеціальні тести (метод імунофлуоресценції, радіоімунологічних, ELISE, іммунодіффузіі та ін). Запропоновано ряд гіпотез, що пояснюють розвиток аутоімунізації. Вони можуть бути розділені на дві групи.

Гіпотези першої групи виходять з того, що нормальна імунна система реагує на появу тканинних антигенів у результаті:

  • зміни антигенних властивостей тканинних білків (денатурація білків при опіках, відмороженнях, некрозі тканин та ін);
  • комплексации чужорідного антигену або гаптену з тканинним антигеном організму;
  • утворення проміжних аутоантигенов між мікробними (вірусні) і тканинними антигенами;
  • порушення фізіологічної ізоляції "забарьерных" антигенів деяких тканин (мозок, кришталик, яєчко і ін).

В даний час стало відомо, що ця ізоляція не абсолютна. Гематологічні "бар'єри" у багатьох випадках переборні для Т-клітинних популяцій, у тому числі і для клітин, що володіють цитопатогенным впливом;

  • певний вплив на здатність до розвитку аутоімунізації надають деякі бактерії, особливо суперантигены (стафілокок, мікоплазма, ВІЛ).

Вони зв'язуються з β-рецепторами багатьох клонів Т-лімфоцитів, а також можуть посилювати вже існуючий аутоімунний процес.

Багато віруси кору, краснухи, вірус Епштейна-Барр та ін.також можуть спровокувати або підсилити раніше почалися аутоімунні реакції. Їх вплив може проявитися цитотоксичною дією на тканини, сприяючи виділенню внутрішньоклітинних субстанцій, які стають аутоантигенами. При цьому можлива і поліклональна активація В-лімфоцитів, що характерно для вірусів Епштейна-Барр, цитомегаловирусов і вірусу простого герпесу. Доведена і експресія білків вірусів на мембранах клітин господаря, що створює "чужорідність" власних тканинних антигенів, на які формується відповідь імунної системи. Крім того, виявлено перехресне структурний подібність мікробних і вірусних антигенів з деякими антигенами тканин хазяїна (наприклад, стрептокок і тканини нирок, міокарда). Розвиток імунної відповіді на інфекційні агенти може спровокувати відповідь на подібний тканинний антиген організму господаря і призвести до пошкодження тканини. Всі ці фактори є "закономірною" реакцією імунокомпетентних клітин на бактеріальні та вірусні антигени. Друга група гіпотез заснована на тому, що аутоімунні процеси розвиваються при зміні стану імунної системи в силу ряду причин:

  1. при появі "заборонних" клонів в результаті того, що в тимусе і кістковому мозку не відбувається повна елімінація Т - і В-лімфоцитів, здатних реагувати з відповідними аутоантигенами, при впливі певних стимулів відбувається їх активація, що служить причиною зриву толерантності. Надалі з'ясувалося, що на ранніх стадіях диференціювання Т - і В-лімфоцитів повного зникнення клітин, здатних реагувати з власними антигенами, не відбувається. Цей факт має дуже велике значення для збереження лімфоцитів, які можуть розпізнавати інфекційні антигени, що мають схожість з тканинними антигенами; таким шляхом зберігається можливість захисту організму від інфекцій, однак при дії певних факторів створюються умови для розвитку аутоімунних процесів і навіть аутоімунних ускладнень захворювань;
  2. при порушенні імунологічної регуляції, яке проявляється:
    1. зниженням супресорної функції Т-лімфоцитів, що веде до їх нездатність зберігати імунну толерантність та активації синтезу каутоантител;
    2. порушенням цитокиновой регуляторної функції двох основних типів Т-хелперів (Тh1 і Тh2);
  3. при появі антиидиотипических (антииммуноглобулиновых) антитіл, внаслідок чого відбувається порушення розпізнавання клітинними рецепторами антигенних властивостей власних антитіл. Клітинні рецептори на Т - і В-лімфоцитах мають відповідні детермінанти (идиотип), мають властивості антигенів, здатних викликати утворення до них аутоантитіл (антиидиотипических антитіл), які можуть зумовити патологію, так і чинити регуляторний вплив;
  4. у разі поліклональної активації В-лімфоцитів при тривалому впливі деяких речовин (хімічних, біологічних, факторів навколишнього середовища), в результаті чого посилюється проліферація В-клітин, головним чином до синтезу ІдМ, і з'являються аутоантитіла, здатні викликати аутоімунні патологію;
  5. в випадках генетичної схильності, обумовленої як генами (Іг-гени) головного комплексу гістосумісності (НLА), так і наявністю у фенотипі людини деяких DR-антигенів і пов'язаних з ними аутоімунних захворювань:

DR-2 (розсіяний множинний склероз), DR-3 (системний червоний вовчак), DR-4 (ревматоїдний артрит), DR-5 (тиреоїдит Хашимото).

Схильність визначається також наявністю рецепторів для вірусів, сприяючи їх проникненню в клітини людини, схильного до аутоімунних захворювань.

До теперішнього часу жодна з існуючих гіпотез не є незаперечно доведеною і не пояснює всі варіанти розвитку аутоімунних реакцій одним яким-небудь механізмом. Всі ці гіпотези свідчать про те, що в нормі утворення аутоантитіл стримується механізмами, що здійснюють імунологічний нагляд, при цьому основна роль відводиться Т-лімфоцитам.

У більшості наведених гіпотез поява аутоімунних реакцій розглядається як порушення імуногенезу. Однак аутоиммунизация - феномен, поширений при багатьох видах патології, і навряд чи слід розглядати її як поразка імунної системи або вроджену слабкість гомеостатичних механізмів. Складність формування і многопричинность цих реакцій дозволяють врахувати всі можливі точки зору на патогенез аутоімунізації. Всі ці гіпотези в певній мірі можуть пояснити факт збереження лімфоцитів, здатних реагувати з власними антигенами при впливі деяких обставин і привести до формування аутоімунного процесу, від вираженості якого залежить його результат - захист або захворювання.

Поява в організмі аутоантитіл оцінюється неоднозначність. Одні автори розглядають цей феномен як фізіологічну функцію імунної системи, спрямовану на очищення організму від продуктів метаболізму і як реакцію на вікові зміни антигенної структури тканин, що може мати місце у практично здорових осіб. В умовах патології ці процеси дещо посилюються, але не можна заперечувати участі аутоантитіл і в патогенезі ряду захворювань. Більшістю же дослідників наявність аутоантитіл і клітинної сенсибілізації інтерпретують як негативне явище - аутоагресію. Однак проти агресивності аутоантитіл свідчать деякі факти: наростання їх титру при фізіологічних станах (старінні, вагітності та ін.), а також у абсолютно здорових осіб. У зв'язку з цим була висунута концепція про захисному дії аутоантитіл. Висловлюють припущення, що утворення аутоантитіл - це захисно-пристосувальна реакція, спрямована на збереження антигенного сталості шляхом елімінації імунних комплексів, усунення тканинних антигенів, які в силу тих чи інших причин чужорідними. Деякі автори аутоантителам не надають ніякого значення, вважаючи їх "свідками" відбуваються в організмі патологічних процесів. Така суперечливість в оцінці ролі аутоантитіл може бути пояснена рядом обставин: рівень циркулюючих в крові аутоантитіл не повністю відображає тяжкість патологічного процесу при різних стадіях захворювань; існують різні методики виявлення антитіл; немає єдиних критеріїв оцінки ступеня аутоімунізації. На нашу думку, аутоиммунизация - це закономірна реакція, що виникає на зміну сталості внутрішнього середовища організму, прояв функціонування імунної системи в умовах патології. При цьому слід враховувати як характер патологічного процесу, при якому виявляються аутоантитіла, його локалізацію (очі, мозок, серце, нирки, легені, печінка та ін.), так і вираженість аутоімунізації. Можна вважати, що помірні її прояви не зроблять істотного негативного впливу на перебіг захворювання, але високі показники аутоімунних реакцій, їх динаміка повинні бути враховані при оцінці перебігу і результату основної патології. Циркулюючі антитіла можуть утворювати імунні комплекси антиген-антитіло, що є серйозним патогенетичним фактором. Проте для їх утворення необхідні певні умови: оптимальне співвідношення кількостей антигенів і антитіл; високий рівень аутоантитіл і тривале збереження аутоантигена. Важко відповісти на питання: чому аутоантитіла або фіксуються тканинами, або вільно циркулюють в крові? Можна припустити, що з'єднання антитіл та антигену не завжди стійкі, чим можна пояснити швидке зміна їх рівня в крові. Ймовірно, це пов'язано з певними умовами патологічного процесу.

Циркулюючі імунні комплекси, що включають аутоантитіла і тканинні антигени, можуть фіксуватися клітинами капілярного русла в різних органах (легені, нирки, шкіра, печінка та ін). При цьому відбувається активація системи комплементу, скупчуються клітинні елементи, відбувається виділення ними протеолітичних ферментів, розвивається запалення і розплавлення тканин. В той же час не виключено, що імунні комплекси видаляються фагоцитирующими клітинами і не надають патологічного впливу.

Неясний також механізм дії аутоантитіл. Пошкодження тканин при аутоімунізації викликають механізми, схожі з тими, що захищають організм від чужорідних патогенів. Відмінність полягає в їх інтенсивності. Має значення і той факт, що комплекс антиген-антитіло включає активацію прозапальних цитокінів (ФНП-а, ІНФ-у, ІЛ-2, ІЛ-1), апоптическую загибель клітин.

Шкідливу дію аутоімунізації відбувається:

  • по типу алергічних реакцій негайного типу з утворенням біологічно активних речовин, що викликають пошкодження клітин;
  • як безпосередню цитотоксична дія аутоантитіл на клітини з участю деяких компонентів комплементу;
  • дію комплексу антиген-антитіло з активацією фагоцитозу, вивільненням активних протеолітичних ферментів, які ушкоджують білки, або дію на судини (за типом феномена Артюса) з порушенням трофіки тканин.

Слід сказати, що аутоиммунизация може бути основою патогенезу аутоімунних захворювань і одним з факторів, що супроводжують багато патологічні процеси, зумовлені інфекцією, травмою, порушенням трофіки тканин, при яких мають місце пошкодження їх структури, виділення тканинних антигенів і реакції на них з боку імунної системи (розвиток сенсибілізації лімфоцитів, утворення аутоантитіл). В. І. Іоффе виділяє 3 типи захворювань, в патогенезі яких грає роль аутоиммунизация:

  • справжні аутоімунні захворювання, які виникають при ізоляції;
  • стани, що виникають при порушеннях функції систем імуногенезу, при яких нормальні тканини сприймаються як чужорідні;
  • захворювання, які розвиваються в результаті пошкодження тканин внаслідок впливу аутоантигенов, які з'являються за рахунок пошкодження або комплексации власних білків з токсинами бактерій, вірусів або токсичних агентів.

Аутоиммунизация - закономірно розвивається імунна відповідь на тканинні антигени, що має захисне значення, однак у певних умовах може ускладнити перебіг основного захворювання або бути одним із симптомів системної патології.

Чернушенко Е. Ф. (інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Р. Яновського АМН України, Київ

Джерело: http://www.eurolab.ua

Несприятливі реакції на введення лікарських засобів


Бажане дію лікарських засобів пов'язано з неминучим ризиком того, що вони можуть викликати і негативні ефекти. Захворюваність і смертність, зумовлені такими наслідками, часто являють собою діагностичні проблеми, оскільки всі лікарські препарати можуть діяти на будь-який орган або систему організму.

Великі успіхи, досягнуті в дослідженні, розвитку та розробці правил і способів застосування лікарських засобів, в більшості випадків гарантують однорідність їх властивостей, ефективність і відносну безпеку, а також попереджують можливі ускладнення. Однак надзвичайно велика кількість і різноманітність лікарських засобів, наявних у вільному продажу або призначаються лікарем, обмежують можливість отримання і утримання в пам'яті хворим або лікарем всіх відомостей про лікарські препарати, необхідних для найбільш ефективного їх застосування. Все це розширює можливості безконтрольного вживання населенням і не завжди обґрунтованого призначення медичними працівниками багатьох лікарських засобів.

Більшість лікарів використовують у своїй практиці не більш 50 різних лікарських засобів, на досвіді купуючи обізнаність щодо їх ефективності та безпеки. Хворі, як правило, застосовують досить обмежене число лікарських препаратів, однак, звертаючись за допомогою до декількох лікарів одночасно, від кожного з них отримують призначення на які-небудь лікарські засоби. Опитування показали, що протягом одного місяця хворі вживають більше трьох лікарських препаратів, що містять дев'ять або більше різних хімічних речовин.

Становище ускладнюється тим, що 25-50% хворих, частіше це люди похилого віку, при самостійному прийомі призначених лікарем лікарських засобів допускають помилки, що, як правило, призводить до несприятливих наслідків. Більше 30% хворих взагалі не виконують призначень лікаря. Багато людей приймають лікарські засоби, не читаючи наявних на упаковках вказівок по їх застосуванню або не виконуючи їх. Таким чином, лікарі повинні усвідомлювати, що дані ними при призначенні лікарських засобів вказівки не завжди гарантують, що хворі будуть їх виконувати.

Будь-який лікарський засіб може викликати небажані наслідки навіть у тих випадках, коли його будуть застосовувати у відповідності зі стандартними або рекомендованими методами введення. У разі завідомо неправильного застосування ефективність препарату знижується або виникає небезпека розвитку несприятливих реакцій. Одночасне введення декількох лікарських засобів може викликати несприятливі взаємодії між ними і, отже, різні ускладнення.

В умовах стаціонару весь вводяться хворим лікарські засоби і виконання призначень лікаря знаходяться під контролем медичного персоналу. Однак і в цьому випадку можуть статися помилки при введенні хворому лікарських засобів, мати місце неточності в дозуванні, або ж лікарський препарат може бути введений не тому хворому. Тим не менш встановлені в лікарнях системи, улучающіе розподіл лікарських засобів та їх введення хворим, знизили гостроту цієї проблеми. Що стосується амбулаторних хворих, то не існує яких-небудь способів проконтролювати виконання ними режиму лікарської терапії, рекомендованого лікарем.

Епідеміологія. Епідеміологічні дослідження несприятливих реакцій на лікарські засоби принесли певну користь для оцінки загальної значущості цієї проблеми, у справі розрахунку частоти несприятливих реакцій на окремі лікарські засоби і виявлення деяких визначальних факторів розвитку побічних ефектів лікарських препаратів.

За час перебування в стаціонарі хворих застосовують в середньому близько десяти різних препаратів. Чим важче стан хворого, тим більше лікарських засобів йому призначають, і отже, відбувається відповідне збільшення ймовірності розвитку несприятливих реакцій на їх введення. У тому випадку, коли госпіталізованим хворим вводять менше 6 різних препаратів, ймовірність розвитку несприятливої реакції складає 5%, але якщо більше 15, то ймовірність розвитку такої реакції перевищує 40%. Ретроспективний аналіз результатів лікування амбулаторних хворих дозволив виявити наявність в анамнезі деяких несприятливих реакцій на лікарські засоби у 20% з них.

Таким чином, значення проблеми захворювань, індукованих лікарськими засобами, стало надзвичайно важливим. Від 2 до 5% хворих поступають в терапевтичні та педіатричні відділення лікарень загального профілю з приводу захворювань, пов'язаних з реакціями на введення лікарських засобів. Співвідношення між загальним числом таких захворювань і кількістю смертельних випадків від них у госпіталізованих хворих коливається в межах від 2 до 12%. Деяка частка аномалій розвитку плода або новонародженого обумовлена лікарськими засобами, які вводили матері під час вагітності або при пологах.

У жінок прояви несприятливих реакцій на лікарські засоби з боку травного тракту спостерігаються у два рази частіше, ніж у чоловіків.

Невелика група широко застосовуваних лікарських засобів є причиною непропорційно великого числа випадків несприятливих реакцій. У ряді досліджень було показано, що ацетилсаліцилова кислота, дигоксин, антикоагулянти, діуретики, антимікробні засоби, стероїди і протидіабетичні препарати є причиною 90% усіх випадків несприятливих реакцій на лікарські засоби.

Етіологія. Більшість несприятливих реакцій на лікарські засоби можна віднести до однієї з двох груп. Найбільш частими реакціями є ті, які виникають в результаті перебільшеного, але передбачуваного фармакологічної дії того або іншого з них. Інші несприятливі реакції обумовлені токсичною дією лікарського засобу на клітини як наслідок механізмів, не пов'язаних з його очікуваним фармакологічною дією. Тому такі реакції часто бувають непередбачуваними і дуже тяжкими; вони розвиваються в результаті дії низки відомих, так і невстановлених механізмів. До деяких з механізмів экстрафармакологической токсичності відносяться: пряму цитотоксичну дію, ініціація аномальних імунних реакцій і розлад процесів обміну речовин у осіб, що володіють підвищеною чутливістю в результаті генетичних дефектів ферментної системи.

Аномальне посилення передбачуваного фармакологічної дії.

Ненормально висока концентрація лікарського засобу в місці локалізації рецепторів (місце дії), обумовлена варіабельністю фармакокінетики - звичайна причина подібних реакцій. Наприклад, такі зміни, як зменшення об'єму розподілу, швидкості метаболізму або швидкості екскреції, призводять до більш високого, порівняно з очікуваної концентрації лікарського засобу в місці локалізації рецепторів, з подальшим посиленням фармакологічного ефекту.

Лікування супутнім лікарським засобом може впливати на фармакокінетику або фармакодинаміку іншого вводиться в ті ж терміни препарату. На фармакокінетику впливають зміни біодоступності, зв'язування з білком або швидкості метаболізму або екскреції. Фармакодинаміка може змінитися в результаті конкуренції за рецептори - через запобігання попадання лікарського засобу до місця його дії або ж внаслідок антагонізму або посилення фармакологічної дії лікарського засобу.

Токсичність, не пов'язана з первинним фармакологічну дію лікарського засобу.

Цитотоксичні реакції. Наше розуміння цих так званих идиосинкразических реакцій значно зросла останнім часом, як тільки з'ясувалося, що багато з таких реакцій обумовлені незворотних зв'язуванням лікарського засобу або його метаболітів ковалентными електронними зв'язками з тканинними макромолекулами. Деякі хімічні канцерогени, такі як алкілуючі речовини, з'єднуються безпосередньо з ДНК. Однак частіше ковалентное зв'язування відбувається тільки після метаболічної активації лікарського засобу в хімічно реактивні метаболіти. Така метаболічна активація зазвичай відбувається в мікросомальної системи оксидази змішаної дії, ферментної системи печінки, відповідальної за метаболізм багатьох лікарських засобів. Під час метаболізму лікарських засобів цими шляхами деякі з них можуть утворювати реактивні метаболіти, які ковалентными зв'язками з'єднуються з тканинами макромолекулами, викликаючи пошкодження тканин. Внаслідок высокореактивной природи цих метаболітів ковалентное зв'язування часто відбувається поблизу місця їх утворення, наприклад в печінці, але система оксидази змішаної дії виявлена також в інших тканинах.

Прикладом такого типу несприятливих реакцій на лікарський засіб є гепатотоксична дія ізоніазиду, який головним чином шляхом ацетилювання перетворюється в ацетилизониазид, потім гідролізується, утворюючи ацетилгидралазин. Процес подальшого метаболізму ацетилгидралазина системою оксидази змішаної дії призводить до вивільнення реактивних метаболітів, які ковалентными зв'язками з'єднуються з макромолекулами печінки, викликаючи некроз. Введення хворому лікарських засобів, що підсилюють активність системи оксидази змішаної дії (таких як фенобарбітал або рифампіцин), разом з ізоніазидом пов'язано з утворенням підвищеної кількості реактивних метаболітів, збільшенням ковалентного зв'язування і ушкодженням печінки.

Некроз печінки, зумовлені передозуванням парацетамолу, пояснюється ковалентним зв'язуванням реактивних електрофільних метаболітів з макромолекулами печінки. У нормі ці реактивні метаболіти детоксицируются, утворюючи комплекс з глютатіоном печінки. При виснаженні запасів глутатіону відбувається зв'язування метаболітів з макромолекулами печінкової тканини, що тягне за собою пошкодження гепатоцитів. Некроз печінки, що викликається поглинанням великих кількостей парацетамолу, можна запобігти або принаймні послабити введенням таких речовин, як N-ацетилцистеїн, який знизить приводить до некрозу зв'язування електрофільних метаболітів з білками печінки. Підвищеному ризику розвитку некрозу печінки схильні хворі, яким вводять також такі лікарські засоби, як фенобарбітал, збільшує швидкість метаболізму лікарського засобу і швидкість утворення токсичних метаболітів.

Не виключено, що інші идиосинкразические реакції викликаються утворенням ковалентних зв'язків між реактивними метаболітами і тканинними макромолекулами з подальшим прямим цитотоксическим дією або через порушення імунної відповіді.

Імунологічні механізми. Більшість фармакологічних засобів є поганими иммуногенами, оскільки вони складаються з невеликих молекул з мол. масою не менш 2000. Для стимуляції синтезу антитіл або сенсибілізації лімфоцитів лікарським засобом або одним з його метаболітів зазвичай потрібна активація in vivo та утворення ковалентних зв'язків з білком, вуглеводом або нуклеїнової кислотою.

Лікарська стимуляція продукування антитіл може сприяти пошкодження тканин за допомогою одного з декількох механізмів. Антитіло може атакувати лікарський засіб, прикріплене до клітки ковалентним зв'язком, і тим самим зруйнувати клітку так, як це відбувається при індукованої пеніциліном гемолітичної анемії. Комплекси антиген-лікарський засіб-антитіло можуть бути пасивно адсорбовані не беруть участі в процесі клітинами, які руйнуються активацією комплементу; це відбувається при тромбоцитопенії, індукованої хініном або хінідином. Лікарські засоби або їх реактивні метаболіти можуть змінювати тканини організму хазяїна, роблячи їх антигенними, і стимулювати продукування аутоантитіл; наприклад, апрессін і новокаїнамід можуть хімічно змінювати ядерний матеріал клітини, стимулювати утворення антиядерних антитіл і іноді викликати розвиток червоного вовчака. Продукування аутоантитіл стимулюють такі лікарські засоби, яким не властиво взаємодія з антигеном господаря або хімічну подібність з тканинами господаря; наприклад, метилдофа часто стимулює утворення антитіл до еритроцитів господаря, хоча не з'єднується з еритроцитами і не має ніякого хімічного подібності з їх антигенними детермінантами.

Сироваткова хвороба є результатом відкладення циркулюючих в крові комплексів лікарський засіб - антитіло на ендотеліальних поверхнях. Відбувається активація комплементу, локально генеруються хемотаксические фактори і в місці відкладення комплексу розвивається запальна реакція і як наслідок цього - артралгії, лімфаденопатія, гломерулонефрит або енцефаліт. В даний час найбільш частою причиною розвитку сироваткової хвороби служить пеніцилін. Багато лікарські засоби, особливо антимікробні речовини, що індукують утворення Ig E, прикрепляющийся до мембран опасистих клітин. Контакт з лікарським антигеном ініціює ряд послідовних біохімічних процесів всередині лаброцита, в результаті чого вивільняються медіатори, а це викликає розвиток кропив'янки, стридора, ринореї, а іноді і гіпотензії, характерною для анафілаксії.

Лікарські засоби також стимулюють клітинний імунну відповідь. Речовини місцевого застосування можуть взаємодіяти з сульфгідрильними або аміногрупами білків шкіри і вступати в реакцію з сенсибілізованими лімфоцитами, викликаючи появу висипу, характерною для контактного дерматиту. В результаті взаємодії сироваткових факторів, лікарських засобів і сенсибілізованих лімфоцитів можуть з'являтися і інші типи висипки. Роль активованих лікарським засобом лімфоцитів в імунних механізмах, що регулюють руйнування тканин внутрішніх органів, невідома.

Токсичність, связаннная з генетично детермінованими дефектами ферментів. При лікуванні порфірії лікарські засоби, які збільшують активність ферментів, проксимально розташованих по відношенню до відсутня ферменту в біохімічній ланцюга синтезу порфірину, збільшують кількість його попередників.

Клінічні прояви несприятливих реакцій на лікарські засоби

Багатосистемні розлади

  • Лихоманка:
    • Бензилпеніциліну натрієва сіль
    • Новобиоцина натрієва сіль
    • ß-Аміносаліцилова кислота
    • Амфотерицин В
    • Антигістамінні засоби
    • Антибіотики групи цефалоспоринів
    • Барбітурати
    • Фенітоїн (Phenytoin)
    • Хінідин
    • Сульфаніламідні препарати
    • Солі йодистоводородной кислоти (йодиди)
    • Тиоурацил (Thiouracil)
    • Фенолфталеїн
    • Метилдофа
    • L-аспарагиназа
    • Блеомицин
    • Новокаїнамід
  • Індукована лікарськими засобами червоний вовчак:
    • Ацебутолол (Acebutolol)
    • Апрессін
    • Новокаїнамід
    • Ізоніазид
  • Сироваткова хвороба:
    • Кислота ацетилсаліцилова
    • Препарати групи пеніциліну
    • Стрептоміцину сульфат
    • Сульфаніламідні препарати
    • Пропілтіоурацил (Propylthiouracil)
  • Анафілаксія:
    • Бромсульфофталеин (Bromsulfophthalein)
    • Препарати групи пеніциліну
    • Антибіотики групи цефалоспоринів
    • Стрептоміцину сульфат
    • Декстран
    • Декстран заліза
    • Новокаїн
    • Інсулін
    • Демеклоциклин (Demeclocycline)
    • Йодовані лікарські засоби або рентгеноконтрастні речовини
    • Лідокаїн

Ендокринні порушення

  • Порушення функції щитовидної залози:
    • Пероральні протизаплідні засоби
    • Бромсульфафталеин (Bromsulfaphthalein)
    • Фенілін
    • Йодиди
    • Бутамід
    • Хлорпропамід
    • Літій
    • Діакарб
    • Солі золота
    • Унітіол
    • Клофібрат
    • Фенотіазини (тривалої дії)
    • Бутадіон
    • Сульфаніламідні препарати
    • Фенітоїн (Phenytoin)
  • Синдром, схожий з хворобою Аддісона:
    • Міелосан
  • Гінекомастія:
    • Естрогени
    • Тестостерон
    • Спіронолактон
    • Дигіталіс (Digitalis)
    • Резерпін
    • Метилдофа.
    • Ізоніазид
    • Етіонамід
    • Гризеофульвін
  • Галакторея (іноді аменорея):
    • Метилдофа
    • Фенотіазини
    • Резерпін
    • Трициклічні антидепресанти
    • Дексамфетамин (Dexamphetamine)
  • Сексуальні порушення:
    • Порушення еякуляції - октадин, дебрисоквин (Debrisoqujn), тіоридазин
    • Зниження статевого потягу і імпотенція - пероральні протизаплідні засоби, седативні засоби, нейролептичні засоби, літій, клофелін

У хворих, що страждають дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД), розвивається гемолітична анемія при введенні їм примахина і ряду інших лікарських засобів, що не викликають гемолізу у хворих, в організмі яких міститься достатня кількість цього ферменту.

Діагноз. Прояви індукованих лікарськими засобами захворювань мають багато загального з іншими хворобами і можуть бути викликані різними і несхожі між собою лікарськими засобами. Успіх у розпізнаванні ролі одного або кількох лікарських засобів в розвитку захворювання вимагає обізнаності щодо негативних проявів, частіше всього викликаються конкретними лікарськими засобами, правильного розуміння можливого співучасті несприятливих реакцій на лікарські препарати в розвитку патологічного процесу, виявлення тимчасової взаємозв'язку між введенням лікарського засобу та розвитком захворювання. Незважаючи на те, що специфічні реакції, що виникають в результаті вживання певних лікарських засобів, досить докладно описані, кожен окремий випадок слід розглядати як «перший», і будь-який лікарський засіб може бути запідозрено в тому, що саме воно викликало несприятливий ефект, особливо якщо є відповідні клінічні прояви.

Захворювання, пов'язане з фармакологічною дією лікарських засобів, можна розпізнати легше, ніж те, в основі якого лежить імунологічний або який-небудь інший механізм. Наприклад, такі побічні ефекти, як серцева аритмія у хворих, які приймають дигіталіс, гіпоглікемія при лікуванні інсуліном і кровотеча при введенні антикоагулянтів, розумніше асоціювати з прийнятими хворим лікарськими засобами, ніж такі симптоми, як лихоманка або висип, причиною яких можуть служити як лікарські засоби, так і будь-які інші фактори.

Прийом лікарського препарату, запідозреного в несприятливому впливі, слід припинити. Зникнення негативних симптомів дає можливість припустити, що захворювання викликане саме цим лікарським засобом. Поява несприятливої реакції у відповідь на повторне введення препарату підтверджує цю взаємозв'язок. (Повторне введення препарату допускається лише в тому разі, якщо це дозволить отримати корисну інформацію для подальшого ведення хворого і не спричинить за собою небезпеку надмірного ризику.) При існуванні взаємозв'язку несприятливих реакцій з дозою лікарського засобу реакція може зникнути після зменшення дози, а збільшення дози може викликати її повторну появу. Однак при підозрі на можливу алергічну реакцію на лікарський засіб повторне введення його небезпечно, оскільки може викликати у хворого розвиток анафілактичного шоку. У такій ситуації повторне введення лікарського засобу недоцільно, за винятком таких умов, коли альтернативні лікарські засоби відсутні, а лікування є обов'язковим.

Якщо одночасне введення хворому кількох лікарських засобів викликає підозру на розвиток несприятливої реакції, необхідно визначити, які з них з більшою ймовірністю служать причиною цієї реакції. Слід відмінити прийом всіх лікарських засобів одночасно або, якщо це не представляється можливим, припиняти їх введення по черзі, починаючи з того, щодо якого існують найбільш серйозні підозри. Після скасування кожного препарату необхідно спостерігати за хворим для виявлення ознак поліпшення стану. Слід мати на увазі, що час, необхідний для зникнення несприятливої реакції, пов'язаної з концентрацією лікарського засобу в плазмі крові, буде залежати від часу, необхідного для зниження концентрації нижче того рівня, який викликає розвиток подібної реакції, а це в свою чергу визначається початковою концентрацією даного лікарського засобу в плазмі крові, а також швидкістю його виведення або метаболізму. Для зникнення несприятливих ефектів від прийому лікарських засобів, що мають тривалий період напіввиведення (наприклад, фенобарбітал), потрібен значний час.

Ідентифікації несприятливих реакцій на лікарські засоби допоможе перелік лікарських засобів, щодо яких встановлено наявність побічного несприятливої дії.

У деяких осіб, що страждають медикаментозною алергією із залученням клітинних елементів крові (при агранулоцитозі, гемолітичної анемії і тромбоцитопенії), було виявлено наявність антитіл у сироватці крові. Такі препарати, як хінін і хінідин, призводять до аггютинации тромбоцитів in vitro у присутності комплементу і сироватки крові хворого, у якого після введення цих лікарських засобів розвинулася тромбоцитопенія.

Для діагностики можливих несприятливих реакцій важливо встановити попередній лікарський анамнез хворого. Необхідно з'ясувати, які лікарські засоби хворий вживав за призначенням лікаря, а які - за власною ініціативою (з наявних у вільному продажу). Між усіма цими препаратами часто відбуваються негативні взаємодії, що призводять до різних ускладнень. Якщо хворий спостерігається кількома лікарями, кожен з них повинен бути обізнаний про те, які лікарські засоби призначені хворому його колегами. В іншому випадку може виявитися так, що хворий буде приймати подвоєні дози одного лікарського засобу, лікарські засоби, що доповнюють або нейтралізують один одного, або препарати синергічної дії. Перед призначенням будь-якого нового препарату лікар повинен з'ясувати, які кошти хворий приймав щонайменше протягом попередніх 30 днів. Несприятливі реакції на вводяться лікарські засоби - широко поширене явище. Такі хворі схильні до розвитку індукованих лікарськими засобами захворювань, тому від лікаря вимагається підвищена обережність при призначенні їм лікарських засобів.

Слід виявити хворих з біохімічними порушеннями, такими як дефіцит еритроцитарної Г-6-ФД; це, як правило, представники негроїдної раси або нащадки вихідців із Середземномор'я. Уникнути гемолітичного кризу, індукований лікарськими засобами, допоможе тест на наявність дефіциту цього ферменту, проведений перед застосуванням таких препаратів. Подібно цьому в осіб із зміненою концентрацією псевдохолінестерази в сироватці крові може виникнути тривала зупинка дихання після введення сукцинилхолина.

Не існує жодного лікарського засобу, повністю вільного від побічних ефектів, і важливо пам'ятати наступне: те, що проявляється як побічна дія у одного хворого, може бути бажаним фармакологічним ефектом у іншого. Досягнутий останнім часом рівень вдосконалення стандартів для лікарських засобів дає лікарям впевненість в їх чистоті, біодоступності та ефективності. Однак у той час як організації, що виробляють стандарти для виготовлення та використання лікарських засобів, намагаються звести до мінімуму кількість лікарських засобів з сильною токсичною дією, що надходять у вільний продаж, лікарі зобов'язані постійно співвідносити між собою можливу токсичність лікарського засобу та користь від його застосування. Так, токсичність, яка була б допустимою для ефективного протипухлинного засобу, неприйнятна, скажімо, для перорального протизаплідного препарату.

Профілактика несприятливих реакцій на лікарські засоби насамперед повинна включати в себе високу ступінь настороженості щодо того, що поява будь-якого нового симптоми або ознаки може бути пов'язано з дією лікарського засобу. Зниження дози або припинення введення хворому викликав підозру лікарського засобу зазвичай прояснює положення при виникненні дозозалежних токсичних реакцій. Лікарі повинні бути знайомі з найбільш часто зустрічаються несприятливими реакціями на призначаються ними лікарські засоби, у разі виникнення будь-яких сумнівів - звернутися до існуючої з цього питання літератури.

Алестер Дж. Дж. Вуд, Джон Л. Оутс (Alastair J. J. Wood, John A. Oates)

Джерело: http://www.eurolab.ua




Яндекс.Метрика