Шинаев Н.Н., Акжигітов Р. Р., Галкіна В. В., Руднєва Н.І., Волкова Н.П.

Для отримання даних щодо безпеки та ефективності Азафена (пипофезина) при лікуванні психічної патології невротичного кола проведено відкрите несравнительное дослідження. Обстежено 50 хворих з афективною патологією, укладається в рамки пограничних психічних розладів, які проходили стаціонарне лікування. Азафен призначали в дозах від 75 до 150 мг/добу. Тривалість періоду терапії склала 42 дні. В діапазоні використаних доз Азафен продемонстрував хорошу ефективність при відсутності виражених побічних ефектів.

Протягом останніх років суттєво збільшилися кількість антидепресантів, представлених на російському фармацевтичному ринку, а також частота їх призначення як психіатрами, так і лікарями інших спеціальностей. Показання до призначення тимолептиков дуже широкі – крім власне депресій, до них відноситься і ряд розладів, у структурі яких афективна симптоматика не є домінуючою. Це в першу чергу група тривожних та панічних розладів, обсесивно–компульсивні розлади і фобії, неврастенія, нервова анорексія і булімія, посттравматичні стресові розлади і розлади адаптації, широкий спектр особистісних і соматоформних розладів.

На порозі XXI століття все більш виразно простежується тенденція виходу сфери застосування антидепресантів не тільки за межі афективної патології, але й за рамки психіатричного поля. Характерною особливістю сучасного патоморфозу різних хворобливих проявів є висока питома вага невротичних і соматоформних розладів і поява «психічних масок» внутрішніх хвороб. Як наслідок цього, відбувається перекривання сфер діяльності психіатрів та фахівців інших медичних дисциплін. Великомасштабні мультицентровые дослідження, що проводяться психіатрами спільно з лікарями інших спеціальностей, виявляють наявність психічних відхилень, які потребують медикаментозної корекції антидепресантами у пацієнтів загальної практики до 57%. При цьому в 75% випадків лікування супутніх психічних розладів у соматичних стаціонарах може здійснюватися лікарем загальної практики, в 20% – ним же, але з тісним участю психіатра, а у 5% є необхідність перекладу в психосоматичне відділення [5]. Дані досліджень свідчать про необхідність включення антидепресантів в терапевтичні схеми лікування хронічних головних болів напруги, абузусных головного болю, синдрому вегетативної дистонії, фибромиалгии, захворювань серцево–судинної і дихальної систем, шлунково–кишкового тракту [3].

Неодмінною запорукою успішності терапії перерахованих розладів є принцип комплексного підходу, що включає в себе поряд з повноцінною фармакотерапією широкий спектр психотерапевтичних, фізіотерапевтичних і соціально–реабілітаційних заходів. Проте ключову роль у досягненні і стабілізації високої ефективності лікування відіграє адекватне призначення терапії антидепресантами, застосування яких забезпечувала б стійку компенсацію хворобливих проявів, не викликаючи при цьому виражених побічних ефектів.

Сучасний етап розвитку психофармакотерапии характеризується активним впровадженням великої кількості нових антидепресантів – як оригінальних, так і дженериків, вироблених переважно західними фармацевтичними компаніями. Вибірковість психофармакологического впливу, або «точковість місця додатка» і, як наслідок цього, хороший профіль переносимості при достатньому рівні ефективності дозволили останнім поколінням психофармпрепаратов стабільно зайняти досить широку нішу в структурі сукупного споживання антидепресантів хворими. Однак висока вартість імпортних лікарських засобів робить їх малодоступними для більшості пацієнтів, багато з яких мають низький рівень доходів. На жаль, незважаючи на високу селективність впливу практично всі сучасні антидепресанти також не позбавлені побічних ефектів. Нудота, запаморочення, зниження потенції – ось далеко неповний перелік небажаних явищ терапії, наприклад, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. У цьому зв'язку досить своєчасним і затребуваним представляється «друге народження» оригінального вітчизняного антидепресанту Азафена (пипофезина). Його випуск відновлений Російською компанією «Макіз–фарма», виробництво якої спроектовано і побудовано у відповідності з російськими та міжнародними стандартами GMP.

Азафен був синтезований як «малий» антидепресант, що поєднує помірний тимоаналептический і седативний ефекти, в 60–ті роки XX століття Центром з хімії лікарських засобів під керівництвом М.Д. Машковського. Будучи трициклічних по своїй структурі, він практично не мав холіноблокуючу активність, що зумовлювало його хорошу переносимість і мінімум побічних ефектів (рис. 1). До його фармакологічними властивостями ставилися ослаблення депримирующего ефекту резерпіну, посилення дії фенаміну та 5–оксітріптофана, відсутність інгібуючого впливу на МАО, поєднання тімолептичні дії з седативною активністю [2]. Такий спектр його психотропної дії зумовив широке застосування препарату при лікуванні в основному невротичних і неврозоподібних розладів. В основному це були афективні порушення з дратівливістю, емоційною лабільністю, тривогою і астенією, соматогенные і реактивні депресії, дистимія і циклотимія, неглибокі алкогольні депресії, що протікають як з тривогою, так і з загальмованістю. Азафен добре поєднувався у комбінованій терапії з нейролептиками, анксиолітиками і гипнотиками. У 70-80–ті роки XX століття гнітючому числу пацієнтів московської Клініки неврозів, які мали показання до терапії антидепресантами, призначався саме Азафен [6]. Згодом у зв'язку з кризою вітчизняної фармацевтичної промисловості його виробництво було припинено, і він зник з клінічної практики. Тим не менш протягом ряду років на симпозіумах і конференціях, присвячених терапії прикордонних психічних розладів, багато доповідачів ностальгічно згадували препарат добрими словами і жалкували про його відсутності. І навіть тоді, коли його випуск був припинений, Азафен залишався на сторінках довідників і монографій у якості препарату вибору для лікування афективної патології [1, 4].

В даний час випуск Азафена налагоджений, він пройшов необхідні процедури реєстрації і доступний для придбання в аптечній мережі. Для визначення ефективності, безпеки і переносимості Азафена у хворих з прикордонними формами психічних розладів, а також визначення можливостей його застосування в якості монотерапії або в комплексі з психофармпрепаратами інших груп в СКБ №8 ім. З. П. Соловйова – «Клініці неврозів» було проведено відкрите несравнительное дослідження. Обстежено 50 хворих, 40 з яких проходили стаціонарне лікування, а 10 лікувалися в режимі денного стаціонару (табл. 1).

Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: 1) наявність прикордонної психічної патології без психотичних симптомів; 2) інформовану згоду; 3) скасування попередньої терапії не менше ніж за 48 годин; 4) вік від 18 до 65 років; 5) не менше 11 балів за Оціночною шкалою Гамільтона і не менше 3 по шкалі CGI–S.

Критерії виключення були наступними: 1) індивідуальна непереносимість препарату або алергічна реакція на Азафен в анамнезі; 2) значне зниження якості життя внаслідок дії препарату; 3) наявність у хворих хронічних соматичних захворювань, у тому числі резидуальної органічної симптоматики внаслідок судинних захворювань, черепно–мозкових травм, інволюції, алкоголізму та ін; 4) висока ймовірність нонкомплаентности.

Серед досліджених пацієнтів було 10 чоловіків та 40 жінок, середня тривалість захворювання склала 1, 5 роки. До початку лікування стан всіх пацієнтів розцінювалося як середньої тяжкості. Тривалість активної терапії становила 42 дні, період «Wash out» – 48 годин. Всі хворі повністю завершили лікування. Оцінка ефективності лікування проводилася за допомогою шкали депресії Гамільтона (HAMD) і загальної клінічної оцінки (CGI) на 0, 7, 14, 21 та 42 дні лікування. Азафен призначали в дозі 75 мг/добу. з подальшим нарощуванням при відсутності позитивного ефекту до 7 дня до 150 мг/добу. У випадках вираженої інсомнія протокол дослідження допускав призначення одного з короткоживучих гипнотиков (золпідем, зопіклон), а при виникненні дезадаптирующей тривоги – застосування алпразоламу. Оцінку переносимості проводили з використанням шкали побічної симптоматики UKU, яка включає опис небажаного явища, дату його початку, тривалість, тяжкість (легка, середня, важка) і зв'язок з досліджуваним препаратом (можлива, ймовірна, виразна). Протягом усього дослідження здійснювався моніторинг вітальних функцій – контроль артеріального тиску і пульсу, загальні аналізи крові і сечі.

В ході проведеного дослідження жоден пацієнт не вибув з дослідження. У всіх хворих редукція симптоматики за шкалою Гамільтона перевищила 50%, т.е. всі вони з'явилися респондерами на терапію Азафеном. Ефект відзначався вже на перших тижнях лікування і далі поступово наростав. Виразне тімоаналептіческое дія препарату підкреслює той факт, що практично у всіх пацієнтів відбулася повна редукція депресивної симптоматики (сумарний бал за шкалою Гамільтона в кінці дослідження був менше 10) (рис. 2, 3). Ці дані характеризують швидкість і повноту тимоаналептического дії препарату. Однак враховуючи відкритий і несравнительный характер дослідження, не можна виключити роль плацебо–ефекту в досягненні таких високих показників ефективності Азафена. Відомо, що ефект плацебо при депресіях варіює від 30 до 50% [7]. Тим не менше з достатнім ступенем упевненості можна стверджувати, що динаміка зменшення ступеня депресії і тривоги на терапії Азафеном є досить вираженою і безперечною. Азафен досить ефективно усував розлади сну, пов'язані з депресією. Клінічно це виявлялося поступовим збільшенням тривалості, а потім і підвищенням якості сну при відсутності істинно гіпнотичного ефекту, симптомів наслідки і денної сонливості.

Антидепресивна дія Азафена проявлялося не тільки анксіолітичну і деяким активує компонентом, але і гармонійної редукцією всього депресивного синдрому, включаючи соматичний симптомокомплекс. Аналогічна динаміка спостерігалася і щодо інших симптомів депресії – працездатність, активність, безсоння, загальмованість, іпохондричні прояви. При цьому препарат не впливав на соматичні характеристики – артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, масу тіла.

З небажаних явищ були зареєстровані лише поодинокі випадки сухості в роті, нудоти, сонливості. При цьому зазначені побічні ефекти швидко редуцировались шляхом зниження дозування і ні в одному випадку не призвели до відмови пацієнтів від продовження терапії. Препарат не посилював тривогу, а також не проявив кардіотоксичного та холіноблокуючий ефектів. У процесі терапії Азафеном значно поліпшувалася якість життя пацієнтів. Практично всі по закінченні курсу лікування характеризували його як «добрий» і «відмінне» (табл. 2).

Слід відзначити, що настільки вражаючі результати дослідження певною мірою були зумовлені відбором пацієнтів із середнім рівнем вираженості депресії. Ми свідомо уникали призначень Азафена пацієнтам з тяжкими і резистентними до попередньої терапії депресіями. Питання уточнення ефективності Азафена у подібних груп пацієнтів є складною методичною задачею і вимагає проведення рандомізованих порівняльних досліджень. Основним результатом цієї роботи є констатація можливості ефективного застосування азафена при лікуванні різних синдромальных форм депресії помірної тяжкості. Хороша переносимість препарату, минущий характер побічних ефектів, незначна вираженість останніх і практично повна відсутність впливу на стан і роботу внутрішніх органів і систем є важливими перевагами при лікуванні широкого контингенту хворих депресіями. Причому вищеперелічені характеристики дозволяють рекомендувати призначення азафена і в стаціонарах, і під позалікарняної мережі як психіатрами, так і лікарями загальної практики.

За результатами проведеного дослідження можна зробити наступні висновки:

• Азафен при застосуванні протягом 6 тижнів забезпечує істотну зменшення афективної патології у хворих з розладами невротичного кола, не викликаючи виражених побічних ефектів і не впливає на когнітивні функції хворих.

• Оптимальної добової дозою з'явилися 75-150 мг/добу.

• При наявності показань до проведення терапії антидепресантами Азафен може бути рекомендований для широкого застосування як в стаціонарних, так і амбулаторних умовах.

Література

1. Олександрівський Ю. А., Барденштейн Л. М., Аведисова А.с.. Психофармакотерапія прикордонних психічних розладів. // М.: «Геотар медицина», 2000.

2. Машковский М. Д. Лікарські засоби. // М. «Медицина», 1996, с. 121.

3. Мосолов С. Н.. Клінічне застосування сучасних антидепресантів. // СПб: Медичне інформаційне агентство, 1995, с. 133.

4. Психофармакологічні та протиепілептичні препарати, дозволені до застосування в Росії. Під ред. Мосолова С. Н. 2–е вид.. М, 2004, с. 133.

5. Смулевич А. Б.. Депресії у загальномедичній практиці. М., 2000.

6. Шинаев Н.Н., Дачевская В. І., Акжигітов Р. Р.. Досвід лікування пограничних психічних розладів у «Клініці неврозів». // Російський психіатричний журнал. 2000, №1, с. 54-58.

7. Brown WA. Predictors of placebo–response in depression. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 14-7.

В даний час активація вільнорадикальних окислювальних процесів і розвиток оксидантного стресу визнається одним з найважливіших патогенетичних механізмів різних серцево-судинних захворювань, в тому числі гіпертонічної хвороби (ГБ) [2, 4, 7]. Підвищена продукція вільних радикалів сприяє розвитку ендотеліальної дисфункції з порушенням співвідношення впливу вазоактивних речовин та факторів з переважанням вазоконстрикторных ефектів [8-10]. Разом з тим, ендотеліальна дисфункція є одним з найбільш ранніх етапів у патогенезі ГБ [12]. Набагато менш дослідженим залишається питання про роль оксидантного стресу на більш пізніх стадіях захворювання [5]. Відсутні чіткі уявлення про співвідношенні вільнорадикальних окислювальних процесів з іншими можливими факторами прогресування ГБ, зокрема з порушеннями ліпідного обміну, що представляють найважливіший механізм посилення атеросклеротичного ураження судин [6]. Ці питання набувають особливий інтерес у зв'язку з тим, що ГБ, особливо при тривалому його перебігу, і атеросклероз найчастіше є супутніми захворюваннями, що володіють взаимомодулирующими ефектами їх основних патогенетичних складових [11].

Мета роботи – дослідження особливостей активації вільнорадикальних окислювальних процесів та їх співвідношення зі станом ліпідного обміну при тривалому перебігу гіпертонічної хвороби.

Матеріал і методи

Для виконання основних завдань роботи була досліджена кров 110 хворих з ГХ ІІ–ІІІ стадії, що знаходились під наглядом працівників відділу гіпертонічної хвороби (керівник – професор Е. П. Свіщенко) ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. Н.Д. Стражеска».

Активність вільнорадикальних окислювальних процесів оцінювали за вмістом в сироватці крові проміжних і кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) – дієнових кон'югатів (ДК) і малонового діальдегіду, до змін рівня кінцевих продуктів вільнорадикального окислення білків – 1, 4-динитрофенилгидразонов в сироватці крові і в атерогенних липопротеинах [1, 3]. Ефективність антиоксидантного захисту досліджували за змінами активності одного з основних антиоксидантних ферментів – каталази.

У всіх пацієнтів одночасно були вивчені особливості ліпідного обміну: вміст у сироватці крові холестерину (ХС), триацилглицеридов (ТГ), ХС ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), низької щільності (ХС ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ). Дослідження проводили на біохімічному аналізаторі «А-25» (Biosystems, Іспанія). Для оцінки атерогенного потенціалу крові, поряд із загальноприйнятим розрахунковим коефіцієнтом атерогенності, прямим методом визначали вміст ДК в атерогенних липопротеинах, так званий індекс перекісної модифікації атерогенних ліпопротеїнів (ИПМАЛП, патент України № 30972, 2000 р.).

Обстежені нами хворі мали діагноз ГБ на протязі в середньому не менше 15 років. Слід зазначити, що у даного контингенту хворих важко було виключити та наявність атеросклеротичних судинних змін. Однак у даній роботі ми не оцінювали цей фактор, так як тільки окремі пацієнти були досліджені на предмет верифікації коронарного атеросклерозу (коронарографическое дослідження). Крім того, наше завдання полягало не в оцінці наявності атеросклерозу у хворих, а в дослідженні механізмів і передумов прогресування атеросклерозу і ГБ.

Для індивідуальної оцінки ступеня оксидантного стресу у всіх обстежених ми проаналізували і порівняли вираженість кожного з трьох його основних компонентів: а) інтенсифікації процесів ПОЛ, б) активації вільнорадикального окислення білків, в) змін активності антиоксидантних ферментів. На підставі цих критеріїв було виділено чотири підгрупи пацієнтів.

Статистичний аналіз отриманих результатів було проведено з застосуванням методу порівняння середніх величин з використанням пакету програм комп'ютерної статобработки.

Результати та їх обговорення

Проведені дослідження показали, що в умовах тривалого перебігу ГБ тільки в однієї п'ятої частини спостережень ми не змогли зареєструвати ознак активації вільнорадикальних окислювальних реакцій. У більшості хворих (80, 0 %) мали місце виражені в різного ступеня ознаки оксидантного стресу.

На підставі кількісних характеристик реакцій вільнорадикального окиснення ліпідів, білків та активності антиоксидантного захисту були сформовані три підгрупи хворих з різною вираженістю оксидантного стресу.

У першу підгрупу ввійшли хворі з виразним проявом всіх компонентів оксидантного стресу: практично дворазової активацією перекисного окислення ліпідів, виразним наростанням продуктів вільнорадикального окислення білків в атерогенних липопротеинах (на 73, 3 %) на фоні достовірного зниження активності антиоксидантного захисту (зниження активності каталази на 37, 5 %). Описані зміни спостерігали у 30, 0 % пацієнтів.

Другу підгрупу склали хворі, у яких мали місце більш помірні зміни досліджуваних показників. Найбільш виразним у них виявилося що свідчить про активацію процесів ПОЛ збільшення на 41, 5 % рівня ДК у сироватці крові. Кілька більш помірковано були виражені два інших компоненти оксидантного стресу – активація вільнорадикального окислення білків (на 30 %) і зниження активності каталази (на 33 %). Описана підгрупа склала 30, 9 % загальної кількості спостережень.

У третю підгрупу ми віднесли пацієнтів, у яких найбільш виразним і єдино достовірним зміною стало зниження активності антиоксидантного ферменту каталази (практично на одну третину), що поєднувалося з тенденцією до помірного наростання інтенсивності вільнорадикальних окислювальних реакцій (зміни не перевищували 10-15 %). Хворі з такими змінами, умовно названими «початковими» проявами оксидантного стресу, склали 19, 1 % всіх обстежених. Четверту підгрупу склали 22 пацієнти без ознак оксидантного стресу.

Враховуючи причинно-наслідкові взаємини між оксидантным стресом, порушеннями обміну ліпідів із зростанням атерогенного потенціалу крові, ми зіставили дані про стан активації вільнорадикальних процесів з характеристиками ліпідного обміну обстежених пацієнтів. По групі в цілому в умовах тривалого перебігу ГБ було визначено достовірне збільшення на 38, 6 % вмісту загального ХС крові одночасно із збільшенням в півтора рази рівня ТГ. Виявлено лише помірна тенденція до зниження ХС антиатерогенних ліпопротеїнів (ЛПВГ) – на 22, 0 %. При цьому спостерігали достовірне наростання на 93, 9 % вмісту ХС ЛПНЩ, сочетавшееся з тенденцією до збільшення на одну третину рівня ХС ЛПДНЩ. Таким чином, по групі в цілому в умовах тривалого перебігу ГБ були відзначені несприятливі зміни обміну ліпідів, зумовлюють чітке і достовірне збільшення атерогенного потенціалу крові практично в два рази. Центральне місце серед зазначених змін належало збільшення вмісту ХС ЛПНЩ.

Особливості порушення обміну ліпідів були проаналізовані окремо в підгрупах хворих з різною вираженістю оксидантного стресу. Найбільш виразні зміни ліпідного обміну спостерігали у І підгрупі пацієнтів – з виразними ознаками оксидантного стресу. Насамперед, це проявилося значно і достовірно підвищеним вмістом у крові загального ХС (на 49, 9 %) і ТГ (на 75, 8 %).

Поряд з цим найбільш значними були зміни у фракції ЛПНЩ – вміст ХС у них зросла практично в 2 рази (на 107, 3 %). Зниження рівня антиатерогенних ліпопротеїнів було помірним і проявлялося у вигляді тенденції. Такі несприятливі зміни супроводжувалися виразним збільшенням атерогенного потенціалу крові та ИПМАЛП – ці показники збільшувалися майже в два рази.

У хворих з помірними ознаками оксидантного стресу (II підгрупа) також виявлені виразні проатерогенные зрушення ліпідного обміну. Разом з тим у цих хворих виявлена тенденція до більш помірного прояву несприятливих змін порівняно з пацієнтами I підгрупи, що проявилося менш виразним збільшенням вмісту загального ХС (на 37, 0 %) і ТГ (на 52, 5 %), менш суттєвим збільшенням рівня ХС ЛПНЩ (на 97, 8 %), коефіцієнта атерогенності (на 86, 9 %) і ИПМАЛП (на 67, 2 %).

У пацієнтів з «початковими» ознаками оксидантного стресу (ІІІ підгрупа) також спостерігали зміни ліпідного обміну, однак менше виражені, ніж у хворих II підгрупи: достовірне збільшення на 36, 5 % вмісту в крові загального ХС, все ще досить виражене (на 87, 8 %) підвищення рівня ХС атерогенних ліпопротеїнів і виразне збільшення коефіцієнта атерогенності та ИПМАЛП.

Найбільш помірні зрушення ліпідного обміну виявлені у хворих без ознак оксидантного стресу (IV підгрупа). Збільшення вмісту загального ХС крові було менше практично в 2 рази порівняно з і підгрупою, хоча рівень ХС залишався на 25 % вище контрольного. Значно меншим було збільшення рівня ХС ЛПНЩ (67, 4% порівняно з 107, 3 %), набагато більш помірним виявився і приріст коефіцієнта атерогенності, який досягав 38, 1 %. Збільшення ИПМАЛП було досить значним, хоча і менш вираженим, ніж у попередніх підгрупах (на 60, 8 %).

Зіставлення даних, отриманих у чотирьох підгрупах, показало, що виразні ознаки оксидантного стресу супроводжувалися найбільш вираженими проатерогенными зрушеннями ліпідного обміну, а в наступних підгрупах паралельно ослаблення ознак стресу ми спостерігали зменшення вираженості ліпідних порушень. При порівнянні результатів, отриманих в І–ІІІ підгруп (з ознаками оксидантного стресу різної вираженості) залежність між ступенем оксидантного стресу і вираженістю зрушень ліпідного обміну проявлялася у вигляді чіткої тенденції для наступних показників: вміст загального ХС, рівень ХС ЛПНЩ, коефіцієнт атерогенності крові. Разом з тим в результаті статистичного зіставлення даних показників у трьох підгрупах не виявили достовірних відмінностей між ними.

У пацієнтів ІV підгрупи (без проявів оксидантного стресу) зрушення ліпідного обміну виявилися найменш вираженими. При статистичному співставленні нам вдалося підтвердити достовірність відмінностей вираженості змін ліпідного обміну між пацієнтами з виразними ознаками оксидантного стресу та хворими без таких. Відмінності були статистично достовірними для таких показників, як вміст загального ХС у крові, рівень ХС ЛПНЩ, коефіцієнт атерогенності та ИПМАЛП.

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що більшість хворих з ГБ з тривалим перебігом захворювання мали порушення ліпідного обміну, певною мірою пов'язані з розвитком оксидантного стресу. Виразні ознаки оксидантного стресу супроводжувалися найбільш вираженими проатерогенными порушеннями ліпідного обміну, тоді як при відсутності ознак активації вільнорадикальних окислювальних процесів храктеристики ліпідного обміну виявилися найбільш сприятливими.

Разом з тим поєднання оксидантного стресу і порушень ліпідного обміну виявилося характерним не для всіх обстежених нами хворих. Так, у пацієнтів ІV підгрупи, незважаючи на відсутність ознак активації вільнорадикальних процесів відмічені помірні, але достовірні прояви проатерогенных ліпідних порушень – наростання вмісту ХС ЛПНЩ, підвищення коефіцієнта атерогенності. Одержані дані, з нашої точки зору, свідчили про багатокомпонентної природі проатерогенных порушень ліпідного обміну в умовах тривалого перебігу ГБ.

Таким чином, при тривалому перебігу ГБ простежується залежність між вираженістю ознак оксидантного стресу і ступенем порушень ліпідного обміну. Однак спостерігаються в частині випадків проатерогенные зміни ліпопротеїнів при відсутності ознак активації вільнорадикальних процесів свідчили про те, що зв'язок між вираженістю оксидантного стресу і проатерогенными змінами ліпідного обміну може включати додаткові фактори, що визначають її опосередкований і багатокомпонентний характер.

Висновки

У хворих з гіпертонічною хворобою II–III стадії при тривалому перебігу захворювання у 80 % спостережень виявляються ознаки активації вільнорадикальних окислювальних процесів різної інтенсивності: від слабко виражених до виразних.

При тривалому перебігу гіпертонічної хвороби виявлена залежність між вираженістю ознак оксидантного стресу і проатерогенными липидными змінами – накопиченням холестерину ліпопротеїнів низької щільності, підвищенням атерогенності сироватки крові, збільшенням вмісту загального холестерину крові, тобто чинниками подальшого прогресування атеросклеротичних змін.

Література

1. Дубініна Е. Е., Бурмистров С. О., Ходів Д. А., Поротов В. Р. Окислювальна модифікація білків сироватки крові людини, метод її визначення // Питання мед. хімії. – 1995 – Т. 41 – С. 24-26.
2. Свіщенко Е. П., Коваленко В. Н. Гіпертонічна хвороба. Вторинні гіпертензії. – К., 2002. – 204 с.
3. Сталева І. Д. Метод визначення диеновой кон'югації ненасичених вищих жирних кислот // Сб. Сучасні методи в біохімії / Під ред. Ст. Н. Ореховича. – М: Медицина, 1977. – С. 64-67.
4. Топчій В. І., Горбач Т. В., Бондар Т. Н. Взаємозв'язок змін антиоксидантної системи і метаболізму оксиду азоту у хворих на хронічну хворобу нирок з артеріальною гіпертензією // Серце і судини. – 2006. – № 1. – С. 89-94.
5. Bongalore S., Meserli F. N. Hypertension in the erderly: a compelling contraindication for beta-bloker? // J. Hum. Hypertension. – 2007. – Vol. 21. – № 4. – P. 259-260.
6. Cathcart M. K. Regulation of superoxide anion production by NADPH oxidase in monocytes-macrophages: contribution to atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Товарbiol. – 2004. – Vol. 24. – P. 23-28.
7. Ding Y., Li Y. M., Zimmerman M. Role of CuZn superoxide dismutase on carotid body function in heart failure rabbits // Сardiovasc. Res. – 2009. – Vol. 81. – P. 678-685.
8. Hamilton C. A., Brosnan M. J., McIntire M. et al. Superoxide excess in hypertension and aging : a common cause of endothelial dysfunction // Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – P. 529-534.
9. Hirata K., Wachopoulas C., Adjui A., Rour M. F. Benefits from angiotensin-converting enzyme inhibitor «beyond blood pressure lowering»: beyong blood pressure or beyond the brachial artery? // J. Hypertension. – 2005. – Vol. 23. – P. 551-556.
10. Jalil J. E., Perez A., Ocaransa M. P. et al. Increased aortic NADRH oxidase activity in rats with genetically high angiotensin-converting enzyme levels // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 1362-1367.
11. Opie L. N. Controversies in cardiology // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – P. 13-14.
12. Sun Y., Carretero O. A., Xu J. et al. Lack of inducible NO synthase reduced oxidative stress and enhances cardiac response to isoprotereno in mice with deoxycorticosterone acetate-salt hypertension // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 1355-136.

Н.Н. Орлова, І. Н. Євстратова, Н.Н. Василинчук, Л. С. Мхітарян.

Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. Н.Д. Стражеска» АМН України, Київ р..

Професор К. І. Дворецький

ММА імені В. М. Сєченова

Більш ніж 20–річний досвід застосування в клінічній практиці азитроміцину свідчить про його справді всесвітньому визнання. За цей час препарат чудово зарекомендував себе в лікуванні різних інфекційних захворювань, і перш за все бронхолегеневих інфекцій.

Згідно з результатами дослідження Європейського товариства антимікробної хіміотерапії (ESAC), проведеного у 2001-2002 рр. у більшості країн Європи макроліди займають друге місце за обсягом споживання серед антибіотиків, що застосовуються в амбулаторній практиці, поступаючись тільки пеніцилінів. Азитроміцин і кларитроміцин входять в «першу п'ятірку» найбільш активно продаються в світі антимікробних препаратів. Споживання азитроміцину досягає колосальних обсягів і продовжує неухильно зростати. У 1999 р. азитроміцин був самим призначуваним макролідних засобом в світі (IMS Drug Monitor, 1999), а обсяг його продажів в 2002 році перевищив 1 млрд. доларів США [1].

Підставою для такої популярності і восстребованности препарату послужила доказова клінічна ефективність азитроміцину при бронхолегеневих та інших інфекціях поряд з його оптимальними фармакокінетичними властивостями, зручним режимом дозування і доброю переносимістю.

Основні властивості азитроміцину, що дозволяють утримувати міцні позиції в лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів, зводяться до наступним:

– висока активність проти основних збудників інфекцій нижніх дихальних шляхів (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, Enterobactericae);

– активність проти внутрішньоклітинних атипових збудників;

– низька резистентність S. pneumoniae і H. influenzae до азитроміцину;

– висока концентрація в різних бронхолегеневих структурах;

– наявність постантибиотического ефекту;

– відсутність клінічно значущої взаємодії з іншими лікарськими препаратами;

– зручний режим дозування;

– наявність препарату в різних лікарських формах;

– добра переносимість і доведена безпека.

Фармакокінетика

Одним з чинників, що дозволив азитроміцину завоювати й утримувати міцні позиції в лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів, як, втім, і багатьох інших інфекцій, є унікальні фармакокінетичні властивості препарату.

Насамперед це стосується здатність азитроміцину накопичуватись у високих концентраціях у різних бронхолегеневих структурах, що, зрозуміло, набуває першочергового значення для препарату, який призначається хворим інфекціями нижніх дихальних шляхів. Через 24-96 годин після прийому азитроміцину в дозі 500 мг його концентрації у слизовій бронхів у 200 разів, а в рідині, що вистилає епітелій, в 80 разів перевищують сироваткові. Важливе клінічне значення набуває той факт, що високі концентрації азитроміцину в різних бронхолегеневих структурах зберігаються протягом декількох днів після його відміни. Поряд з цим властивістю у азитроміцину виявляється постантибіотичний ефект проти таких мікроорганізмів, як S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila, причому по тривалості постантибиотического дії по відношенню до H. influenzae, L. pneumophila азитроміцин перевершує кларитроміцин.

Здатність азитроміцину проникати в багато органів і тканини організму, в тому числі і бронхолегеневу тканину і накопичуватися в них у великих концентраціях, що значно перевищують сироваткові обумовлена високій ліпофільності препарату. У тканинах азитроміцин локалізується переважно внутрішньоклітинно, накопичуючись особливо у великих кількостях в лізосомах альвеолярних макрофагів, нейтрофілів, моноцитів і фібробластів, причому останні являють собою найбільш об'ємний і стабільне депо препарату. По мірі накопичення в даних клітинах азитроміцин має переваги перед іншими макролідами. Завдяки акумуляції у фагоцитах, здатних активно захоплювати азитроміцин з крові, інтерстиціальної рідини і фібробластів препарат селективно розподіляється вогнища інфекційного запалення. Концентрації антибіотика в осередках інфекції достовірно вище, ніж в здорових тканинах, причому вони корелюють зі ступенем запального набряку. Підвищене накопичення азитроміцину в клітинах забезпечує його високу клінічну ефективність при лікуванні інфекцій, викликаних мікроорганізмами, які і розмножуються внутрішньоклітинно. При бронхолегеневих інфекціях це стосується в першу чергу так званих «атипових збудників» – Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila. Саме при високій ймовірності пневмоній, викликаних вищевказаними мікроорганізмами азитроміцин продовжує залишатися препаратом першої лінії емпіричної антимікробної терапії позалікарняних пневмоній.

Елімінація азитроміцину відбувається з жовчю, у якій концентрація препарату в 100 разів перевищує сироваткову. Через билиарную систему азитроміцин екскретується в кишечник і далі виділяється зі стільцем. При внутрішньовенному введенні в дозі 500 мг протягом 5 днів добова екскреція азитроміцину з сечею становить 11% після 1–ї дози і 14% після 5–ї дози.

Період напіввиведення азитроміцину коливається в середньому від 35 до 50 годин, досягаючи в деяких випадках 79 годин. У хворих з нирковою недостатністю, цирозом печінки тривалість періоду напіввиведення препарату не змінюється. Переважно позанирковий шлях елімінації азитроміцину і відсутність залежності часу його напіввиведення від функції нирок дозволяє призначати препарат хворим з супутньою нирковою недостатністю без ризику розвитку небажаних ефектів.

Особливості фармакокінетики препарату дозволяють застосовувати його один раз на день, що забезпечує високу комплексність лікування. При респіраторних і шкірних інфекціях однаковою мірою лікувальний ефект досягається при призначенні антибіотика як п'яти–, так і триденним курсом. На сьогодні в світі не існує іншого антибактеріального препарату, який застосовувався протягом 3 днів при лікуванні пневмонії, інфекційних загостреннях хронічного бронхіту, гострому отиті. Істотно, що ефективність такого режиму дозування підтверджена результатами багатоцентрових клінічних випробувань.

Небажані реакції при застосуванні азитроміцину розвиваються рідко. Як правило, вони проявляються помірно вираженими реакціями з боку шлунково–кишкового тракту у вигляді болів, нудоти, діареї і в переважній більшості випадків не вимагають передчасної відміни препарату. За даними кількох контрольованих досліджень, частота диспептичних розладів при призначенні азитроміцину становить 6-9%. У дуже рідкісних випадках можуть відзначатися головні болі, алергічні реакції, зміни активності печінкових ферментів. При внутрішньовенній інфузії азитроміцин переноситься набагато краще, ніж еритроміцин (рідше нудота, блювання) та кларитроміцин (менше виражена біль у місці введення).

Перевагою азитроміцину є відсутність клінічно значущих взаємодій з більшістю інших медикаментів. Це властивість є важливим, оскільки в реальній клінічній практиці більшість хворих, у яких виникає інфекція, отримують лікарські препарати з приводу різних фонових або супутніх захворювань. У спеціально проведених контрольованих дослідженнях не відмічено взаємодії азитроміцину з теофіліном, карбамазепіном, варфарином, терфенадином. В той же час є дані про взаємодію азитроміцину з дигітоксином, концентрація якого може підвищуватися і створювати загрозу глікозидній інтоксикації. Повідомлялося про підвищення концентрації циклоспорину в сироватці крові у хворого з трансплантованої ниркою після прийому азитроміцину.

Основні терапевтичні позиції азитроміцин зберігає при лікуванні позалікарняних пневмоній (СБ) та загострень хронічного бронхіту (ХБ)

Позалікарняна пневмонія

Застосування азитроміцину (Азитроміцин–АКОС, «Синтез», р. Курган) при інфекціях нижніх відділів респіраторного тракту (загострення хронічного бронхіту (ХБ), позалікарняні пневмонії (ГП)) грунтується, по–перше, на його здатності створювати високі і тривало підтримуються концентрації в бронхіальному секреті, у слизовій бронхів, легеневої тканини і рідини, що вистилає епітелій альвеол, а по–друге, на високій активності антибіотика проти класичних (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), так і атипових респіраторних патогенів (Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.). Він високоефективний і володіє не тільки всіма властивостями, притаманними макролідів, але і додатковими протизапальними і постантибиотическими ефектами.

Клінічна і бактеріологічна ефективність азитроміцину, який призначається переважно протягом 3 (рідше протягом 5 днів при загостреннях ХБ і позалікарняних пневмоніях, становить 82-98% і 52-100% відповідно, не поступаючись еритроміцину, кларитроміцину, рокситромицину, амоксициліну, амоксициліну/клавуланату і цефаклору, тривалість застосування яких за даних інфекціях становить 7-10 днів. При призначенні азитроміцину відзначені більш швидка нормалізація температури тіла, зникнення лейкоцитозу і суб'єктивне поліпшення. Серед патогенів, які були ідентифіковані у хворих, включених у дослідження, переважали S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, рідше виявлялися мікоплазми, хламідії і легіонели.

У порівняльних дослідженнях лікування інфекцій дихальних шляхів [2] при використанні азитроміцину (Азитроміцин–АКОС, «Синтез», р. Курган) клінічне лікування склало 36-80%, а клінічна ефективність лікування і поліпшення) – 92-100%. Автори не змогли виявити будь–яких переконливих причин широкого варіювання частоти клінічного вилікування. Бактеріологічна ефективність азитроміцину у цих дослідженнях склала 52-93%. У порівняльних дослідженнях частота клінічного лікування інфекцій дихальних шляхів при використанні азитроміцину склала 74-95%, бактеріологічна ерадикація – 87-100%.

В ході численних клінічних досліджень не виявлено різниці в ефективності аминопенициллинов, а також окремих представників макролідів (азитроміцин, кларитроміцин) або респіраторних фторхінолонів у лікуванні позалікарняних пневмоній (категорія доказів А). Макроліди з амоксициліном є препаратами вибору при неважких позалікарняних пневмоніях, причому макролідів віддається перевагу у хворих з високою ймовірністю атипової етіології позалікарняних пневмоній, а також при наявності непереносимості b-лактамних антибіотиків (пенициллиины, цефалоспорини).

Висока активність макролідів нового покоління, особливо азитроміцину і кларитроміцину, проти атипових збудників інфекції дихальних шляхів значно підвищує їх роль у емпіричної антибактеріальної терапії позалікарняних пневмоній з урахуванням частоти атипових пневмоній». На думку ряду дослідників, на частку внутрішньоклітинних збудників (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophilla), припадає близько 40% всіх випадків позалікарняних пневмоній. Включення в емпіричну терапію позалікарняних пневмоній препаратів, активних проти атипових збудників виправдане ще й тим, що лабораторні методи виявлення зазначених мікроорганізмів досить трудомісткі і дорогі, у зв'язку з чим малодоступні в широкій клінічній практиці.

Незважаючи на високу ефективність азитроміцину у пацієнтів з позалікарняної пневмонією, слід з обережністю підходити до його емпіричному призначенням при важких формах захворювання з високою ймовірністю бактеріємії, що виникає у 20-30% пневмоній, викликаних S. pneumoniae. Перспективною для таких ситуацій представляється ін'єкційна лікарська форма азитроміцину, дозволяє створювати високі концентрації в плазмі. При інфузії 500 мг антибіотика протягом 1 години (концентрація розчину 2 мг/мл) пікова концентрація в плазмі досягає 3, 6 мг/л. Залишкова концентрація до кінця 24 годин становить 0, 2 мг/л. Поява лікарської форми азитроміцину для внутрішньовенного введення дозволяє використовувати препарат у режимі ступінчастої терапії, що має певні переваги, підвищуючи комплайєнс пацієнтів і знижуючи вартість антибактеріальної терапії. При важкому, що вимагає госпіталізації, перебігу пневмонії азитроміцин рекомендується вводити внутрішньовенно у дозі 500 мг/день не менше 2 днів з наступним переходом на пероральний прийом у такій же дозі до загального курсу 7-10 днів. Як показали перші контрольовані дослідження, клінічна ефективність азитроміцину при такому режимі дозування становить 83-90%.

Незважаючи на широкий арсенал ефективних антибактеріальних препаратів, азитроміцин як і раніше займає одне з провідних місць у лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів і рекомендується як препарат першого ряду при позалікарняної пневмонії багатьма національними науковими товариствами [1].

Макроліди (головним чином азитроміцин і кларитроміцин) рекомендуються в якості препаратів вибору при амбулаторному лікуванні неважких позалікарняних пневмоній Американським товариством інфекційних хвороб (в залежності від регіональних даних чутливості і ризику інфікування пенициллинорезистентным S. pneumoniae, віку, супутньої патології), Американським торакальним суспільством (при наявності «модифікуючих» факторів поєднання макролідів і b-лактамів), Канадським товариством інфекційних хвороб, Японським торакальним суспільством (при наявності підозр на атипові збудники).

При стаціонарному лікуванні позалікарняних пневмоній макроліди рекомендуються в поєднанні з цефалоспоринами або з інгібітор–захищеними пеніцилінами Американським товариством інфекційних хвороб, Канадським товариством інфекційних хвороб і Канадським торакальним суспільством, Американським торакальним суспільством, Британським торакальним суспільством.

Заслуговує уваги дослідження ефективності тривалого профілактичного застосування азитроміцину в цілях профілактики пневмонії в Збройних Силах РФ [3]. Незважаючи на обмежений період дослідження показано достовірне зниження епізодів інфекції нижніх дихальних шляхів серед військовослужбовців. Раннє проведене дослідження в армії США показало зниження захворюваності на пневмонію і інфекцією Mycoplasma pneumoniae на фоні профілактичного застосування азитроміцину в дозі 500 мг на тиждень [4]. Результати наведених досліджень відкривають нові перспективи для клінічного застосування азитроміцину в цілях профілактики респіраторних інфекцій у масових колективах.

Інфекційні загострення хронічного бронхіту

Ставлення до використання антибіотиків у пацієнтів з ХБ залишається неоднозначним, що в першу чергу пов'язано з тим, що інфекція є причиною загострення ХБ приблизно в половині випадків. Крім того, загострення ХБ можуть проходити спонтанно і роль застосовуваних антибіотиків не завжди вдається оцінити.

Результати метанализа клінічних досліджень, в яких оцінювали ефективність застосування антибактеріальних препаратів при загостреннях ХБ, показали їх невелике, але статистично значуще перевагу перед плацебо: у групі пацієнтів, які отримували антибактеріальну терапію, відзначені більш висока клінічна ефективність і більш швидкий і значний приріст показників функції зовнішнього дихання. При цьому переваги застосування антибіотиків були найбільш очевидні при наявності як мінімум 2 або 3 ознак загострень ХБ (посилення задишки, збільшення об'єму мокротиння та її гнійного компоненту).

Мета–аналіз рандомізованих досліджень ефективності антибіотиків (АТ) при загостреннях ХБ показав незначне, але статистично достовірний ефект на тлі АТ порівняно з плацебо [5]. З 239 публікацій за 1955-1994 роки було відібрано 9 досліджень, які відповідали критеріям включення в проводиться аналіз. Оцінка ефективності базувалася на тривалості загострення, бальною оцінкою симптомів і показників пікової швидкості видиху. У 7 з 9 досліджень відзначено перевагу антибактеріального лікування порівняно з плацебо.

У великомасштабному дослідженні [6] була доведена ефективність АТ при лікуванні 362 загострень у 273 хворих загостренням ХБ. Найбільш виразний ефект АТ порівняно з плацебо відзначався у хворих з наявністю щонайменше двох із трьох ознак загострення (посилення кашлю, задишки, збільшення об'єму і гнойности мокротиння). Призначення антибіотиків широкого спектру дії (амоксицилін, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклін) покращувало результат загострення, знижувало частоту неефективності лікування, сприяло більш швидкому відновленню функціональних показників і зменшення тривалості загострень у порівнянні з плацебо. Примітно, що відмінність між антибіотиками і плацебо вдалося виявити лише при 1 і 2 типи загострення ХБ (наявність 3 або 2 симптомів), в той час як у хворих з наявністю одного симптому (3 тип загострення) відмінність відсутнє. Це може свідчити або про недостатню надійності клінічних критеріїв в оцінці ефективності АП, або про відсутність етіологічної ролі інфекції у хворих 3 типом загострення ХБ.

Основними бактеріальними збудниками загострень ХБ є нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae, M. сatarrhalis, на частку яких припадає до 70% загострень. У пацієнтів літнього віку при наявності хронічних супутніх захворювань (застійна серцева недостатність, цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність та ін), вираженому порушенні бронхіальної прохідності в етіології захворювань зростає питома вага грамнегативних ентеробактерій, S. aureus, Pseudomonas spp. Обговорюється також клінічне значення h.parainfluenzae.

Азитроміцин, як і інші макроліди, володіє високою активністю по відношенню до S. pneumoniae або M. сatarrhalis. У той же час клінічно значущою активністю щодо H. influenzae володіють тільки азитроміцин і кларитроміцин, причому останній in vitro діє на H. influenzae слабкіше, ніж азитроміцин, однак активність кларитроміцину in vivo посилюється завдяки утворенню активного метаболіту (14–гідроксикларитроміцину). Це підтверджується результатами клінічних досліджень, які демонструють подібну клінічну ефективність цих препаратів.

Наявні дані про ролі Chlamydia pneumoniae у розвитку інфекційних загострень ХБ розширюють показання до призначення азитроміцину та інших макролідів при загостреннях ХБ. При спостереженні за хворими протягом 2 років відмічена велика частота загострень ХБ у хворих з наявністю в мокроті Chlamydia pneumoniae за даними PCR. 34 хворих загостренням ХБ з наявністю Chlamydia pneumoniae отримували лікування азитроміцином протягом 6 тижнів. Серологічні ознаки активної хламідійної інфекції були виявлені тільки у 2 з 34 хворих. У 29% хворих відзначалася негативація PCR–позитивних результатів дослідження крові [7].

Ефективність азитроміцину оцінювалася у відкритому рандомізованому дослідженні 142 госпіталізованих та амбулаторних пацієнтів з гострими гнійними загостреннями хронічного бронхіту [8]. Мікробіологічна ефективність склала 67, 1% в групі азитроміцину і 98, 6% в групі амоксициліну/клавуланату і співпадала з показниками клінічної ефективності. З 69 пацієнтів, які отримували азитроміцин в цьому дослідженні, 34 (49, 3%) видужали; у 12 (17, 4%) відзначено поліпшення, у 22 (31, 9%) – неефективність терапії. Навпаки, з 73 пацієнтів групи амоксициліну/клавуланату 60 (82, 2%) видужали пацієнтів, покращення відмічено у 11 (15, 1%), і неефективність – у 1 (1, 4%). У хворих, які приймали азитроміцин, персистенція H. influenzae спостерігалася в 50% випадків, S. pneumoniae – у 30%.

Подібні результати отримані у клінічному дослідженні, в якому 21 госпіталізований пацієнт із загостренням хронічного бронхіту отримував азитроміцин [9]. П'ять (24%) пацієнтів були виведені з дослідження у зв'язку з персистенцією або рецидив інфекції, викликаної H. influenzae, що вимагало заміни антибіотикотерапії. Більш того, з 9 пацієнтів, у яких були виділені H. influenzae, тільки один (11%) був успішно пролікований азитроміцином. Можливо, що отримані результати можуть пояснюватися відносно низькою природною активністю азитроміцину до H. influenzae, хоча серед всіх макролідів азитроміцин найбільш активний по відношенню до H. influenzae.

У більш пізньому дослідженні у 401 хворого загостренням ХБ проведено порівняльний аналіз ефективності 5–денного курсу моксифлоксацину (400 мг щоденно) і азитроміцину (500 мг у перший день і 250 мг протягом 4 днів). Ефективність і безпека призначуваних антибіотиків була однаковою, проте в групі отримували моксифлоксацин відмічалось більш швидке дозволом симптомів захворювання і повернення до повсякденної активності [10]. На третій день лікування більшу кількість хворих відзначало значне поліпшення та повернення до трудової діяльності. Доречно навести дані іншого дослідження [11], в якому також вивчалася порівняльна клінічна і бактеріологічна ефективність моксифлоксацину та азитроміцину. На третій день лікування ерадикація етіологічно значущих мікроорганізмів була вище в групі хворих, які отримували моксифлоксацин. Як бачимо, у наведених двох дослідженнях показано, що ефект азитроміцину порівняємо з таким моксифлоксацину. При цьому, однак, не була простежена стійкість і тривалість ремісії в кожній з груп, що не дозволяє дати остаточного висновку про переваги того чи іншого антибіотика у даної категорії пацієнтів.

З урахуванням вищевикладеного Російські рекомендації розглядають азитроміцин і кларитроміцин в якості альтернативних антибіотиків при загостреннях ХБ. Використання інших макролідів через відсутність клінічно значущої активності по відношенню до найбільш часто яка виникає при загостреннях ХБ H. influenzae недоцільно.

Призначення азитроміцину і кларитроміцину при загостреннях ХОЗЛ рекомендується Канадським товариством інфекційних хвороб і Канадським торакальним суспільством.

Одним з переваг азитроміцину у лікуванні загострень ХБ є зручний режим дозування і короткий курс лікування не перевищує 3-5 діб завдяки його унікальним фармакокінетичними властивостями і тривалої антибактеріальної дії протягом 5-7 днів після закінчення прийому препарату. Як відомо, в більшості випадків антибактеріальна терапія загострень ХБ проводиться амбулаторно і не повинна бути обтяжливою для хворого. Нерідко при поліпшенні самопочуття і ослабленні симптомів захворювання, через декілька днів від початку лікування, пацієнти самостійно припиняють прийом антибактеріальних засобів, у зв'язку з чим лікування виявляється незавершеним, не досягається ерадикації мікроорганізмів при формуванні стійких штамів.

З урахуванням цього виправданий вибір препарату з мінімальними кратністю і тривалістю прийому при збереженні високої ефективності і безпеки. Такий режим дозування забезпечує більший комплайенс і гарантує проведення повноцінного курсу терапії. Крім того, короткі курси антибактеріальної терапії знижують ризик виникнення резистентних штамів бактерій. З цих позицій азитроміцин – поки єдиний антибактеріальний препарат, рекомендований для 3–денного курсу лікування при інфекціях верхніх і нижніх дихальних шляхів [1].

Клінічне значення резистентності мікроорганізмів до макролідів

В даний час триває міжнародне дослідження Alexander Project, за даними якого середня частота резистентності до еритроміцину у S. pneumoniae становить 22% [12]. Однак є значні регіональні відмінності в антимікробної резистентності і тенденції динаміки резистентності, що, ймовірно, пов'язано з різною політикою призначення макролідних антибіотиків в різних країнах. Більше того, частота резистентності до еритроміцину була вище рівня стійкості до пеніциліну в 11 з 18 країн, які брали участь у дослідженні в 1997 р. [12].

За даними проспективного многоцентрового дослідження ПеГАС [13], резистентність S. pneumoniae до азитроміцину в Росії становить 6, 2%, а H. influenzae – 0%.

Аналіз лікування пацієнтів з позалікарняної пневмонією, викликаної штамами S. pneumoniae, резистентними і чутливими до еритроміцину не виявив істотних відмінностей в результатах терапії. Проте описані випадки клінічної неефективності макролідних антибіотиків при позалікарняної пневмонії (ГП), асоційованої з резистентними до них штамами S. pneumoniae (МПК для еритроміцину 8 мкг/мл і більше). При цьому в більшості з них відзначалася пневмококова бактеріємія. Однак, враховуючи той факт, що щорічно для лікування ВП в амбулаторних умовах макроліди отримують кілька мільйонів чоловік, цілком правомірно визнати, що випадки клінічної неефективності макролідів при ВП залишаються досить рідкісними.

Дані про резистентності in vitro не завжди відповідають результатам лікування пацієнтів, що певною мірою пов'язано з фармакокінетичними особливостями нових макролідних антибіотиків (кларитроміцину та азитроміцину), які можуть «долати» низький рівень стійкості. Як відомо, макроліди мають здатність добре проникати в різні органи і тканини, створюючи в них концентрації, що значно перевищують такі в сироватці крові. Так, концентрації кларитроміцину та азитроміцину в легеневої тканини як мінімум в 10 разів, а в альвеолярних макрофагах в 100 разів вище їх концентрації в сироватці крові, причому концентрації кларитроміцину протягом 24 год після введення істотно вище в порівнянні з такими азитроміцину. Тому отримані in vitro дані про чутливість можуть бути предиктором результату лікування макролідами тільки при інфекціях, що супроводжуються бактеріємією. У тому випадку, коли мікроорганізми локалізуються в легеневій тканині, альвеолярних макрофагах, стандартні значення МПК не корелюють з ефективністю терапії.

Незважаючи на тенденцію до зростання резистентності, макролідні антибіотики, як і раніше зберігають клінічне значення при емпіричній терапії позалікарняної пневмонії. Підтвердженням цьому є результати численних клінічних досліджень, згідно з якими монотерапія макролідами (азитроміцин, кларитроміцин) при неважкої позалікарняної пневмонії можна порівняти за ефективністю з іншими групами антимікробних препаратів, в першу чергу b-лактамних антибіотиків та респіраторні фторхінолонами. Однак необхідно враховувати ситуації, в яких передбачається інфікування S. pneumoniae, резистентним до пеніциліну та макролідів. До таких ситуацій належать: літній та дитячий вік, попереднє використання системних антибіотиків, недавня госпіталізація, відвідування дитячих дошкільних установ, перебування в будинках престарілих, важкі соматичні захворювання.

Таким чином, в сучасному великому арсеналі антибактеріальних препаратів, призначених для лікування бронхолегеневих інфекцій азитроміцин продовжує займати важливе місце. З урахуванням різних клінічних ситуацій азитроміцин використовується в різних позиціях (препарат першої лінії, альтернативний антибіотик, комбінація з b-лактамами). З метою раціонального використання антибіотика прийняття рішення про призначення азитроміцину вимагає врахування цілого ряду факторів (клінічна та епідеміологічна ситуація, фармакокінетичні особливості препарату, рівень резистентності, дані доказової медицини, та ін).

Література:

1. «Три легких кроки» в лікуванні інфекцій дихальних шляхів. Аптека, 2002, №41, с. 362

2. Peters D. H., Friedel H. A., McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drug 1992;44:750-799.

3. Синопальников А. В.,.Первов Ю. А., Богданов М. А.,.Раків А. Л – Пілотне дослідження тривалої профілактики азитроміцином гострих бактеріальних інфекцій дихальних шляхів у військовослужбовців. Клінічна мікробіологія та антимікробна хіміотерапія 2000, 2, 31-36

4. Gray G. C., McPhate D., Leinonen M., et al. Weekly oral azithromycin as prophylactic therapy causes of acute respiratory disease. Clin.Infect.Dis. 1998, 26, 103-110

5. Saint S, Bent S, Vittinghof E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta–analisis. JAMA. 1995; 273; 957-960

6. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 1987; 106; 196-204

7. F Blasi, S Damato, R Cosentini, P Tarsia, R Raccanelli, S Centanni4 and L Allegra The Chlamydia InterAction with COPD (CIAC) Study Group* Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with and severity bacterial clearance following treatment Thorax 2002;57:672-676

8. Beghi G., BerniF., Carratu L., et al. Efficacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin/clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother 1995;7:146-52.

9. Davies B. I., Maesen F. P. V., Gubbelmans R. Azithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis: an open clinical, microbiological and pharmacokinetic study. J Antimicrob Chemother 1989;23:743-51.

10. DeAbate C. A., Mathew C. P., Warmer J. H. et al. The safety and efficacy of short cours (5–day) moxifloxacin versus asithromycin in the treatment of patients with acute exacerbacion of chronic bronchitis. Respir. Med 2000, 94, 1029-103)

11. Kreis S. R., Herrera N., Golzar N., Fuller H. D. et al. – A comparison of moxifloxacin and azithromycin in the treatment of acute exacerbacions of chronic bronchitis. JCOM, 2000, 7, 12, 33-37

12. Felmingham D., Gruneberg R. N. Comparative in vitro activity of 16 antimicrobials against 5442 community–acquired, lower respiratory tract pathogens: The Alexander Project 1997. 36th IDSA, Denver;1998: Absract no 198 [Fr].

13. Козлов Р. С., Крешков О. В., Сивая О. В. та ін – Антимікробна резистентність Streptococcus pneumoniae в Росії: результати проспективного многоцентрового дослідження (фаза А проект ПеГАС–1). Клінічна мікробіологія та антимікробна хіміотерапія. 2002, 3, 20

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.