Д. м. н. Н.В. Орджонікідзе, к. м. н. Ст. Л. Тютюнник

Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології РАМН, Москва

В третьому тисячолітті у акушерів–гінекологів та неонатологів не викликають сумнівів пріоритетність і значущість проблем, пов'язаних з вірусною та/або бактеріальної інфекції, частота яких зростає з року в рік. Відзначено суттєве збільшення частки опортуністичних інфекцій герпетичної, цитомегаловірусної та ін), розвиток яких можливе лише в умовах імунодефіциту. Порушення екології, прискорення ритму життя, зростання стресових ситуацій і ятрогенних втручань в сучасних умовах неминуче призводять до збільшення частоти імунодефіцитних станів. Класичною "моделлю" фізіологічної імуносупресії є вагітність. Тому поєднання інфекції і вагітності представляється особливо несприятливим.

Легка або навіть безсимптомна інфекція у вагітної може призвести до тяжких уражень плода, аж до його загибелі.

Гострі та хронічні інфекції відіграють важливу роль у розвитку ускладнень вагітності (мимовільні викидні, розвивається вагітність, вади розвитку плода, передчасні пологи, аномалії прикріплення та передлежання плаценти, плацентарна недостатність, синдром затримки розвитку плода і його гіпоксія, внутрішньоутробна інфекція та ін) і пологів (несвоєчасне вилиття навколоплідних вод, слабкість пологової діяльності, гостра гіпоксія плода, аномалії відділення посліду, гіпотонія матки, кровотечі і ін).

Сучасній медичній науці відомо до 2500 різних інфекцій. Теоретично в період вагітності і до її настання жінка може захворіти будь-який з них, і кожна інфекція може надати негативний вплив на ріст і розвиток ембріона і плода. Спектр збудників перинатальних інфекцій великий. До безумовних збудників відносять віруси краснухи, цитомегалії, простого герпесу, Коксакі, гепатиту В, аденовірус, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) і бактерії лістерії, трепонеми, мікобактерії туберкульозу (рідко), хламідії. До ускладнень у вагітних можуть привести і інфекційні захворювання, викликані деякими видами условнопатогенной мікрофлори (стрепто-і стафілококами, Е. coli, клебсиелл, уреа та мікоплазмами та ін.), найпростішими (токсоплазмою, плазмодіями збудниками малярії), а також грибами роду Candida. Причому відома акушерська аксіома: немає паралелізму між тяжкістю інфекційного процесу у матері і плода. Легка, мало або навіть безсимптомна інфекція у вагітної може призвести до тяжких уражень плода, аж до інвалідизації або навіть загибелі. Цей феномен значною мірою обумовлений тропізмом збудників (особливо вірусних) до певних ембріональних тканин, а також тим, що клітини плоду з їх високим рівнем метаболізму й енергетики є ідеальним середовищем для розмноження (реплікації) мікробів. Саме цим і пояснюється велика схожість ембріо і фетопатий, викликаних різними інфекційними агентами.

Усе вищезазначене визначає важливе значення алгоритму обстеження вагітних з високим інфекційним ризиком, який включає:

I. Ретельний збір анамнезу і виявлення пацієнток групи ризику по розвитку інфекції. Насамперед з'ясовують вік вагітної і чоловіка (партнера), умови їх праці та побуту, особливості харчування, наявність професійних шкідливостей і шкідливих звичок (куріння, алкоголізм, наркоманія, надмірне споживання кави та ін.), генетичну схильність до захворювань, дані соматичного, алергологічного, акушерскогинекологического анамнезу. Особливу увагу приділяють наявності хронічних запальних захворювань геніталій (часто рецидивуючі кольпіти, ектопії шийки матки, хронічний ендометрит та сальпінгоофорит та ін.), дисфункції яєчників, тривалій внутрішньоматковій контрацепції, безпліддя і т.д. Важливе значення мають і хронічні запальні процеси в органах сечовидільної, дихальної, травної систем, інші екстрагенітальні захворювання. Необхідні дані про перебіг попередніх вагітностей (мимовільні викидні, розвивається вагітність, пороки розвитку і антенатальна загибель плода, плацентарна недостатність, хронічна гіпоксія і/або затримка внутрішньоутробного розвитку плода, передчасні пологи, внутрішньоутробна інфекція, аномалії прикріплення плаценти та ін.) і пологів (несвоєчасне вилиття навколоплідних вод, аномалії пологової діяльності та відділення посліду, виражений травматизм м'яких тканин родових шляхів і пр.).

Звертають увагу і на захворювання новонародженого (везікулез, кон'юнктивіт, пневмонія, синдром дихальних розладів, запальні захворювання головного мозку, гіпотрофія, тімо і гепатоспленомегалія, сепсис та ін), наявність в сім'ї дітей інвалідів з народження, з дитячим церебральним паралічем (ДЦП) або іншими захворюваннями центральної нервової системи (ЦНС) різного ступеня тяжкості, з відставанням у розвитку.

II. Клиниколабораторное обстеження вагітних з високим інфекційним ризиком. Воно включає стандартні, специфічні і додаткові методи дослідження.

Попередньо виявляють скарги вагітної, проводять загальний і гінекологічний огляди.

До стандартних методів дослідження відносяться: визначення групи крові, резусфактора і титру антитіл до нього, серологічні проби на RW, ВІЛ, HBs і HCVантигены, клінічні аналізи крові та сечі, біохімічні та реологічні дослідження крові вагітної, мікроскопія мазка з піхви. У всіх вагітних регулярно визначають вагу, його збільшення, висоту стояння дна матки, окружність живота вимірюють пульс, артеріальний тиск. Після 1820 тижнів гестації обов'язково з'ясовують дані про ворушіння плода.

При неускладненій вагітності до 28ї тижня огляди проводять 1 раз у місяць, з 28ї за 36ю 1 раз в 2 тижні, а після 36й тижня щотижня. При наявності вірусної та/або бактеріальної інфекції спостереження за вагітною здійснюють частіше (як правило, за показаннями).

Дуже інформативним є аналіз показників гемостазу. Так, наприклад, при плацентарної недостатності, яка зустрічається у вагітних з інфекцією приблизно в 60% випадків, характерними є: тромбоцитопенія, гіперфібриногенемія, збільшення агрегації тромбоцитів і еритроцитів, а також підвищення структурної в'язкості крові з розвитком хронічної форми ДВСсиндрома.

Необхідно також досліджувати кров вагітної на титр антитіл до фосфоліпідів, так як в даній групі пацієнток саме антифосфоліпідний синдром може бути безпосередньою причиною мимовільних викиднів і звичного невиношування.

Призначають УЗисследование, в тому числі плацентометрию і біометрію ембріона і плоду (в кінці I триместру, у II триместрі при термінах гестації 16 і 22 тижні і в III триместрі при 33 і 3638 тижнях вагітності). Ультразвуковими ознаками внутрішньоутробної інфекції (ВУІ) в II триместрі гестації є: структурні дефекти плоду (петрификати в легенях і паренхіматозних органах, перивентрикулярный кальциноз та ін); синдром інфекції навколоплідних вод (багатоводдя, потовщення оболонок та ін); плацентарна недостатність (плацентит, кальциноз, інфаркти плаценти, інші запальні і деструктивні зміни). При необхідності УЗД вагітним проводять частіше.

З 1920 тижня гестації методом УЗдопплерометрии визначають параметри кровотоку в системі матьплацентаплод. Дане дослідження при нормативних показниках фето і маточноплацентарного кровообігу повторюють кожні 34 тижні, у випадках порушення гемодинаміки в процесі і після лікування.

З 3233 тижні вагітності для оцінки функціонального стану внутрішньоутробного пацієнта призначають зовнішню кардиотокографию (КТГ) плода, визначають його біофізичний профіль. КТГ обов'язково повторюють перед пологами. При наявності патологічних значень кардіотокографії (показник стану плода (ПСП), що обчислюється за формулою, запропонованою Ст. Н. Демидовим і співавт. [1977], більш 1.0), даний метод дослідження повторюють у динаміці і після курсу терапії хронічної гіпоксії плода.

У вагітних з високим інфекційним ризиком обов'язковим є специфічне обстеження на наявність бактеріальної та/або вірусної інфекції. Для виявлення першої необхідний мікробіологічний аналіз посіву виділень з цервікального каналу та заднього склепіння піхви. При запальних захворюваннях органів сечовидільної, дихальної, травної систем проводять бактеріологічне дослідження біологічних рідин (сечі, мокротиння, крові, слини, калу).

Для діагностики вірусної інфекції застосовуються наступні методи:

1. Вірусологічний метод. Матеріалом для зараження культури тканин можуть служити кров, цервикальное відокремлюване, слина, сеча, амніотична рідина (при трансабдомінальне амниоцентезе). Найбільш складним для інтерпретації об'єктом дослідження є сеча, так як вирусурия часто спостерігається при безсимптомному перебігу захворювання. Достовірною ознакою вірусної інфекції служить віремія, тому ідентифікація вірусів у крові є основним вірусологічним методом. Відомі такі його варіанти: а) традиційне виявлення способом культивування вважається достовірним і чутливим методом діагностики. Але метод вимагає суворого дотримання часових рамок доставки матеріалу, займає досить багато часу (до 2 місяців), дорого коштують і тому практичного значення сьогодні не має; б) проба на оболонку экспрессметод культивування вірусу з визначенням ранніх вірусних антигенів за допомогою моноклональних антитіл. Час виконання аналізу 2448 годин, чутливість 85%; в) сенсибилизирование з попередньою обробкою культур тканин для збільшення чутливості виділення вірусів.

2. Цитологічний метод. Простий і доступний, його чутливість дорівнює приблизно 50%. Можливий цитоскопический аналіз опадів слини і сечі, молока і інших секретів після фарбування по Папаніколау. Зіскрібки беруться у вагітних зі слизової піхви і каналу шийки матки. Недоліками методу є необхідність інвазивної процедури, попереднього встановлення ділянки ураження органу, що не завжди можливе, зокрема, при дисемінованому процесі.

3. Сероиммунологический метод. З усіх його варіантів для виявлення специфічних антитіл (прояви імунної відповіді) найчастіше застосовується метод імуноферментного аналізу (ІФА). Його чутливість 99%, специфічність 95%. У період вагітності обов'язковим є сероиммунологическое обстеження інфікованих жінок не рідше 1 рази в 1, 52 місяці для своєчасного виявлення ІдМантител або наростання концентрації сумарних противоцитомегаловирусных антитіл (діагностично значуще 4кратное підвищення титрів IgG у парних сироватках). Виявлення ІдМантител і збільшення титрів сумарних антитіл у вагітної є показанням до обстеження крові плода за допомогою ІФА, для чого проводять операцію кордоцентеза в терміни від 22 до 32 тижнів гестації. Серодиагностика дає ретроспективну інформацію про наявність вірусів.

З інших сероиммунологических методів важливе значення має метод прямого виявлення вірусних антигенів, який є альтернативою виявлення вірусу в біологічних рідинах. При цьому найчастіше використовують імунофлюоресцентний метод (чутливість 88%).

Щоб уникнути гіпердіагностики, вірусна інфекція повинна бути верифікована не менш ніж двома методами.

4. Метод визначення вірусного генома. Відрізняється високою точністю і чутливістю. Його різновидом є метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Метод дає можливість якісного і кількісного аналізу ДНК вірусу в біологічних рідинах і тканинах. Перевагами методу є висока специфічність (100%), чутливість (90-97%), швидкість дослідження (кілька годин), можливість визначення концентрації вірусу і активності інфекції, використання при скринінгу порівняно великої кількості зразків. Метод дозволяє виявити віруси в будь-якій клітині, якщо в ній є хоча б одна молекула вірусної ДНК, тобто хоча б один вірус. Концентрація ДНК вірусу служить надійним прогностичним і діагностичним маркером розвитку явної вірусної інфекції.

З урахуванням можливої гіпердіагностики вірусна інфекція повинна бути верифікована не менш ніж двома методами. Найбільш достовірна інформація про наявність ВУІ та стан внутрішньоутробного пацієнта при термінах вагітності 1618 до 32 тижнів може бути отримана у висококваліфікованих акушерських стаціонарах при бактерії та/або вірусологічних дослідженнях навколоплідних вод (отриманих при трансабдомінальне амниоцентезе) і фетальної крові (при кордоцентезі). У навколоплідних водах визначають також рівень альфафетопротеина (АФП) (відхилення від нормативних показників зі строку 1718 тижнів гестації вказують на високий ризик перинатальної патології), біохімічні параметри (рН, рО2, pCO2, продукти вільнорадикальних реакцій, рівні білка, глюкози, лактату, креатиніну, сечовини, електролітів, ферментів і ін).

Що стосується фетальної крові, то в залежності від отриманого при кордоцентезі кількості можливо також проведення її клінічного та біохімічного аналізів для діагностики анемії, гіпоксії, гемолітичної хвороби, дослідження каріотипу плода для виявлення хромосомних аномалій.

При виявленні вірусної (герпетичної, цитомегаловірусної, Коксакі, ентеро та ін) інфекції обов'язковим є дослідження параметрів клітинного і гуморального імунітету, інтерферонового статусу. Відомо, що у пацієнток з вірусною інфекцією має місце імунодефіцитний стан, що супроводжується порушеннями у клітинній ланці імунітету, з пригніченням функціональної активності імунокомпетентних клітин і клітин моноцитомакрофагального ряду, а також порушенням регуляторних взаємовідносин в імунній системі. Так, при герпетичній інфекції характерним є зниження абсолютного вмісту Тлимфоцитов (СД3 +), очевидно, за рахунок значного зниження Тхелперов (СД4 +) і збільшення вмісту Влимфоцитов.

До додаткових методів дослідження у вагітних з високим інфекційним ризиком відносяться наступні. При підозрі на порок розвитку ембріона чи плода можливе проведення біопсії трофобласта і хоріона (при термінах від 56 до 911 тижнів гестації) з подальшим аналізом каріотипу. До недоліків методу відносяться: частота самовільних викиднів 13%; неинформативность при дефектах нервової трубки плода до 16 тижнів вагітності; можливість розвитку аномалій пальців у плода при проведенні біопсії хоріона до 9 тижнів гестації.

Вагітним з високим інфекційним ризиком показано проведення медикогенетического консультування.

Перспективним для прогнозування і діагностики ВУІ є визначення рівнів протизапальних цитокінів. Підвищення вмісту интерлейкина6 в слизу цервікального каналу у II і III триместрах гестації у пацієнток зі змішаною вірусною інфекцією служить маркером латентно протікає ВУІ плода. У той же час зниження рівня интерлейкина6 в слизу і клітинах цервікального каналу нижче 250 нг/мл, відсутність у досліджуваній сироватці крові прозапальних цитокінів є діагностичним тестом, що дає інформацію про ефективність проведеної терапії.

Заключний діагноз ставиться після морфологічного дослідження посліду і клиниколабораторного обстеження новонародженого.

Таким чином, ризик перинатальної патології у вагітних з наявністю вірусної та/або бактеріальної інфекцій оцінюють на підставі даних анамнезу, фізикального та лабораторних досліджень. Раннє звернення вагітних групи високого інфекційного ризику в сучасні акушерські центри, дотримання алгоритму обстеження дозволяють своєчасно виявляти інфекційні захворювання, прогнозувати ускладнення у матері і плода, проводити профілактичні або лікувальні заходи, що сприяють реальному зниженню рівнів материнської, перинатальної та дитячої захворюваності та смертності.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.

Ст. Лучшев, докт. мед. наук, професор

М. Шахмарданов, канд. мед. наук

РГМУ, Москва

З настанням літньо - осіннього сезону віком тане захворюваність гострими кишковими інфекціями. Об'єктивних причин цьому багато. Найбільш значимі з них — оптимальний для росту патогенної та умовно патогенної флори температурний режим, збільшено споживання населенням харчових продуктів, а також продуктів, які не мають відповідних сертифікатів, у тому числі в місцях неконтрольованої торгівлі з рук. Крім того, відзначається погіршення санітарно-технічного стану підприємств, що займаються виробництвом та реалізацією продуктів харчування. У структурі гострих кишкових інфекційних захворювань на частку харчових токсикоінфекцій (ПТІ) припадає понад 60% всіх випадків.

Торкаючись епідеміологічних аспектів ПТІ, слід зазначити, що джерелами інфекції є хворі, бактеріоносії, а також тварини, птахи, риба. При цьому найбільше значення мають працівники харчових виробництв та прирівняні до них особи. Фекально-оральний механізм передачі збудника, що реалізується при ПТІ тільки харчовим шляхом. Це пов'язано з тим, що неодмінною умовою розвитку клініки ПТІ є надходження в організм великої кількості збудника (або його токсину), попередньо розмножився (накопиченого) в харчовому продукті. Слід зазначити, що джерелом інфекції можуть бути люди, які беруть участь у приготуванні їжі, у яких є інфіковані пошкодження або хвороби шкіри (наприклад, стафілококові ураження шкіри). Збудник заноситься, як правило, вже готові до вживання продукти.

У відповідності з класифікацією розрізняють 2 варіанти перебігу ПТІ: гастритический і гастроэнтеритический. По тяжкості процесу розрізняють легкий, середньотяжкий і тяжкий перебіг.

ПТІ характеризується коротким інкубаційним періодом (у середньому від одного до декількох годин) і гострим початком.

Клінічні прояви ПТІ укладаються в два основних синдроми: інтоксикації та гастроінтестинальний.

Синдром інтоксикації характеризується підвищенням температури, нудотою, головним болем, втратою апетиту, слабкістю, нездужанням, тахікардією, гіпотонією. Інтенсивність і тривалість симптомів інтоксикації визначається, з одного боку, збудником, що викликав захворювання, з іншого — його кількістю, що надійшли в організм. Зокрема, інтенсивними і тривалими явища інтоксикації бувають при ПТІ стафілококової етіології, коли в їжу вживали несвіжі кондитерські вироби, що містять креми.

Гастроінтестинальний синдром при гастрітіческом варіанті перебігу ПТІ обмежується проявами гострого гастриту і характеризується нудотою, блювотою (нерідко багаторазової), болями в епігастральній області. При гастроентерітіческом варіанті перебігу хвороби гастроінтестинальний синдром поряд з симптомами гострого гастриту має клінічні прояви ентериту. Для останнього характерними симптомами є болі в животі, по ходу тонкої кишки, спастичного характеру, частий рясний кашкоподібний або водянистий стілець калової забарвлення без патологічних домішок.

Традиційно розбирається в клініці гострих кишкових діарейних захворювань синдром дегідратації не характерний для ПТІ, оскільки, не дивлячись на рясний стілець і блювоту, просто не встигає розвинутися. Втрати рідини макроорганизмом при ПТІ в абсолютній більшості випадків не перевищують рівень I-II ступеня за класифікацією в. І. Покровського (1978 р.).

Діагностика ПТІ ґрунтується на наявності в анамнезі типових епідеміологічних (вживання в їжу продуктів, що швидко псуються або прострочених продуктів) і клінічних (гостре розвиток хвороби після короткого інкубаційного періоду з вираженими проявами інтоксикації та гастроінтестинального синдрому) даних. Етіологічна бактеріологічна діагностика при спорадичній захворюваності визнається недоцільним внаслідок можливого виявлення великої кількості мікробів (стафілококи, стрептококи, клостридії, клебсієли, протей та ін) і порівняно тривалого періоду їх росту на поживному середовищі, коли верифікація діагнозу відбудеться тільки після одужання хворого.

Питання ж терапії ПТІ представляють інтерес для медичних працівників не тільки з причини широкого поширення зазначеної патології, але і у зв'язку з обмеженими показаннями до госпіталізації. Так, в стаціонарному лікуванні потребують хворі з тяжкими та середньотяжкими формами ПТІ, а також особи декретованих груп (які беруть участь у приготуванні та реалізації харчових продуктів і прирівняні до них). Лікування решти можна проводити вдома. Обсяг лікувальної допомоги при ПТІ залежить від форми і тяжкості захворювання, наявності та характеру супутніх хвороб.

Лікування

Обов'язковим компонентом корекції діяльності травної системи є лікувальне харчування, що припускає призначення хворим столів №№ 4, 2. Основне цільове призначення дієти при ПТІ — забезпечення повноцінного харчування в умовах порушення кишкового травлення, послаблення запального процесу і нормалізація функції кишківника. Їжа не повинна надавати дратівливу дію на кишечник. Бажаний дробовий (5-6 разів у день) прийом їжі.

В медикаментозній терапії хворих ПТІ можна виділити наступні основні напрямки.

Етіотропна терапія. Складність призначення етіотропних препаратів хворим з ПТІ полягає у відсутності можливості ідентифікації збудника і, тим більше, визначення його чутливості до антибактеріальних препаратів. Можна рекомендувати застосування препаратів, що володіють широким спектром антибактеріальної активності:

1. Фуразолідон — похідне нітрофурану. Активний щодо грамнегативних і деяких грампозитивних мікроорганізмів. Одна з особливостей препарату — повільний розвиток стійкості до нього мікроорганізмів, він ефективний відносно ряду бактерій, резистентних до антибіотиків і сульфаніламідів. Среднетерапевтическая доза фуразолідону становить 0, 1 4 рази на добу. Його слід обережно призначати пацієнтам з вираженими порушеннями функцій нирок.

2. Эрсефурил (нифураксозид) — протимікробний препарат широкого спектру дії, похідне нітрофурану. Активний відносно грампозитивних (стафілококи, стрептококи, клостридії) і грамнегативних (кишкова паличка, шигели, сальмонели, клебсієли, энтеробактеры, кампилобактеры, цитробактеровы та ін) мікроорганізмів. Перевагою эрсефурила є мінімальна негативна дія на представників нормальної кишкової мікрофлори. Эрсефурил призначається по 0, 2 4 рази на добу.

3. Інтетрікс — похідне оксихинолинов, протимікробний препарат з широким спектром активності, призначається по 1-2 капсули 3-4 рази на добу.

4. Комплексний иммуноглобулиновый препарат (КВП) виробництва МНИИЭиМ їм. Р. Н. Габричевского (р. Москва) — препарат донорської крові, що містить антитіла до багатьох інфекційних агентів і, насамперед, до ентеробактерій. У зв'язку з цим КВП не тільки володіє імуномодулюючим ефектом, але і впливає безпосередньо на віруси і бактерії. Призначається по 1 стандартній дозі вранці за 30 хвилин до їжі протягом 5 діб. Препарат рекомендується хворим, які мають супутні імунні порушення (реконвалесценти після тривалих важких захворювань інфекційної і неінфекційної природи, гінекологічні хворі, вагітні групи ризику та ін).

5. Полівалентні бактеріофаги: интести-бактеріофаг рідкий, пиобактериофаг — широкий спектр фагів, що входять до складу препаратів (фаголизаты стафілококів, стрептококів, клебсиелл пневмонії, ешерихій, протеев та ін), дозволяє їх призначати у відповідності з інструкцією по застосуванню в якості пробної терапії при ПТІ.

6. Ентерол — препарат, до складу якого входять лікувальні дріжджі, надають протимікробну дію, що обумовлено антагонистическим ефектом відносно патогенних і умовно патогенних мікроорганізмів: клостридій, стафілококів псевдомонад та ін Підвищує місцеву імунний захист внаслідок підвищеної продукції секреторного імуноглобуліну А та інших імуноглобулінів. Знижуючи активність аденілат-циклази в клітці, ентерол тим самим пригнічує один з найважливіших механізмів розвитку діареї. Ентерол призначається по 1-2 капсули 2 рази на добу.

Слід пам'ятати про те, що розвиток будь-якої гострої кишкової диарейной інфекції супроводжується порушеннями в якісному і кількісному складі нормальної мікрофлори кишечника. Зазначені порушення супроводжуються зростанням умовно патогенних бактерій. Тому обґрунтуванням до призначення антибактеріальних препаратів хворим з ПТІ може також служити необхідність проведення селективної деконтамінації кишечника.

Патогенетична терапія. Адекватна патогенетична терапія будується з урахуванням вираженості клінічних синдромів і повинна бути спрямована на ліквідацію інтоксикації, корекцію водно-електролітних втрат, нормалізацію функції шлунково-кишкового тракту.

Для корекції водно-сольового балансу при середньотяжкому і особливо тяжкому перебігу хвороби потрібно регідратаційна терапія полиионными сольовими розчинами «Квартасоль, «Хлосоль», «Ацесоль», «Лактосоль». Ці препарати вводяться внутрішньовенно, як правило, при декомпенсованому зневодненні (III-IV ступеня), а також хворим з блювотою незалежно від ступеня зневоднення. У розрахунку на 1 л води (вода апирогенная стерильна дистильована) розчин «Квартасоль» містить натрію хлориду 4, 75 г, натрію ацетату 2, 6 г, натрію гидрокабоната 1 г, калію хлориду 1, 5 г; розчин «Хлосоль» — натрію хлориду 4, 75 г, натрію ацетату 3, 6 г, калію хлориду 1, 5 г; розчин «Ацесоль» — натрію хлориду 5 г, натрію ацетату 2 г, калію хлориду 1 г; розчин «Трисоль» — натрію хлориду 5 г, натрію гідрокарбонату 4 г, калію хлориду 1 р. Кристалоїдні розчини поряд з усуненням дефіциту електролітів надають дезінтоксикаційний ефект. Обсяг та швидкість введення визначаються клінічним станом хворого.

Поліпшення стану хворого, припинення блювоти є показаннями до заміни парентеральної терапії на пероральну. Пероральне введення сольових розчинів проводиться також хворим з легким перебігом хвороби при відсутності блювоти. Для цього використовують глюкозо-сольові розчини «Регідрон», «Глюкосалан», «Цитроглюкосалан», що містять електроліти і глюкозу, поліпшує їх всмоктування в кишечнику. Приготувати зазначені розчини можна і в домашніх умовах, так як вони не вимагають дотримання стерильності і не містять у своєму складі складних речовин. Так, в 1 літрі води (кип'яченою) в розчині «Глюкосалан» міститься натрію хлориду 3, 5 г, натрію гідрокарбонату 2, 5 г, калію хлориду 1, 5 г, глюкози 20 р.

З детоксикаційної метою хворим ПТІ слід також призначати ентеросорбенти.

1. Карболонг — порошок з активованих кісточкових вугілля. Здатний адсорбувати токсичні речовини, що утворюються в результаті життєдіяльності умовно патогенної мікрофлори, гази, алкалоїди та ін

2. Поліфепан у вигляді нерозчинного порошку темно-коричневого кольору без запаху і смаку володіє високою здатністю сорбувати бактерії, токсини екзогенної та ендогенної природи, алергени.

3. Смекта — лікарський засіб природного походження, що володіє протективного дією відносно слизової оболонки кишечника і вираженими адсорбирубщими властивостями. Препарат володіє високою зв'язуючу здатність і видаляє з організму патогенні бактерії, ротавіруси, жовчні кислоти.

4. Ентеродез володіє подібно гемодезу дезінтоксикаційними властивостями. У сполученні з сорбітом носить назву энтеросорб. Препарати мають виражені комплексоутворювальні властивості.

Призначення названих препаратів сприяє також очищенню організму від умовно патогенних бактерій.

Відомо, що ПТІ із середньотяжким і тяжким перебігом часто супроводжуються вираженими змінами складу кишкової мікрофлори. Спостерігається різке зниження або повне зникнення представників нормальної мікрофлори — біфідо - і лактобактерій, змінюється кількість кишкової палички, з'являються ешерихії з зміненими біохімічними властивостями, відзначається зростання умовно патогенної миклофлоры в асоціаціях. Це сприяє обваження клінічних проявів, пролонгування періоду реконвалесценції, більш тривалому збереженню синдрому кишкової диспепсії. Тому корекцію складу кишкової мікрофлори при ПТІ слід розглядати як важливий розділ патогенетичної терапії.

Показаннями до призначення препаратів-пробіотиків є: декомпенсовані порушення кишкової мікрофлори (III і IV ступеня); компенсовані і субкомпенсированные порушення мікрофлори з клінічними проявами дисбактеріозу.

В даний час існує декілька груп препаратів-пробіотиків:

- монокомпонентні, що містять живі бактерії, що відносяться до представників нормальних симбіонтів, або самоэлиминирующиеся антагоністи (біфідумбактерин, лактобактерин, колібактерин, ентерол, бактисубтил, біоспорин, споробактерин);

- полікомпонентні (біфілонг, бифацид, аципол, лінекс);

- комбіновані (біфідумбактерин-форте, біфіліз);

- рекомбінантні (субалін).

Особливе місце займають продукти обміну нормальних симбіонтів — хілак форте, лактулоза, нормазе, які сприяють зростанню представників нормальної мікрофлори.

Коротка характеристика найбільш широко вживаних і доступних населенню препаратів-пробіотиків.

1. Біфідосодержащіе препарати. Біфідумбактерин сухий порошок біфідобактерій для приготування розчину для прийому всередину; містить лиофилизированную в середовищі культивування мікробну масу живих біфідобактерій, що мають антагоністичну активність проти широкого спектру патогенних і умовно патогенних мікроорганізмів кишечника і тим самим нормалізують мікрофлору кишечника. Біфідумбактерин-форте — ліофільно висушена мікробна маса живих біфідобактерій, іммобілізованих на сорбенті (косточковый активоване вугілля). Його терапевтичний ефект обумовлений заселенням кишечника біфідобактеріями, які иммобилизованном стані забезпечують високу локальну колонізацію слизових оболонок, що сприяє більш швидкому відновленню нормофлори кишечника. Біфіліз — поєднання біфідобактерій і лізоциму.

2. Лактосодержащие препарати. Лактобактерин — ліофілізат живих лактобактерій у середовищі культивування, що володіє антагоністичною активністю відносно шигел, ентеропатогенних ешерихій, гемолітичного стафілокока і протея. Ацилат — суміш антагоністично активних лактобактерій

3. Полікомпонентні препарати-пробіотики. Аципол — складається з суміші живих активних штамів ацидофільних лактобацил і інактивованих прогріванням кефірних грибків. Лінекс — ліофілізовані біфідобактерії, лактобактерин та фекальний ентерокок. Бифацид — сухий біопрепарат, який містить комплекс живих штамів біфідобактерій і ацидофільних лактобактерій.

Вибір препарату для корекції мікрофлори визначається в кожному конкретному випадку індивідуально в залежності від характеру і глибини порушень мікроекології кишки. Більшість препаратів-пробіотиків рекомендується призначати від 5 доз 3 рази на добу після закінчення етіотропної терапії протягом не менше 7 діб.

Повторне дослідження стану мікрофлори кишки рекомендується проводити не раніше ніж через 4-5 днів після відміни препаратів-пробіотиків.

У наших спостереженнях у хворих, які отримували пробіотики, погіршення у складі мікрофлори у вигляді наростання умовно патогенних представників не зафіксовано. У відповідні строки у хворих, які їх не отримували, відзначалося збільшення кількості гемолітичних ешерихій в 20% випадків, умовно патогенних ентеробактерій — в 13, 3%, стафілококів — у 3, 3%, ентерококів — до 10%, грибів роду Candida — в 13, 3%.

Прийом пробіотиків сприяв елімінації з кишечника цих мікроорганізмів і зростанню вмісту біфідо - і лактофлори.

Оцінюючи зміни кишкової мікрофлори, можна зробити висновок, що поліпшення зареєстровано у 86% хворих приймали препарати, що містять біфідобактерії, у 68% — лактобактерії, у 23% — не брали пробіотики. Погіршення складу кишкової мікрофлори після прийому цих препаратів не зафіксовано, в той час як у 26% хворих, які не отримали зазначених препаратів, склад кишкової мікрофлори після закінчення антибактеріальної терапії погіршився (див. діаграму).

Доцільність призначення пробіотиків диктується наступними спостереженнями: 1) прийом препаратів перешкоджає росту умовно патогенних бактерій в кишечнику хворих, у той час як у 20% пацієнтів, що не приймали зазначені препарати у динаміці відзначається наростання умовно патогенних мікроорганізмів у кишечнику; 2) призначення пробіотиків, що містять біфідо - і лактобактерії, сприяє витісненню умовно патогенної флори у хворих ПТІ; даний факт підтверджується існуючими даними про антагоністичної активності біфідобактерій і лактобацил; 3) більш сильний ефект у покращенні кишкового мікробіоценозу проявляється у комбінованих препаратів-пробіотиків; 4) прийом пробіотиків сприяє підвищенню рівня біфідо - і лактобактерій в кишечнику хворих аж до його нормалізації.

Симптоматична терапія. Для корекції травної функції застосовуються ферментні препарати: мезим форте, фестал, панзинорм та ін Входять до складу препаратів панкреатичні ферменти полегшують перетравлювання білків, жирів, вуглеводів, що сприяє їх більш повному всмоктуванню в кишечнику. Препарати стимулюють виділення власних ферментів підшлункової залози, шлунка і тонкого кишечника, призводять до поліпшення функціонального стану шлунково-кишкового тракту. Ферментні препарати приймаються під час їжі по 1-2 драже 4 рази в день протягом усього захворювання, особливо у осіб із супутньою патологією шлунково-кишкового тракту.

У гострому періоді хвороби при наявності виражених спастичних болів у животі слід призначати спазмолітики: но-шпу, папаверин, платифілін та ін.

На закінчення хочеться ще раз підкреслити, що лікування хворих ПТІ повинно проводитися під контролем кваліфікованого лікаря-фахівця, бути комплексним і враховувати індивідуальні особливості організму хворого.

Стаття опублікована в журналі "Фармацевтичний вісник

Шульпекова Ю. О.

Рік тому, 1 березня 2009 р., у віці 78 років помер видатний американський вчений бельгійського походження Чарльз С. Лібер (Charles S. Lieber). Протягом більш ніж 40 років Ч. Лібер і його співробітники проводили клінічні та експериментальні дослідження по нутриціології та патофізіологія печінки. Одним з пріоритетних напрямків їх роботи було вивчення закономірностей патогенезу алкогольної хвороби печінки (АБП) і механізмів токсичної дії алкоголю.

Всупереч усталеній до середини XX ст. думку про те, що захворювання печінки у осіб, що вживають алкоголь, розвиваються внаслідок недостатнього надходження необхідних харчових компонентів, а не внаслідок дії самого етанолу (так зване аліментарне поразка), Ч. Лібер і співробітники були першими, хто довів, що алкоголь здатний надавати самостійне шкідливу дію на печінку. Одним з важливих розділів їхніх досліджень були моделі на гризунах і приматах, в яких етанол або изокалорийное кількість вуглеводів в якості контролю включалися до складу рідких дієт, названих по імені їх розробників дієтами Lieber-DeCarli [10, 11].

Були вивчені такі метаболічні ефекти етанолу, як гіперліпідемія, гіперурикемія, токсичні властивості його метаболіту ацетальдегіду, внутрішньоклітинний окислювальний стрес. Сьогодні вже добре відомо, що наслідком окисного стресу є виснаження запасів відновленого глутатіону і глибокі функціональні і структурні порушення в клітці. У дослідах на тваринах Лібер показав, що подібні порушення піддаються корекції шляхом призначення S-аденозил-1-метіоніну та есенціальних фосфоліпідів, які широко застосовуються сьогодні для лікування АБП [6, 10].

Найбільшим внеском Ч. Лібера та його співробітників у гепатологию стало також опис мікросомального шляхи метаболізму етанолу. Активація мікросомального окислення на тлі хронічного вживання алкоголю лежить в основі багатьох біохімічних і клінічних особливостей перебігу АБП - індукції цитохрому, окисного стресу, формування толерантності до етанолу, розвитку лікарських реакцій (зокрема, токсичної дії ацетамінофену), збочених реакцій на інші речовини екзогенного походження, вироблення проканцерогенів, порушення обміну каротину і т. д. Ч. Лібер підкреслював, що дія багатьох лікарських препаратів у осіб, хронічно вживають алкоголь, характеризується звуженням терапевтичного коридору. Він заклав основи уявлень про фактори ризику АБП, ролі шлунка у метаболізмі етанолу, статевих відмінностях обміну, вивчав значення ізоформ алкогольдегідрогенази.

Ч. Лібер підкреслював роль ендотоксину та прозапальних цитокінів (зокрема, фактора некрозу пухлини - α) у патогенезі пошкодження печінки при АБП [8]. У своїх дослідженнях він продемонстрував роль амоній-продукуючої флори у розвитку печінкової енцефалопатії і лікувальний ефект антибактеріальних препаратів в її придушенні [18].

Роботи цього вченого теоретично обгрунтовують та доводять ефективність лікарських препаратів на основі есенціальних фосфоліпідів, S-аденозил-метіоніну, пентоксифіліну, глюкокортикоїдів та антиоксидантів в лікуванні АБП та попередження її прогресування [9].

Враховуючи той факт, що різні стани, пов'язані з вживанням алкоголю, і зокрема АБП, сьогодні залишаються важливими причинами смертності та інвалідизації в розвинених країнах, наукове та соціальне значення робіт Ч. Лібера важко переоцінити.

У цій статті нам хотілося б проілюструвати спектр наукових досліджень цього вченого і його співробітників, зосередивши увагу на прояви окисного стресу та обґрунтуванні застосування есенціальних ліпідів при АБП.

Есенціальні фосфоліпіди представляють собою фосфатидилхолін, до складу якого входять поліненасичені жирні кислоти, головним чином лінолева (близько 70%), а також ліноленова і олеїнова. Фосфатидилхолін, що містить таку велику кількість поліненасичених жирних кислот, також позначають терміном "полиенилфосфатидилхолин (РРС)". Здорова людина отримує поліненасичені жирні кислоти з їжею, головним чином з рослинних олій. У промислових цілях для створення лікарських препаратів РРС екстрагують з соєвих бобів. У складі РРС має головне значення і становить 50% 1, 2-дилинолеоилфосфатидилхолин (в англомовних джерелах для її позначення використовують абревіатуру DLPC). Саме ця речовина володіє найбільш високою біодоступністю і виступає як активний інгредієнт лікарських препаратів есенціальних фосфоліпідів.

Окислювальний стрес. Як було зазначено, Чарльз Лібер довів, що окислювальний стрес являє собою одну з основних ланок патогенезу АБП. Хронічне вживання етанолу супроводжується підвищенням активності цитохрому CYP2E1. Індукції цитохрому сприяють також накопичуються в гепатоцитах жирні кислоти та кетонові тіла. Висока активність цитохрому призводить до наростання вироблення з етанолу токсичного ацетальдегіду і вільних радикалів [7]. Індукція CYP2E1 при АБП спостерігається не тільки в печінці, але і в клітинах Купфера, що сприяє їх активації і вивільнення прозапальних цитокінів, включаючи фактор некрозу пухлини - α [9].

На тлі окисного стресу виникає дефіцит відновленого глутатіону, S-аденозилметионина (необхідного для реакцій трансметилирования і підтримки антиоксидантного потенціалу клітини) і фосфоліпідів в складі мембран, підвищується синтез проколагену. Тому одним з важливих напрямків патогенетичного лікування АБП на сьогоднішній день залишається поповнення запасів S-аденозилметионина і призначення есенціальних фосфоліпідів (РРС) [6, 8].

Внаслідок того, що молекули РРС містять багато ненасичених зв'язків, вони володіють властивістю "пастки" вільних радикалів, здатністю знижувати вираженість оксидативного стресу і зменшувати ступінь індукції CYP2E1 [7, 19].

У дослідах на тварин, яким призначалася рідка дієта Lieber-DeCarli, було продемонстровано, що виражений дефіцит аденозилметионина і відновленого глутатіону та підвищений вміст маркерів перекисного окислювання в печінці розвиваються вже через 2 міс. регулярного прийому етанолу. Введення в дієту РРС супроводжувалося корекцією цих змін: підвищенням вмісту S-аденозилметионина і зникненням лабораторних ознак оксидативного стресу. Відомо, що фосфатидилхолины виробляються в печінці шляхом метилювання фосфатидилэтаноламина за участю S-аденозилметионина. Ймовірно, полиенилфосфатидилхолин за рахунок поповнення запасів фосфатидилхолинов сприяє зниженню утилізації S-аденозилметионина і глутатіону і, можливо, побічно сприяють відновленню запасів останнього [2]. Можливо також одночасне призначення S-аденозилметионина та есенціальних фосфоліпідів [1].

В умовах окисного стресу підвищена продукція оксиду азоту разом з супероксид-аніоном призводить до утворення пероксинитрита - потужного окисного агента. У дослідах на щурах показано, що хронічний вплив етанолу супроводжується пошкодженням клітинних білків під дією пероксинитрита - як у цитозолі, так і в мітохондріях. Цей ефект значно зменшувався при введенні в їжу РРС, тоді як ефект додавання есенціальних жирних кислот і холіну був менш вираженим [3].

Призначення есенціальних фосфоліпідів в умовах вживання алкоголю сприяє зменшенню ступеня порушення функцій мітохондрій. У дослідах на щурах вивчалася здатність мітохондрій до оксилению глутамату і пальмитоил-1-карнітину при прийомі етанолу (1-я група), DLPC (2-я група), етанолу в поєднанні з DLPC (1, 5 м/1000 кал) (3-я група) і етанолу в поєднанні з РРС (3 г/1000 кал) (4-я група). Прийом етанолу призводить до зниження здатності мітохондрій до окислення амінокислот і активності цитохромоксидази. Цей ефект предотвращался при додаванні як чистого DLPC, так і РРС, в рівній мірі [21]. Мабуть, цей ефект обумовлений підвищенням цілісності і пластичності мітохондріальних мембран, в якості будівельного матеріалу для яких можуть виступати есенціальні фосфоліпіди.

У той же час в умовах окисного стресу, викликаного вживанням алкоголю в поєднанні з перевантаженням залізом, полиенилфосфатидилхолин не має настільки чіткого антиоксидантного ефекту, як при "чисто алкогольної"; хвороби печінки [1].

З розвитком окисного стресу під дією етанолу пов'язують активацію механізму програмованої загибелі клітин печінки (апоптозу). Вираженість апоптозу вивчали в дослідах на щурах, яким призначалася рідка "парна дієта" Lieber - DeCarli, що містить етанол (36% від загальної енергетичної цінності), або изокалорийное кількість вуглеводів, на 28 днів. Вживання етанолу призводила до 4, 5-кратне наростання вираженості апоптозу, причому клітини в стані апоптозу концентрувалися переважно в перивенулярных відділах часточок. Додавання в їжу РРС знижувало вираженість апоптозу більш ніж в 2 рази [19].

В клітинній лінії Hep G2 вивчалася здатність РРС пригнічувати розвиток апоптозу, індукованого алкоголем. Клітини інкубували у присутності етанолу з додаванням РРС, або специфічного інгібітора каспаз IDN-6556. За результатами трансмісійної електронної мікроскопії, аналізу фрагментації ДНК і методу TUNEL показано, що РРС запобігає апоптоз гепатоцитів в тій же мірі, як і IDN-6556, за механізмом, схожим з пригніченням каспаз [5].

В іншій роботі показано, що есенціальні фосфоліпіди надають антиапоптотическое дію завдяки зниженню вмісту активності цитохрому С і каспази-3 в цитозолі, можливо, у поєднанні з підвищенням експресії "антиапоптотической" молекули Bcl-x(L) [16].

Можливості боротьби з прогресуванням фіброзу печінки. Призначення РРС при АБП сприяє зменшенню числа активованих зірчастих клітин і підвищення активності колагенази[6, 7, 9, 22].

Як відомо, одну з ключових ролей у розвитку фіброзу печінки відіграє трансформуючий фактор росту β-1 (TGF - β1), який підвищує синтез проколагену активованими зірчастими клітинами печінки і здатний посилювати окислювальний стрес (підвищувати вміст перекисів і супероксид-аніону в клітинах, знижувати запаси відновленого глутатіону). Навпаки, DLPC - активний компонент РРС - проявляє властивості антиоксиданту. У культурі зірчастих клітин печінки вивчався вплив DLPC на профиброгенный і прооксидантний ефект TGF - β1. Введення DLPC в культуру клітин, оброблених TGF - β1, супроводжувалося придушенням вироблення проколагену. Аналогічний ефект надавав фермент каталаза. Ознак пригнічення активації клітин Іто не виявлено, що свідчить про те, що есенціальні фосфоліпіди надають антифиброгенный ефект саме в силу свого антиоксидантного потенціалу [4].

У США проведено велике рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване проспективне дослідження "Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease", в якому вивчалися підходи до зменшення темпів прогресування фіброзу печінки. У дослідженні брали участь 789 пацієнтів; початково у всіх пацієнтів підтверджено наявність перивенулярного або септального фіброзу. Пацієнти початково вживали в середньому

16 доз етанолу в день (1 доза = 14 г етанолу) протягом 19 років. Обстежені пацієнти були рандомізовані в групу плацебо або лікування РРС. В ході дослідження проводилася контрольна біопсія печінки. І хоча основний внесок у запобігання прогресування фіброзу в даному дослідженні належить різкого скорочення прийому етанолу (в середньому до 2, 5 дози в день), в групі вживали есенціальні фосфоліпіди відзначена тенденція до зниження вираженості фіброзу печінки (p<0, 05) [12].

Досить часте поєднання хронічної інфекції вірусом гепатиту С та вживання алкоголю в небезпечних дозах підвищує ризик розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми. Призначення противірусної терапії має ряд обмежень при інтоксикації етанолом. Продовжує вивчатися ефективність РРС в якості антифибротического кошти при такому поєднаному ураженні [7].

Вивчення вкладу інсулінорезистентності у патогенез АБП. Один з перспективних напрямів є вивчення характеру харчування, ожиріння та інсулінорезистентності як чинників, сприяючих прояву токсичних властивостей етанолу [17].

Надмірне загальний розвиток жирової тканини може сприяти розвитку і прогресування АБП внаслідок високого рівня продукції в ній вільних радикалів, фактора некрозу пухлини - α і профиброгенных речовин (ангіотензину II, катехоламінів, нейропептіда Y і лептину) [22].

Ацетальдегід (продукт метаболізму етанолу) може сприяти нагромадженню жиру в гепатоцитах внаслідок порушення активності рецепторів, що активують проліферацію пероксисом - α (PPAR-a) - ключових регуляторів β-окислення жирних кислот в мітохондріях, а також за рахунок підвищення виробітку інгібітора транскрипції SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein) [6].

Вживання алкоголю у високих дозах провокує окислення ЛПВЩ. Утворюються липопероксиды знижують негативний заряд цих частинок, предрасполагая до розвитку атеросклерозу. У контрольованому експерименті на гризунах, яким давали в їжу етанол, показано, що додавання РРС супроводжується істотним зниженням ступеня окиснення ЛПВЩ [20].

Якщо ненасичені жирні кислоти (кукурудзяна олія, риб'ячий жир) посилюють алкогольне ушкодження печінки внаслідок підтримки окисного стресу, насичені жирні кислоти мають захисну дію. Есенціальні фосфоліпіди (РРС), навпаки, здатні запобігати алкогольне ушкодження печінки за рахунок пригнічення активності цитохрому CYP2E1 і окисного стресу. [6].

Призначення РРС перешкоджає розвитку фіброзу печінки при неалкогольною жировою хвороби печінки, індукованої в експерименті на тварин призначенням дієти, багатої жирами [15].

Оскільки при надмірному накопиченні жиру в печінці окислювальний стрес внаслідок індукції CYP2E1 відіграє важливу роль в реакції пошкодження, теоретично обґрунтовано та поєднане призначення S-аденозилметионина і DLPC. В експерименті показано, що така комбінація призводить до зниження вироблення активної форми кисню гідроксіноненала, фактора некрозу пухлини - α, проколагену [12].

Число досліджень, присвячених ролі ядерних рецепторів у розвитку АБП, безперервно зростає. Деякі ферменти, що беруть участь у метаболізмі етанолу, регулюються ретиноидными рецепторами Х (RXR) і молекулами PPAR - α. Існують реципрокній відносини між метаболізмом етанолу і функціями RXR/PPAR - α. Окислювальний стрес в клітині веде до дисбалансу в системі RXR/PPAR - α, що пов'язують з підтриманням прогресування всіх етапів захворювання [17].

У своїх роботах Ч. Лібер показав, що захисну дію рецепторів, що активують проліферацію пероксисом - α і ω-окислення жирних кислот можуть порушуватися при низькому рівні печінкової індукції білка, що зв'язує жирні кислоти (fatty acid-binding protein, L-FABPc). Внаслідок цього вміст внутрішньоклітинних жирних кислот і вираженість перекисного окислення наростає. Згідно з висновками

Ч. Лібера і його співавторів, важливими напрямками профілактики прогресування АБП є боротьба з ожирінням, обмеження споживання довголанцюгових жирних кислот та їх заміщення среднецепочечными, відновлення внутрішньоклітинних запасів S-аденозилметионина і фосфоліпідів [8].

У нашій країні широко застосовується препарат эссеницальных фосфоліпідів Есенціале Н", який містить в складі фосфоліпіди, екстраговані з бобів сої. Есенціале Н можна призначати як парентерально, так і перорально. Парентерально Есенціале Н призначають у дозі 1-4 ампул (5-20 мл) на добу протягом 10-30 днів. Одночасно або після курсу внутрішньовенного введення рекомендують почати прийом препарату внутрішньо у дозі 3-6 капсул на добу в 3 прийоми. Тривалість лікування і кратність курсів встановлюється індивідуально, їх оптимальна мінімальна тривалість становить 3 місяці.

Унікальність робіт Ч. Лібера і його співробітників полягає в тому, що вони не просто описують окремі відкриття і розробки в галузі біохімії, нутриціології, молекулярної медицини, але і формують цілісний погляд на закономірності перебігу різних хвороб печінки і ясно розкривають механізми дії лікарських препаратів. Ці роботи заклали міцну основу для розвитку сучасної клінічній гепатології. Талант і працьовитість Ч. Лібера заслуговують того, щоб його ім'я згадувалося в ряду найвидатніших дослідників хвороб печінки.

Література
1. Aleynik SI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine protects against alcohol but not iron-induced oxidative stress in the liver. Alcohol Clin Exp Res. 2000 Feb;24(2):196-206.
2. Aleynik SI, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine corrects the alcohol-induced hepatic oxidative stress by restoring s-adenosylmethionine. Alcohol Alcohol. May 2003-Jun;38(3):208-12.
3. Baraona E, Zeballos GA, Shoichet L, Mak KM, Lieber CS. Ethanol consumption increases nitric oxide production in rats, and its peroxynitrite-mediated toxicity is attenuated by polyenylphosphatidylcholine. Alcohol Clin Exp Res. 2002 Jun;26(6):883-9.
4. Cao Q, Mak KM, Lieber CS. DLPC decreases TGF-beta1-induced collagen mRNA by inhibiting p38 MAPK in hepatic stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Nov;283(5):G1051-61.
5. Katz GG, Shear NH, Malkiewicz IM, Valentino K, Neuman MG. Signaling for ethanol-induced apoptosis and repair in vitro. Clin Biochem. 2001 May;34(3):219-27.
6. Lieber CS. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments. J Hepatol. 2000;32(1 Suppl):113-28.
7. Lieber CS. Liver diseases by alcohol and hepatitis C: early detection and new insights in pathogenesis lead to improved treatment. Am J Addict. 2001;10 Suppl:29-50.
8. Lieber CS. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. Alcohol. 2004 Aug;34(1):9-19.
9. Lieber CS. New concepts of the pathogenesis of alcoholic liver disease lead to novel treatments. Curr Gastroenterol Rep. 2004 Feb;6(1):60-5.
10. Lieber CS. Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease: progress over the last 50 years. Rocz Akad Med Bialymst. 2005;50:7-20
11. Lieber CS, DeCarli LM. An experimental model of alcohol feeding and liver injury in the baboon. J Med Primatol. 1974;3(3):153-63.
12. Lieber CS, Leo MA, Cao Q, Mak KM, Ren C, Ponomarenko A, Wang X, Decarli LM. The Combination of S-adenosylmethionine and Dilinoleoylphosphatidylcholine Attenuates Non-alcoholic Steatohepatitis Produced in Rats by a High-Fat Diet. Nutr Res. Sep 2007;27(9):565-573.
13. Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R, Paronetto F, Schenker S. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res. 2003 Nov;27(11):1765-72.
14. Lonardo A, Loria P. Of liver, whisky and plants: a requiem for colchicine in alcoholic cirrhosis? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Apr;14(4):355-8.
15. Ma X, Zhao J, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its regression. J Hepatol. 1996 May;24(5):604-13.
16. Mak KM, Wen K, Ren C, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine reproduces the antiapoptotic actions of polyenylphosphatidylcholine against ethanol-induced hepatocyte apoptosis. Alcohol Clin Exp Res. 2003 Jun;27(6):997-1005.
17. Mello T, Polvani S, Galli A. Peroxisome proliferator-activated receptor and retinoic x receptor in alcoholic liver disease.// PPAR Res. 2009;2009:748174.
18. Meyers S, Lieber CS. Reduction of gastric ammonia by ampicillin in normal and azotemic subjects. Gastroenterology. 1976 Feb;70(2):244-7.
19. Mi LJ, Mak KM, Lieber CS. Attenuation of alcohol-induced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res. 2000 Feb;24(2):207-12.
20. Navder K. P., Baraona Е., Leo M. A., Lieber C. S. Oxidation of LDL in baboons is increased by alcohol and attenuated by polyenylphosphatidylcholine. J. Lipid Res. 1999. 40: 983-987.
21. Navder KP, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine is responsible for the beneficial effects of polyenylphosphatidylcholine on ethanol-induced mitochondrial injury in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Mar 8;291(4):1109-12.
22. Purohit V, Russo D, Coates PM. Role of fatty liver, dietary fatty acid supplements, obesity and in the progression of alcoholic liver disease: introduction and summary of the symposium. Alcohol. 2004 Aug;34(1):3-8.