Лікарська алергія

Лікарська алергія - реакція гіперчутливості до лікарських препаратів, в основі якої лежить імунний механізм розвитку. Будь-яка реакція на введення медикаменту називається лікарської непереносимістю, але при цьому багато з них є неаллергическими проявами (анафілактоїдний шок на йодовмісні препарати, прояви «аспірінової» бронхіальною астмою та ін.). Крім цього можливі реакції, пов'язані з масивним бактериолизом під впливом лікарського препарату (реакція Яриша-Герксгеймера), не є алергічними. Зустрічаються і психогенні реакції на введення будь-яких лікарських препаратів. Клінічна картина лікарської непереносимості алергічного і неалергічного походження може бути дуже схожою. Істинної лікарською алергією можна називати реакцію тільки в тому випадку, якщо в ході обстеження з великою ймовірністю встановлено її алергічне походження.

Серед алергічних захворювань лікарська алергія займає 4-е місце і складає 9, 6%. На її частку припадає близько 65% усіх побічних реакцій медикаментозної терапії. По частоті реакцію на лікарські препарати можна розподілити наступним чином: антибіотики (частіше пеніцилінового та цефалоспоринового ряду) - 38%, НПЗП (анальгін, аспірин та ін.) - 35, 7%, місцеві анестетики - 24, 3%, сульфаніламідні препарати - 23, 3%, гіпотензивні препарати 12, 5 %, йод - і бромом препарати& - 5, 5 %, рідше - вітаміни (переважно групи В), наркотичні речовини, гормональні препарати, цитостатики, чужорідна сироватка та ін. Можлива перехресна реакція на препарати, споріднені за антигенної детермінанті. Так, при алергії на сульфаніламідні препарати нерідко відзначається реакція на новокаїн. Реакція на піразолону (анальгинсодержащие та ін.може поєднуватися з підвищеною чутливістю до НПЗЗ, а також до харчових барвників, наприклад тартразину, який міститься в багатьох препаратах з оболонкою жовтого кольору, а також у харчових продуктах. Реакція можлива при вживанні в їжу продуктів, що містять подібні за хімічною структурою речовини.

Лікарська алергія може розвиватися як блискавично швидко - протягом декількох секунд, так і протягом декількох діб. При цьому шоковими органами можуть стати шкіра, слизові оболонки і інші органи і системи.

Механізм розвитку істинної лікарської алергії надзвичайно складний і недостатньо вивчений. Лікарська алергія може протікати по негайному (анафілактичний шок, кропив'янка, набряк Квінке, алергічний риніт, бронхоспазм), цитотоксичної (гематологічні реакції - гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія), иммунокомплексному (сироваткова хвороба, васкуліт, медикаментозна системна червона вовчанка, лікарський екзогенний альвеоліт) типу, а також за типом ГЗТ (контактний алергічний дерматит). Можлива комбінація реагування декількох типів. Реакція може бути пов'язана як із впливом самого препарату, так і його метаболітів. Сенсибілізація можлива при будь-якому способі попадання лікарського засобу в організм (через ШКТ, інгаляційно, через шкіру і слизову оболонку при місцевому застосуванні, при парентеральному введенні). Наявність патології ШКТ може значно прискорити сенсибілізацію. Однак точно визначити імунні механізми формування алергічної реакції у ряді випадків так і не вдається.

Псевдоалергічні реакції, як правило, дуже схожі по клінічній картині з проявами лікарської алергії, однак вони протікають без участі імунних механізмів реагування. У цих пацієнтів нерідкі захворювання ШЛУНКОВО-кишкового тракту, ендокринної системи, вегето-судинна дистонія.

Факторами ризику лікарської алергії є ті ж умови, які підвищують ризик будь-якого алергічного захворювання: сімейна схильність до алергічних захворювань, наявність алергічних захворювань у самого пацієнта, професійні шкідливості. Появі лікарської алергії може сприяти тривалий неадекватне застосування лікарських препаратів.

Поствакцинальна алергічна реакція може виражатися гіперчутливістю всіх 4 типів. Симптоми різноманітні - від місцевих (гіперемія, набряк у місці ін'єкції) до системних (підвищення температури тіла, кропив'янка, набряк Квінке, бронхоспазм, алергічний риніт, кон'юнктивіт, дерматит, сироваткова хвороба, анафілактичний шок), можливі полисистемные реакції. Розвиток поствакцинальної реакції може залежати як від типу та якості самої вакцини, так і від її індивідуальної переносимості. Реакція на бактеріальні та вірусні вакцини протікають частіше за типом ГЗТ. Анатоксини іноді викликають алергічну реакцію негайного типу. Порушення температурного режиму зберігання сорбованих вакцин може призвести до десорбції АГ і вираженої реакції на їх введення. Поствакцинальна реакція може бути обумовлена не тільки впливом АГ самих мікроорганізмів (бактерій, вірусів) або їх фрагментів, але і входять до складу вакцини стабілізаторів, консервантів, антибіотиків та ін. Відома алергічна реакція у осіб з сенсибілізацією (алергією) до білка курячого яйця - овальбумину, що міститься в антигрипозної вакцині. Вакцини проти краснухи, віспи, епідемічного паротиту, кліщового енцефаліту та деякі інші вакцини виробляються також з використанням курячих, качиних, перепелиних ембріонів. Прикладом реакції на консерванти може служити гіперчутливість до мертиолату (консервант багатьох вакцин). У цьому випадку алергічна реакція може відзначатися не тільки на подальше введення вакцин, але і на косметичні та лікарські засоби, що містять мертиолат, наприклад, розчин для утримання контактних лінз. При цьому носіння лінз супроводжується алергічним кон'юнктивітом і іншими запальними захворюваннями очей.

Сироваткова хвороба - алергічне захворювання, яке викликане введенням гетерологичной або гомологічною сироватки або препаратів із них з переважним ураженням судин і сполучної тканини. Частота сироваткової хвороби на введення сироватки коливається від 1 до 10 %, а на введення імуноглобулінів- 0, 04-0, 06 %. Гетерологичные препарати - антитоксичні сироватки проти правця, стафілококової інфекції, отрути змій, антилимфоцитарные сироватки, більшість з яких готують з крові гіперімунізованих коней, мають більш високу алергенну активність. Алергенність гомологічних білкових препаратів (плазма крові, сироватковий альбумін, глобулін) набагато нижче. Реакція може розвиватися на введення інших препаратів, що містять білок тваринного походження - інсулін, адренокортикотропный гормон (АКТГ), екстракти печінки. Основною причиною сироваткової хвороби є циркулюючі імунні комплекси (АГ-AT). Реалізація тих чи інших імунних механізмів залежить від класу входять в комплекси антитіл.

Клінічні прояви сироваткової хвороби в більшості випадків відзначаються при повторному введенні препарату. Випадки хвороби при первинному введенні вкрай рідкісні. При повторному введенні клінічна картина розвивається через 7-10 діб. У початковому періоді хвороби відзначаються гіперемія шкірних покривів, збільшення регіонарних лімфатичних вузлів, висипання навколо місця ін'єкції. Потім настає гострий період - підвищення температури тіла до 39-40°С, поліартралгія, скутість у суглобах, рясна уртикарний (папульозна, везикулезная) висип, яка поширюється від місця ін'єкції. Найчастіше уражаються колінні, ліктьові і гомілковостопні променезап'ясткові суглоби. Розвивається поліаденіт, можливі порушення гемодинаміки і міокардит, ураження кишечника, нирок, печінки і легенів. В крові - лейкоцитоз із наступними лейкопенією і тромбоцитопенією. При повторному введенні препарату з коротким інтервалом часу після першої ін'єкції (3-4 тиж.) симптоми розвиваються блискавично з місцевим набряком, запаленням за типом феномена Артюса (різка запальна реакція в місці введення препарату, обумовлена тромбозом і некротизацией тканини за рахунок оклюзії судин в результаті відкладення в їх стінках комплексів АГ-AT). Можлива системна реакція аж до анафілактичного шоку.

Контактний дерматит - місцева запальна реакція в місці безпосереднього контакту шкіри з лікарським препаратом, косметичним засобом, виробами з латексу, а також з металевими виробами, що містять різні сплави. Протікає з IV типом гіперчутливості.

Фотодерматит з'являється при застосуванні так званих фотосенсибилизируюших препаратів: псоралена, доксицикліну, дериватів кам'яновугільної кислоти, аміназину, іхтіолу, нейролептиків, сульфаніламідів, гризеофульвіну і ін. При впливі сонячних променів на тлі використання подібних лікарських засобів можливі реакції у вигляді еритеми, папульозних, везикулезных та бульозних висипань.

Слід зупинитися на найбільш важкому проявом лікарської алергії - гострою токсико-алергічної реакції (ОТАР). Ця реакція не є класичною IgE-залежною і тому названа токсико-алергічної. Однією з найбільш частих причин ОТАР є медикаменти, призначені з приводу гострих або хронічних бактеріальних та вірусних інфекцій, - НПЗП: препарати піразолонового ряду (анальгинсодержащие та ін), похідні ацетилсаліцилової кислоти (аспірин) і ін., сульфаніламіди, антибіотики та ін Тяжкість клінічної картини обумовлена утворенням та циркуляцією в крові хворих великої кількості різних токсичних агентів: біологічно активних речовин, імунних комплексів та ін. Час розвитку процесу від декількох годин до декількох діб. Основний клінічний прояв ОТАР - багатоформна еритема з поліморфними висипаннями: папули, везикули, еритематозні плями і т. п., в більш важких випадках - ураження слизової оболонки порожнини рота, кон'юнктиви, вульви і ін. (синдром Стівенса-Джонсона). Самим грізним проявом ОТАР служить поширений епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). По тяжкості процесу ОТАР запропоновано класифікувати наступним чином.

• I ступінь. Відмічається генералізована еритема, слизові оболонки, як правило, не вражені, може спостерігатися лейкоцитоз до 10 х 10⁹/л з палочкоядерним зрушенням до 10 %, а також підйом температури тіла до субфебрильних цифр.
• II ступінь. Генералізована мультиформна еритема з переважанням папульозно-везикулезных висипань з серозним вмістом. На слизових оболонках - ерозії до 30% їх поверхні (кон'юнктивіт, стоматит, вульвіт). У крові можливі помірний підйом активності трансаміназ та зміну інших показників, що відображають функцію печінки і підшлункової залози, лейкоцитоз до 15 х 10⁹/л, паличкоядерних зрушення до 15-20%, токсична зернистість лейкоцитів. Підйом температури тіла до 38-39 °С.
• III ступінь. Генералізована мультиформна еритема з переважанням папульозно-везикулезных висипань з серозно-геморагічним і гнійним вмістом. Эрозивное ураження слизових оболонок більше 30 % поверхні (кон'юнктивіт, стоматит, вульвіт, трахеїт та ін.). Значний підйом активності трансаміназ та зміну інших показників крові, що відображають функцію печінки і підшлункової залози. Можуть спостерігатися гематурія, протеїнурія, лейкоцитурія, циліндрурія. Лейкоцитоз до 20 х 10⁹/л, паличкоядерних зрушення до 30%, підвищення ШОЕ, токсична зернистість лейкоцитів. Відзначаються гипоглобулинемия, підйом температури тіла до 38-39°С. Підвищення АТ і ЧСС, метаболічні порушення в міокарді. Головний біль, збудження або загальмованість.
• IV ступінь. Множинні зливні булли з серозно-геморагічним і гнійним вмістом, епідермальний некроліз. Симптом Нікольського позитивний. Виразково-некротичні ураження слизових оболонок очей, рота, трахеї, бронхів, ШКТ та ін В крові реєструються значний підйом активності трансаміназ і виражена зміна показників, що відображають функцію печінки і підшлункової залози. Можливі гематурія, протеїнурія, лейкоцитурія, циліндрурія, анурія, олігурія. Лейкоцитоз до 20 х 10⁹/л і вище, що змінюється лейкопенією. Палочкоядерний зсув до 30%, підвищення ШОЕ, токсична зернистість лейкоцитів, анемія, тромбоцитопенія. Відзначається гипоглобулинемия. Підйом температури тіла до 39°С, може розвинутися злоякісна гіпертермія. Підвищення АТ і ЧСС, метаболічні порушення в міокарді, порушення серцевого ритму і провідності. Головний біль, збудження або загальмованість.

Результат ОТАР залежить від її поширеності, ступеня тяжкості, наявності супутньої патології, а також своєчасності діагностики та адекватності лікування.

Діагноз грунтується на даних опитування пацієнта, клінічної картини захворювання та результати проведеного алергологічного та загальноклінічного обстеження. При уточнення причин розвитку тієї чи іншої реакції необхідний ретельний збір фармакологічного анамнезу (при істинної алергії на ліки хворий повинен був приймати цей препарат або його аналоги або подібні речовини раніше). Алергічна реакція не залежить від дози прийнятого препарату. У пацієнта нерідкі та інші алергічні захворювання.

Обстеження пацієнтів з лікарською непереносимістю утруднено у зв'язку з недостатньою вивченістю механізмів розвитку реакцій на лікарські препарати, а також малим числом методів обстеження. Лабораторні методи обстеження включають визначення специфічних IgE до деяких препаратів (пеніцилін, інсулін, АКТГ, протамин, цефаклор, UniCAP). Застосовується також базофильный тест Шеллі. Однак з урахуванням складності і різноманіття механізмів лікарської алергії інформативність цих тестів не настільки висока. При позитивному результаті з більшою впевненістю можна говорити про істинної алергії, проте негативний результат не може однозначно вказувати на відсутність алергічної реакції. Крім лабораторних методів обстеження існує набір провокаційних тестів in vivo.

Алергічні бронхолегеневі захворювання

До цієї групи належать захворювання алергічного походження з переважним ураженням легень.

Алергічний бронхолегеневий аспергільоз обумовлений впливом грибів роду Aspergillus. Найбільша концентрація аспергіл наголошується в місцях підвищеної вологості - кондиціонерах, сирих приміщеннях, перелом сіні та ін. Алергічна реакція протікає за типом IgE (реагиновому) і IgG (иммунокомплексному). У більшості випадків бронхолегеневий аспергільоз поєднується з атопічною бронхіальною астмою. Захворювання протікає гостро, супроводжується симптомами інтоксикації, бронхіту та бронхіальної астми. При рентгенологічному дослідженні - поодинокі або множинні інфільтрати, в крові - висока еозинофілія, лейкоцитоз, підвищення ШОЕ. При ендоскопічному дослідженні виявляються бронхоектази переважно в бронхах великого і середнього калібру. При шкірному аллергометрическом тестуванні виявляють сенсибілізації до алергенів аспергілли. У сироватці крові - підвищення рівня IgE та/або IgG. Диференціальний діагноз необхідно проводити з бактеріальної і вірусної пневмонією, бронхітом, легеневими эозинофильными захворюваннями іншої етіології.

Синдром Леффлера - це наявність летких эозинофильных інфільтратів у легенях. Етіологія невідома. Можливо вплив інгаляційних алергенів (пилок, спори грибів), лікарських препаратів, бактерій, личинок гельмінтів. Інфільтрати обумовлені проникненням еозинофілів в легеневу тканину при впливі эозинофильного хемотаксического фактора, гістаміну та ін Реакція може протікати по I, III та IV типу. Клінічна картина може бути зовсім відсутніми, а інфільтрат виявляється випадково при рентгенологічному дослідженні легень. Можливі незначні явища інтоксикації. У крові та харкотинні - високий рівень еозинофілії. Інфільтрати можуть існувати від декількох днів до місяця і в більшості випадків зникають спонтанно.

Тропічна еозинофілія. Клінічна картина більш виражена. Відзначаються симптоми інтоксикації, бронхіту та бронхіальної астми, загальна астенізація. Легеневі інфільтрати зберігаються довго. Виявляються висока еозинофілія крові, лейкоцитоз.

Вузликовий поліартеріїт обумовлений алергічною реакцією III типу, при якій відбувається відкладення імунних комплексів в стінках судин. Причинні фактори невідомі. Можливо вплив лікарських препаратів, вакцин. Клінічно дебютує астматичними проявами з важким перебігом захворювання, високою еозинофілією крові та легеневими інфільтратами. Характерна подальша генералізація процесу з ураженням нирок, органів черевної порожнини, нервової системи, шкірних покривів і т. д. Реєструються підйоми температури тіла до високих цифр.

Екзогенний алергічний альвеоліт - група захворювань, що характеризується алергічною пневмонією з дифузними запальними явищами. Спори грибів, пилок, побутові та лікарські алергени потрапляють в організм інгаляційним, так і неингаляционным способом. Екзогенний алергічний алъвеолит відзначається у людей, що мають частий, нерідко професійний контакт з алергеном. Реакція протікає за III (иммунокомплексному) типу з утворенням комплексів в стінках дрібних бронхів і альвеол. У деяких випадках захворювання буває обумовлено реакцією IV типу (уповільнена чутливість). В цьому випадку відбувається утворення гранульом. Можливо і псевдоаллергическое походження альвеоліту. Відзначається деструкція альвеол, розширення бронхіол, мозаїчна емфізема. Захворювання може протікати гостро, підгостро, хронічно. Еозинофілія в крові та харкотинні відсутня. Можуть реєструватися класичні гематологічні ознаки запалення. При рентгенологічному дослідженні - посилення легеневого малюнка і дрібні інфільтрати у легеневої тканини (картина дифузного ураження).

Несприятливі реакції на введення лікарських засобів

Бажане дію лікарських засобів пов'язано з неминучим ризиком того, що вони можуть викликати і негативні ефекти. Захворюваність і смертність, зумовлені такими наслідками, часто являють собою діагностичні проблеми, оскільки всі лікарські препарати можуть діяти на будь-який орган або систему організму.

Великі успіхи, досягнуті в дослідженні, розвитку та розробці правил і способів застосування лікарських засобів, в більшості випадків гарантують однорідність їх властивостей, ефективність і відносну безпеку, а також попереджують можливі ускладнення. Однак надзвичайно велика кількість і різноманітність лікарських засобів, наявних у вільному продажу або призначаються лікарем, обмежують можливість отримання і утримання в пам'яті хворим або лікарем всіх відомостей про лікарські препарати, необхідних для найбільш ефективного їх застосування. Все це розширює можливості безконтрольного вживання населенням і не завжди обґрунтованого призначення медичними працівниками багатьох лікарських засобів.

Більшість лікарів використовують у своїй практиці не більш 50 різних лікарських засобів, на досвіді купуючи обізнаність щодо їх ефективності та безпеки. Хворі, як правило, застосовують досить обмежене число лікарських препаратів, однак, звертаючись за допомогою до декількох лікарів одночасно, від кожного з них отримують призначення на які-небудь лікарські засоби. Опитування показали, що протягом одного місяця хворі вживають більше трьох лікарських препаратів, що містять дев'ять або більше різних хімічних речовин.

Становище ускладнюється тим, що 25-50% хворих, частіше це люди похилого віку, при самостійному прийомі призначених лікарем лікарських засобів допускають помилки, що, як правило, призводить до несприятливих наслідків. Більше 30% хворих взагалі не виконують призначень лікаря. Багато людей приймають лікарські засоби, не читаючи наявних на упаковках вказівок по їх застосуванню або не виконуючи їх. Таким чином, лікарі повинні усвідомлювати, що дані ними при призначенні лікарських засобів вказівки не завжди гарантують, що хворі будуть їх виконувати.

Будь-який лікарський засіб може викликати небажані наслідки навіть у тих випадках, коли його будуть застосовувати у відповідності зі стандартними або рекомендованими методами введення. У разі завідомо неправильного застосування ефективність препарату знижується або виникає небезпека розвитку несприятливих реакцій. Одночасне введення декількох лікарських засобів може викликати несприятливі взаємодії між ними і, отже, різні ускладнення.

В умовах стаціонару весь вводяться хворим лікарські засоби і виконання призначень лікаря знаходяться під контролем медичного персоналу. Однак і в цьому випадку можуть статися помилки при введенні хворому лікарських засобів, мати місце неточності в дозуванні, або ж лікарський препарат може бути введений не тому хворому. Тим не менш встановлені в лікарнях системи, улучающіе розподіл лікарських засобів та їх введення хворим, знизили гостроту цієї проблеми. Що стосується амбулаторних хворих, то не існує яких-небудь способів проконтролювати виконання ними режиму лікарської терапії, рекомендованого лікарем.

Епідеміологія. Епідеміологічні дослідження несприятливих реакцій на лікарські засоби принесли певну користь для оцінки загальної значущості цієї проблеми, у справі розрахунку частоти несприятливих реакцій на окремі лікарські засоби і виявлення деяких визначальних факторів розвитку побічних ефектів лікарських препаратів.

За час перебування в стаціонарі хворих застосовують в середньому близько десяти різних препаратів. Чим важче стан хворого, тим більше лікарських засобів йому призначають, і отже, відбувається відповідне збільшення ймовірності розвитку несприятливих реакцій на їх введення. У тому випадку, коли госпіталізованим хворим вводять менше 6 різних препаратів, ймовірність розвитку несприятливої реакції складає 5%, але якщо більше 15, то ймовірність розвитку такої реакції перевищує 40%. Ретроспективний аналіз результатів лікування амбулаторних хворих дозволив виявити наявність в анамнезі деяких несприятливих реакцій на лікарські засоби у 20% з них.

Таким чином, значення проблеми захворювань, індукованих лікарськими засобами, стало надзвичайно важливим. Від 2 до 5% хворих поступають в терапевтичні та педіатричні відділення лікарень загального профілю з приводу захворювань, пов'язаних з реакціями на введення лікарських засобів. Співвідношення між загальним числом таких захворювань і кількістю смертельних випадків від них у госпіталізованих хворих коливається в межах від 2 до 12%. Деяка частка аномалій розвитку плода або новонародженого обумовлена лікарськими засобами, які вводили матері під час вагітності або при пологах.

У жінок прояви несприятливих реакцій на лікарські засоби з боку травного тракту спостерігаються у два рази частіше, ніж у чоловіків.

Невелика група широко застосовуваних лікарських засобів є причиною непропорційно великого числа випадків несприятливих реакцій. У ряді досліджень було показано, що ацетилсаліцилова кислота, дигоксин, антикоагулянти, діуретики, антимікробні засоби, стероїди і протидіабетичні препарати є причиною 90% усіх випадків несприятливих реакцій на лікарські засоби.

Етіологія. Більшість несприятливих реакцій на лікарські засоби можна віднести до однієї з двох груп. Найбільш частими реакціями є ті, які виникають в результаті перебільшеного, але передбачуваного фармакологічної дії того або іншого з них. Інші несприятливі реакції обумовлені токсичною дією лікарського засобу на клітини як наслідок механізмів, не пов'язаних з його очікуваним фармакологічною дією. Тому такі реакції часто бувають непередбачуваними і дуже тяжкими; вони розвиваються в результаті дії низки відомих, так і невстановлених механізмів. До деяких з механізмів экстрафармакологической токсичності відносяться: пряму цитотоксичну дію, ініціація аномальних імунних реакцій і розлад процесів обміну речовин у осіб, що володіють підвищеною чутливістю в результаті генетичних дефектів ферментної системи.

Аномальне посилення передбачуваного фармакологічної дії.

Ненормально висока концентрація лікарського засобу в місці локалізації рецепторів (місце дії), обумовлена варіабельністю фармакокінетики - звичайна причина подібних реакцій. Наприклад, такі зміни, як зменшення об'єму розподілу, швидкості метаболізму або швидкості екскреції, призводять до більш високого, порівняно з очікуваної концентрації лікарського засобу в місці локалізації рецепторів, з подальшим посиленням фармакологічного ефекту.

Лікування супутнім лікарським засобом може впливати на фармакокінетику або фармакодинаміку іншого вводиться в ті ж терміни препарату. На фармакокінетику впливають зміни біодоступності, зв'язування з білком або швидкості метаболізму або екскреції. Фармакодинаміка може змінитися в результаті конкуренції за рецептори - через запобігання попадання лікарського засобу до місця його дії або ж внаслідок антагонізму або посилення фармакологічної дії лікарського засобу.

Токсичність, не пов'язана з первинним фармакологічну дію лікарського засобу.

Цитотоксичні реакції. Наше розуміння цих так званих идиосинкразических реакцій значно зросла останнім часом, як тільки з'ясувалося, що багато з таких реакцій обумовлені незворотних зв'язуванням лікарського засобу або його метаболітів ковалентными електронними зв'язками з тканинними макромолекулами. Деякі хімічні канцерогени, такі як алкілуючі речовини, з'єднуються безпосередньо з ДНК. Однак частіше ковалентное зв'язування відбувається тільки після метаболічної активації лікарського засобу в хімічно реактивні метаболіти. Така метаболічна активація зазвичай відбувається в мікросомальної системи оксидази змішаної дії, ферментної системи печінки, відповідальної за метаболізм багатьох лікарських засобів. Під час метаболізму лікарських засобів цими шляхами деякі з них можуть утворювати реактивні метаболіти, які ковалентными зв'язками з'єднуються з тканинами макромолекулами, викликаючи пошкодження тканин. Внаслідок высокореактивной природи цих метаболітів ковалентное зв'язування часто відбувається поблизу місця їх утворення, наприклад в печінці, але система оксидази змішаної дії виявлена також в інших тканинах.

Прикладом такого типу несприятливих реакцій на лікарський засіб є гепатотоксична дія ізоніазиду, який головним чином шляхом ацетилювання перетворюється в ацетилизониазид, потім гідролізується, утворюючи ацетилгидралазин. Процес подальшого метаболізму ацетилгидралазина системою оксидази змішаної дії призводить до вивільнення реактивних метаболітів, які ковалентными зв'язками з'єднуються з макромолекулами печінки, викликаючи некроз. Введення хворому лікарських засобів, що підсилюють активність системи оксидази змішаної дії (таких як фенобарбітал або рифампіцин), разом з ізоніазидом пов'язано з утворенням підвищеної кількості реактивних метаболітів, збільшенням ковалентного зв'язування і ушкодженням печінки.

Некроз печінки, зумовлені передозуванням парацетамолу, пояснюється ковалентним зв'язуванням реактивних електрофільних метаболітів з макромолекулами печінки. У нормі ці реактивні метаболіти детоксицируются, утворюючи комплекс з глютатіоном печінки. При виснаженні запасів глутатіону відбувається зв'язування метаболітів з макромолекулами печінкової тканини, що тягне за собою пошкодження гепатоцитів. Некроз печінки, що викликається поглинанням великих кількостей парацетамолу, можна запобігти або принаймні послабити введенням таких речовин, як N-ацетилцистеїн, який знизить приводить до некрозу зв'язування електрофільних метаболітів з білками печінки. Підвищеному ризику розвитку некрозу печінки схильні хворі, яким вводять також такі лікарські засоби, як фенобарбітал, збільшує швидкість метаболізму лікарського засобу і швидкість утворення токсичних метаболітів.

Не виключено, що інші идиосинкразические реакції викликаються утворенням ковалентних зв'язків між реактивними метаболітами і тканинними макромолекулами з подальшим прямим цитотоксическим дією або через порушення імунної відповіді.

Імунологічні механізми. Більшість фармакологічних засобів є поганими иммуногенами, оскільки вони складаються з невеликих молекул з мол. масою не менш 2000. Для стимуляції синтезу антитіл або сенсибілізації лімфоцитів лікарським засобом або одним з його метаболітів зазвичай потрібна активація in vivo та утворення ковалентних зв'язків з білком, вуглеводом або нуклеїнової кислотою.

Лікарська стимуляція продукування антитіл може сприяти пошкодження тканин за допомогою одного з декількох механізмів. Антитіло може атакувати лікарський засіб, прикріплене до клітки ковалентним зв'язком, і тим самим зруйнувати клітку так, як це відбувається при індукованої пеніциліном гемолітичної анемії. Комплекси антиген-лікарський засіб-антитіло можуть бути пасивно адсорбовані не беруть участі в процесі клітинами, які руйнуються активацією комплементу; це відбувається при тромбоцитопенії, індукованої хініном або хінідином. Лікарські засоби або їх реактивні метаболіти можуть змінювати тканини організму хазяїна, роблячи їх антигенними, і стимулювати продукування аутоантитіл; наприклад, апрессін і новокаїнамід можуть хімічно змінювати ядерний матеріал клітини, стимулювати утворення антиядерних антитіл і іноді викликати розвиток червоного вовчака. Продукування аутоантитіл стимулюють такі лікарські засоби, яким не властиво взаємодія з антигеном господаря або хімічну подібність з тканинами господаря; наприклад, метилдофа часто стимулює утворення антитіл до еритроцитів господаря, хоча не з'єднується з еритроцитами і не має ніякого хімічного подібності з їх антигенними детермінантами.

Сироваткова хвороба є результатом відкладення циркулюючих в крові комплексів лікарський засіб - антитіло на ендотеліальних поверхнях. Відбувається активація комплементу, локально генеруються хемотаксические фактори і в місці відкладення комплексу розвивається запальна реакція і як наслідок цього - артралгії, лімфаденопатія, гломерулонефрит або енцефаліт. В даний час найбільш частою причиною розвитку сироваткової хвороби служить пеніцилін. Багато лікарські засоби, особливо антимікробні речовини, що індукують утворення Ig E, прикрепляющийся до мембран опасистих клітин. Контакт з лікарським антигеном ініціює ряд послідовних біохімічних процесів всередині лаброцита, в результаті чого вивільняються медіатори, а це викликає розвиток кропив'янки, стридора, ринореї, а іноді і гіпотензії, характерною для анафілаксії.

Лікарські засоби також стимулюють клітинний імунну відповідь. Речовини місцевого застосування можуть взаємодіяти з сульфгідрильними або аміногрупами білків шкіри і вступати в реакцію з сенсибілізованими лімфоцитами, викликаючи появу висипу, характерною для контактного дерматиту. В результаті взаємодії сироваткових факторів, лікарських засобів і сенсибілізованих лімфоцитів можуть з'являтися і інші типи висипки. Роль активованих лікарським засобом лімфоцитів в імунних механізмах, що регулюють руйнування тканин внутрішніх органів, невідома.

Токсичність, связаннная з генетично детермінованими дефектами ферментів. При лікуванні порфірії лікарські засоби, які збільшують активність ферментів, проксимально розташованих по відношенню до відсутня ферменту в біохімічній ланцюга синтезу порфірину, збільшують кількість його попередників.

Клінічні прояви несприятливих реакцій на лікарські засоби

Багатосистемні розлади

• Лихоманка:
  • Бензилпеніциліну натрієва сіль
  • Новобиоцина натрієва сіль
  • ß-Аміносаліцилова кислота
  • Амфотерицин В
  • Антигістамінні засоби
  • Антибіотики групи цефалоспоринів
  • Барбітурати
  • Фенітоїн (Phenytoin)
  • Хінідин
  • Сульфаніламідні препарати
  • Солі йодистоводородной кислоти (йодиди)
  • Тиоурацил (Thiouracil)
  • Фенолфталеїн
  • Метилдофа
  • L-аспарагиназа
  • Блеомицин
  • Новокаїнамід
• Індукована лікарськими засобами червоний вовчак:
  • Ацебутолол (Acebutolol)
  • Апрессін
  • Новокаїнамід
  • Ізоніазид
• Сироваткова хвороба:
  • Кислота ацетилсаліцилова
  • Препарати групи пеніциліну
  • Стрептоміцину сульфат
  • Сульфаніламідні препарати
  • Пропілтіоурацил (Propylthiouracil)
• Анафілаксія:
  • Бромсульфофталеин (Bromsulfophthalein)
  • Препарати групи пеніциліну
  • Антибіотики групи цефалоспоринів
  • Стрептоміцину сульфат
  • Декстран
  • Декстран заліза
  • Новокаїн
  • Інсулін
  • Демеклоциклин (Demeclocycline)
  • Йодовані лікарські засоби або рентгеноконтрастні речовини
  • Лідокаїн

Ендокринні порушення

• Порушення функції щитовидної залози:
  • Пероральні протизаплідні засоби
  • Бромсульфафталеин (Bromsulfaphthalein)
  • Фенілін
  • Йодиди
  • Бутамід
  • Хлорпропамід
  • Літій
  • Діакарб
  • Солі золота
  • Унітіол
  • Клофібрат
  • Фенотіазини (тривалої дії)
  • Бутадіон
  • Сульфаніламідні препарати
  • Фенітоїн (Phenytoin)
• Синдром, схожий з хворобою Аддісона:
  • Міелосан
• Гінекомастія:
  • Естрогени
  • Тестостерон
  • Спіронолактон
  • Дигіталіс (Digitalis)
  • Резерпін
  • Метилдофа.
  • Ізоніазид
  • Етіонамід
  • Гризеофульвін
• Галакторея (іноді аменорея):
  • Метилдофа
  • Фенотіазини
  • Резерпін
  • Трициклічні антидепресанти
  • Дексамфетамин (Dexamphetamine)
• Сексуальні порушення:
  • Порушення еякуляції - октадин, дебрисоквин (Debrisoqujn), тіоридазин
  • Зниження статевого потягу і імпотенція - пероральні протизаплідні засоби, седативні засоби, нейролептичні засоби, літій, клофелін

У хворих, що страждають дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД), розвивається гемолітична анемія при введенні їм примахина і ряду інших лікарських засобів, що не викликають гемолізу у хворих, в організмі яких міститься достатня кількість цього ферменту.

Діагноз. Прояви індукованих лікарськими засобами захворювань мають багато загального з іншими хворобами і можуть бути викликані різними і несхожі між собою лікарськими засобами. Успіх у розпізнаванні ролі одного або кількох лікарських засобів в розвитку захворювання вимагає обізнаності щодо негативних проявів, частіше всього викликаються конкретними лікарськими засобами, правильного розуміння можливого співучасті несприятливих реакцій на лікарські препарати в розвитку патологічного процесу, виявлення тимчасової взаємозв'язку між введенням лікарського засобу та розвитком захворювання. Незважаючи на те, що специфічні реакції, що виникають в результаті вживання певних лікарських засобів, досить докладно описані, кожен окремий випадок слід розглядати як «перший», і будь-який лікарський засіб може бути запідозрено в тому, що саме воно викликало несприятливий ефект, особливо якщо є відповідні клінічні прояви.

Захворювання, пов'язане з фармакологічною дією лікарських засобів, можна розпізнати легше, ніж те, в основі якого лежить імунологічний або який-небудь інший механізм. Наприклад, такі побічні ефекти, як серцева аритмія у хворих, які приймають дигіталіс, гіпоглікемія при лікуванні інсуліном і кровотеча при введенні антикоагулянтів, розумніше асоціювати з прийнятими хворим лікарськими засобами, ніж такі симптоми, як лихоманка або висип, причиною яких можуть служити як лікарські засоби, так і будь-які інші фактори.

Прийом лікарського препарату, запідозреного в несприятливому впливі, слід припинити. Зникнення негативних симптомів дає можливість припустити, що захворювання викликане саме цим лікарським засобом. Поява несприятливої реакції у відповідь на повторне введення препарату підтверджує цю взаємозв'язок. (Повторне введення препарату допускається лише в тому разі, якщо це дозволить отримати корисну інформацію для подальшого ведення хворого і не спричинить за собою небезпеку надмірного ризику.) При існуванні взаємозв'язку несприятливих реакцій з дозою лікарського засобу реакція може зникнути після зменшення дози, а збільшення дози може викликати її повторну появу. Однак при підозрі на можливу алергічну реакцію на лікарський засіб повторне введення його небезпечно, оскільки може викликати у хворого розвиток анафілактичного шоку. У такій ситуації повторне введення лікарського засобу недоцільно, за винятком таких умов, коли альтернативні лікарські засоби відсутні, а лікування є обов'язковим.

Якщо одночасне введення хворому кількох лікарських засобів викликає підозру на розвиток несприятливої реакції, необхідно визначити, які з них з більшою ймовірністю служать причиною цієї реакції. Слід відмінити прийом всіх лікарських засобів одночасно або, якщо це не представляється можливим, припиняти їх введення по черзі, починаючи з того, щодо якого існують найбільш серйозні підозри. Після скасування кожного препарату необхідно спостерігати за хворим для виявлення ознак поліпшення стану. Слід мати на увазі, що час, необхідний для зникнення несприятливої реакції, пов'язаної з концентрацією лікарського засобу в плазмі крові, буде залежати від часу, необхідного для зниження концентрації нижче того рівня, який викликає розвиток подібної реакції, а це в свою чергу визначається початковою концентрацією даного лікарського засобу в плазмі крові, а також швидкістю його виведення або метаболізму. Для зникнення несприятливих ефектів від прийому лікарських засобів, що мають тривалий період напіввиведення (наприклад, фенобарбітал), потрібен значний час.

Ідентифікації несприятливих реакцій на лікарські засоби допоможе перелік лікарських засобів, щодо яких встановлено наявність побічного несприятливої дії.

У деяких осіб, що страждають медикаментозною алергією із залученням клітинних елементів крові (при агранулоцитозі, гемолітичної анемії і тромбоцитопенії), було виявлено наявність антитіл у сироватці крові. Такі препарати, як хінін і хінідин, призводять до аггютинации тромбоцитів in vitro у присутності комплементу і сироватки крові хворого, у якого після введення цих лікарських засобів розвинулася тромбоцитопенія.

Для діагностики можливих несприятливих реакцій важливо встановити попередній лікарський анамнез хворого. Необхідно з'ясувати, які лікарські засоби хворий вживав за призначенням лікаря, а які - за власною ініціативою (з наявних у вільному продажу). Між усіма цими препаратами часто відбуваються негативні взаємодії, що призводять до різних ускладнень. Якщо хворий спостерігається кількома лікарями, кожен з них повинен бути обізнаний про те, які лікарські засоби призначені хворому його колегами. В іншому випадку може виявитися так, що хворий буде приймати подвоєні дози одного лікарського засобу, лікарські засоби, що доповнюють або нейтралізують один одного, або препарати синергічної дії. Перед призначенням будь-якого нового препарату лікар повинен з'ясувати, які кошти хворий приймав щонайменше протягом попередніх 30 днів. Несприятливі реакції на вводяться лікарські засоби - широко поширене явище. Такі хворі схильні до розвитку індукованих лікарськими засобами захворювань, тому від лікаря вимагається підвищена обережність при призначенні їм лікарських засобів.

Слід виявити хворих з біохімічними порушеннями, такими як дефіцит еритроцитарної Г-6-ФД; це, як правило, представники негроїдної раси або нащадки вихідців із Середземномор'я. Уникнути гемолітичного кризу, індукований лікарськими засобами, допоможе тест на наявність дефіциту цього ферменту, проведений перед застосуванням таких препаратів. Подібно цьому в осіб із зміненою концентрацією псевдохолінестерази в сироватці крові може виникнути тривала зупинка дихання після введення сукцинилхолина.

Не існує жодного лікарського засобу, повністю вільного від побічних ефектів, і важливо пам'ятати наступне: те, що проявляється як побічна дія у одного хворого, може бути бажаним фармакологічним ефектом у іншого. Досягнутий останнім часом рівень вдосконалення стандартів для лікарських засобів дає лікарям впевненість в їх чистоті, біодоступності та ефективності. Однак у той час як організації, що виробляють стандарти для виготовлення та використання лікарських засобів, намагаються звести до мінімуму кількість лікарських засобів з сильною токсичною дією, що надходять у вільний продаж, лікарі зобов'язані постійно співвідносити між собою можливу токсичність лікарського засобу та користь від його застосування. Так, токсичність, яка була б допустимою для ефективного протипухлинного засобу, неприйнятна, скажімо, для перорального протизаплідного препарату.

Профілактика несприятливих реакцій на лікарські засоби насамперед повинна включати в себе високу ступінь настороженості щодо того, що поява будь-якого нового симптоми або ознаки може бути пов'язано з дією лікарського засобу. Зниження дози або припинення введення хворому викликав підозру лікарського засобу зазвичай прояснює положення при виникненні дозозалежних токсичних реакцій. Лікарі повинні бути знайомі з найбільш часто зустрічаються несприятливими реакціями на призначаються ними лікарські засоби, у разі виникнення будь-яких сумнівів - звернутися до існуючої з цього питання літератури.

Алестер Дж. Дж. Вуд, Джон Л. Оутс (Alastair J. J. Wood, John A. Oates)