Фармакогенетика вивчає значення спадковості на реакції організму на ліки. Цей напрямок як розділ медичної генетики і клінічної фармакології зародилося в результаті практичної потреби розібратися в ускладненнях лікарського лікування. Клінічна фармакологія накопичувала факти патологічних реакцій на ліки, а медична генетика розшифрувала механізми їх виникнення.

Лікар стикається з різними ускладненнями лікарської терапії:

1. підвищеною чутливістю індивіда до ліків, як це буває у випадках передозування ліків, хоча хворому призначається доза, яка відповідає його віку і статі;
2. повної толерантність хворого до ліків, навіть незважаючи на збільшення дози;
3. парадоксальними реакціями на ліки, що включають зовсім інші типи ускладнень, ніж це слід було б очікувати, виходячи з механізмів дії ліків.

Розглянемо приклади з вищезазначених трьох груп фармакологічних варіантів реакцій.

На початку 50-х років XX століття для лікування туберкульозу стали застосовувати новий, ефективний засіб ізоніазид. Проте у деяких хворих при застосуванні стандартних доз спостерігалися токсичні ефекти, відповідні його багаторазової передозуванні. Причини цього явища були незрозумілі до тих пір, поки не були проведені клініко-генетичні дослідження. Вони показали, що токсичні ефекти ізоніазиду мають спадковий характер, т.е. спостерігається сімейне накопичення подібних випадків «передозування» від нормальних доз. Механізм токсичної дії ізоніазиду у відповідних сім'ях виявився дуже простим. Виведення ізоніазиду з організму у таких хворих уповільнене. При регулярному надходженні ліки в організм знижене виведення його призводить до кумуляції ліків у організмі та накопиченню до токсичної дози. Тепер відомо, що виведення ізоніазиду з організму здійснюється після його ацетилювання за допомогою N-ацетилтрансферазы. Якщо фермент нормальний, то у таких індивідів протягом 2 год ізоніазид виводиться з організму, якщо фермент аномальний (внаслідок успадкування мутантних алелей, що відповідають за синтез ферменту), то ізоніазид ацетилируется і виводиться з організму повільно (через 6 год). Отже, варіанти реакції на ізоніазид визначаються генетичним поліморфізмом гена, відповідального за синтез ферменту N-ацетилтрансферазы (швидкі і повільні ацетиляторы). Цей ознака - швидкість ацетилювання - успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

У деяких сім'ях поряд зі здоровими зустрічаються індивіди, резистентні до антикоагулянтною ліків. Це обумовлено генетично детермінованою мутантної формою метаболізму вітаміну К, який бере участь у коагуляції крові.

У деяких хворих з явно вираженими ознаками рахіту застосування вітаміну D в стандартних дозах не дає лікувального ефекту. Це спадкове захворювання називається вітамін D-резистентним рахітом, або гіпофосфатемією із. Ключова ланка захворювання - зниження реабсорбції фосфатів у канальцях нирок.

У хірургії для м'язової релаксації застосовується препарат дитилін. У нормі цей препарат, що діє за типом отрути кураре (зупинка дихання), що швидко розкладається сироваткової холинэстеразой. Якщо холінестераза атипова через мутації у відповідному гені, то у осіб з таким неактивним ферментом при введенні дитиліну відбувається зупинка дихання на 1 ч. Хворих можна врятувати тільки штучною вентиляцією легень протягом цього періоду.

Типовим прикладом парадоксальної реакції на ліки є гемоліз еритроцитів у носіїв «нешкідливою» мутації в гені глюкозо-6-фосфат-дегидгогеназы при прийомі сульфаніламідів, примахина та інших ліків (до 40 найменувань). Врятувати таких хворих можна тільки терміновим гемодіалізом або обмінним переливанням крові.

Парадоксальна фармакологічна реакція проявляється у деяких осіб у вигляді злоякісної гіпертермії при інгаляційному наркозі (фторотан, етиловий ефір і ін). У хворих різко підвищується температура тіла (до 44 °С), розвиваються такі ускладнення, як тахікардія, гіпоксія, ацидоз, гіперкаліємія. Причиною злоякісної гіпертермії є мутація в гені рианодинового рецептора та інших генах.

Вище були наведені приклади з усіх трьох груп спадково обумовлених варіацій відповідей на ліки (підвищена чутливість, толерантність, парадоксальність). До теперішнього часу розшифровані патофізіологічні та генетичні механізми багатьох з них (кілька десятків). При цьому чим більш спеціалізоване нові ліки, тим більш ймовірна його неефективність у певного числа пацієнтів.

Будь-які фармакогенетические реакції розвиваються на основі широкого генетичного поліморфізму в людських популяціях, еволюційно сформованої до появи застосовуваних тепер фармакологічних засобів.

Прогресу фармакогенетиків сприяли два принципових підходи:

1. розуміння фармакогенетичні закономірностей на основі відмінностей у метаболізмі ліків;
2. пояснення відмінностей у реакціях на ліки відмінностями органів-мішеней, клітин або рецепторів.

Успіхи, досягнуті фармакогенетикой, дозволили клінічно зрозуміти лікарську толерантність і підвищену чутливість до препаратів в окремих осіб. Від прогресу фармакогенетиків багато в чому залежить індивідуалізація лікувальних заходів (вибір аналога, доза, спосіб введення). З лікарської практики добре відома значна варіабельність в ефективності та побічних дій ліків серед різних груп населення та різних осіб. При введення стандартної дози ліків його концентрація в крові у деяких осіб через певний проміжок часу виявляється нижче оптимальної, а в інших пацієнтів досягає токсичного рівня.

Такі криві з одного модою свідчать про полигенном характер успадкування ознаки, або про середовищних впливів різної вираженості. Виникає питання: а чи є генетична компонента, що визначає концентрацію ліків в крові? З допомогою близнюкового і клініко-генеалогічного методів виявлено, що така варіабельність в значній мірі генетично детермінована.

Доля ліків в організмі визначається такими процесами, як всмоктування, розподіл (органів, клітин, органел), взаємодію з клітинними елементами, метаболізм і виведення. Усі щаблі кінетики ліки і динаміки його дії здійснюються за допомогою специфічних і неспецифічних ферментів і білків. Враховуючи широкий біохімічний поліморфізм людських популяцій, можна припускати, що доля кожного ліки на якомусь фармакокінетичну або фармакодинамічну етапі пов'язана з поліморфною системою ферменту, білка, рецептора та інших клітинних мішеней. Це і обумовлює досить різнорідні реакції індивідів на ліки.

З фармакологічної точки зору варіації відповідей на ліки можуть бути обумовлені або зміною метаболізму ліків (їх доля в організмі), або зміною динаміки їх дії (порушення клітинних мішеней ліків).

З приводу аномалій метаболізму ліків можна сказати, що генетична детермінація ферментів, що забезпечують метаболізм або фармакокінетику ліків, не викликає сумнівів. Виникнення мутацій в таких генах призводить до відсутності синтезу ферменту або втрати його активності. Як правило, ці мутації успадковуються за аутосомно-рецесивним типом і тому дефект ферменту проявляється тільки у гомозигот, отже, не дуже часто, хоча в деяких популяціях частота мутантного алелю та відповідно кількість осіб з патологічною реакцією на ліки можуть бути високими.

Друга група неадекватних реакцій на ліки - фармакологічні ефекти через взаємодію з білками-мішенями, такими як рецептори, ферменти, білки сигнальної трансдукції, контролю клітинного циклу та інших подій. Молекулярно-генетичні дослідження показали, що багато генів, що кодують такі лікарські мішені, поліморфні. Їх мутантні форми наводять відповідно до порушення специфічних взаємодій ліки і мішені, а звідси і до аномальної реакції на рівні організму.

У багатьох роботах показано, що доля більшості ліків визначається функціонуванням декількох взаємодіючих генів, тому криві розподілу індивідів у залежності від концентрації ліків в крові при введенні стандартної дози відповідають кривим полігенного успадкування.

Спадкові відмінності описані для всіх складових частин фармакокінетичного процесу (всмоктування, розподіл по органам і тканинам, взаємодії з рецептором або мішенню і т.д). Їх можна проілюструвати прикладами внутриклассовых коефіцієнтів кореляції ступеня виведення ліків між парами моно - і дизиготных близнюків. У монозиготных близнюків ці показники набагато вище, ніж у дизиготных. Розрахунки, засновані на зіставленні коефіцієнтів кореляції, показують, що генетичний контроль процесів виведення багатьох ліків не викликає сумнівів. Коефіцієнт наследуемости цієї ознаки для багатьох ліків близький до 1 (наприклад, для антипірину і фенилбутазона - 0, 99, для дикумарола і аспірину - 0, 98). Такий висновок зроблений на основі результатів застосування не тільки близнюкового, але і клініко-генеалогічного методу щодо інших ліків. В даний час ще неясно, чи є кореляція у швидкості виведення різних ліків у одного і того ж індивіда. Попередні дослідження не привели до певного висновку.

Етап епізодичного прийому кетаміну короткий.

Психічна залежність (I стадія токсикоманії) до кетаміну формується у підлітків на 10-15-й ін'єкції, у осіб старше 17-18 років - на 15-20-й ін'єкції. Поступово кетамін стає для них бажаним і необхідним, про нього говорять в своїй компанії, діляться спогадами про різних відчуттях і переживаннях. Розмови завжди відрізняються емоційною насиченістю, особливою симпатією до товаришам і підготовкою себе до наступного прийому. Компанією в 2-3 людини ходять за покупкою кетаміну.

На етапі психічної залежності підвищується толерантність до кетаміну, однак разова доза препарату збільшується незначно і становить від 0, 75 до 1, 5 мл розчину. Наростання толерантності відбувається за рахунок кратності введення від 3 до 5 разів на добу. Прийом кетаміну стає систематичним - від 2 до 5 днів на тиждень.

Залишаються в сп'янінні і сенсорні розлади з чувствованием в тілі і кінцівках особливої "гумовою" гнучкості, пластичності, що дозволяє "по-особливому" рухатися або танцювати на дискотеці. При цьому сп'янілим здається, що рухи їх стають плавними, красивими, граціозними, хоча ретроспективно частина з них усвідомлює, що їхні рухи були незграбні, скутими, але в той момент вони так не вважали.

За словами деяких пацієнтів, через 3-4 міс постійного прийому кетаміну вони можуть контролювати свої переживання в сп'янінні, направляти їх і отримувати від цього задоволення і радість. Сп'яніння закінчується або нормальним станом, або в половині випадків тяжкістю в голові, незначним головним болем і невеликий слабкістю. Нічний сон не порушується.

Потяг до кетаміну виникає через 1-3 дні, коли "раптом" стає "нудно", навколишній викликає роздратування і обурення, все "падає з рук". Навчання, робота, будь-які справи втрачають свою привабливість і цінність. Думки постійно повертаються до кетаміну, виникає бажання випробувати в роті його приємний смак, отримати задоволення. Мотивації проти прийому кетаміну майже ні в кого не виникає.

Поза інтоксикації вже через 3-6 міс зловживання кетаміном пацієнти відзначають погіршення пам'яті, неуважність, неможливість зосередження на заняттях, роботі. З'являються млявість, пасивність, лінь, дратівливість, конфліктність з близькими, байдужість до сім'ї, втрата інтересу до навколишнього, до свого зовнішнього вигляду. Спостерігаються зниження якості і темпу мислення, порушення пам'яті на поточні події. Вже в цей період відзначаються функціональні зміни в соматоневрологічних системи - тенденція до підвищення артеріального тиску, тахікардія, пожвавлення сухожильних і періостальних рефлексів, стійкий білий дермографізм, зниження маси тіла, шкірні висипання, огрубіння шкіри обличчя, рук, ніг. Знижуються морально-етичні вимоги до себе і оточуючих. Переважає безцільне проведення часу в асоціальних компаніях.

Частина пацієнтів через 3-6 міс зловживання кетаміном починають відчувати постійне невдоволення собою і своїм станом, кетамін перестає приносити задоволення, і ця група хворих переходить на наркотики, рідше - на поєднання кетаміну з эфедроном.

Через 11-14 міс зловживання кетаміном у пацієнтів формується фізична залежність (II стадія токсикоманії) до нього, яка характеризується підвищенням толерантності та переходом на щоденний, переважно внутрішньовенний шлях введення препарату. Разова доза становить 1, 5-2, 5 мл розчину, з ритмом введення від 3 до 6-8 і рідше 10 разів на добу.

Змінюється картина сп'яніння. Перша (I) фаза скорочується, а при внутрішньом'язовому прийомі кетаміну - втрачається. У II фазі кетамін надає заспокійливу дію, підвищує настрій, знімає напругу, тупість, викликає відчуття легкості в м'язах, теле, думках. Пацієнти суб'єктивно відчувають себе легко біжать і спускаються вниз по тунелю, "здається, що летиш по тунелю".

При об'єктивному обстеженні виявляються сповільненість ходи, "як у п'яного", загальна загальмованість, маскоподібне обличчя, позбавлене будь-якого виразу і емоцій. З'являється дезорієнтація в часі. Відбувається порушення просторового сприйняття. Мова монотонна по типу монологу з застряванням і персеверацией. Тривалість сп'яніння становить 20-25 хв. Вихід із інтоксикації супроводжується вагою і "тупістю" в голові, млявістю, "нерозумною", "втратою думок", дратівливістю.

Періодично підлітки, молоді люди з метою повернути колишні відчуття польоту, яскраві галюцинації та інші для себе привабливі переживання вводять свідомо надмірну дозу кетаміну внутрішньовенно - від 3 до 5 мл, рідко до 10 мл. При цьому вони знову відчувають прилив радості, відчувають себе "пластиліновими" або "гумовими" роботами з автоматизованими рухами, спостерігають яскраві зорові елементарні кольорові галюцинації. Як раніше, відчувають присутність спостерігає за ними людини, відчувають гострі спалахи страху, маячні ідеї переслідування і відносини. При великій разовій дозі кетаміну (10 мл) пацієнти намагаються знайти "переслідувача", виявляючи невмотивовану агресивність до приятелів, які намагаються утримати їх. При цій дозі сп'яніння супроводжується порушенням уваги, осмислення, втратою нитки розмови. Тривалість сп'яніння становить близько 1 год, але постинтоксикационный період затягується до 4 год і супроводжується млявістю, апатією, психомоторною загальмованістю, порушенням ходи і дизартрією. У наступні дні відзначається депресія також із млявістю, апатією, загальмованістю, байдужістю до себе і відсутністю потягу до кетаміну. Одні пацієнти виходять із цього стану за допомогою феназепаму або іншого седативного засобу, беручи по 2-4 таблетки кілька разів в день, інші - вживають спиртні напої.

Абстинентний синдром при зловживанні кетаміном формується в різні терміни - від 11 до 18 міс, що залежить від частоти прийому препарату.

Через 11-18 міс зловживання кетаміном, на етапі фізичної залежності, через 6-8 год після останнього прийому препарату з'являються перші ознаки абстинентного синдрому: виражене некерований потяг до кетаміну, пригніченість, тривога, непосидючість, дратівливість з плаксивістю. Одночасно виникають соматовегетативні симптоми абстиненції - парастезії в місцях ін'єкцій, почуття оніміння і повзання мурашок на тілі, пітливість у вигляді тонкої плівки на обличчі і тілі, вологість і акроціаноз кінцівок, болі в області серця, головні болі, порушення сну і апетиту. На 2-е добу абстиненції з'являються різного ступеня вираженості болю у м'язах ніг і рук, у дрібних суглобах кінцівок, судомні посмикування в м'язах ніг, занепокоєння, тривога, поглиблюються пригніченість, безпорадність, непосидючість, плаксивість. На 3-4-ту добу виникають дисфорія з агресивністю, потяг до кетаміну ("без нього погано, смертна туга"). Також з'являються болі в лівому та правому підребер'ях або різні болі в епігастрії. З 6-7-го дня дисфорії змінюються астеноипохондрической симптоматикою з пригніченістю, млявістю, слабкістю, зниженням спонукань, каяттям, жалістю до себе і численними скаргами соматичного змісту - кашель, болі в грудях, серці, животі, в епігастрії. Сон і апетит порушені. При великій давності захворювання у пацієнтів діагностують рецидивуючий панкреатит і гепатоз.

Неврологічно кетаминовый абстинентний синдром характеризується розширеними зіницями з млявою реакцією на світло, порушенням акомодації і конвергенції, грубим латеральним ністагмом. Відзначаються груборазмашистый тремор пальців рук, тремтіння повік, язика, порушення координаційних проб.

Тривалість абстинентного синдрому - до 2 тижнів. Залишкові явища абстиненції (2-3 тиж) - астенічні розлади, нестійкість сну і настрою, дисфорії, депресія. Періодично виникає виражене компульсивное потяг до кетаміну.

Зловживання кетаміном викликає психічну і фізичну залежність, підвищення толерантності, компульсивное патологічний потяг до кетаміну, абстинентний синдром. Це дозволяє вважати кетамін наркогенних речовиною, що викликає кетаминовую токсикоманію.

Зловживання кетаміном через 1-2 роки призводить до токсичного ураження центральної нервової системи з формуванням психоорганічного синдрому з афективною лабільністю, дисфориями, які при великій давності захворювання чергуються з затяжними депресіями. Психоорганічний синдром представлений астенічною та эксплозивной симптоматикою з афективною патологією та інтелектуально-мнестическими розладами. У пацієнтів погіршуються пам'ять на поточні події, запам'ятовування, відтворення; знижуються увагу, зосередження, посидючість, адаптація до звичайних умов; з'являються неможливість навчання та використання попередніх знань. З'являються байдужість до свого зовнішнього вигляду, до побуту, бродяжництво, ночівлі у друзів, випадкових знайомих, пізні приходи додому в 3-4 год ранку і пізні відходи з будинку, щоб уникнути контакту з рідними. Часто має місце крадіжка у близьких і знайомих. Через 1-2 роки зловживання кетаміном на ЕХО-энцефалоскопии і ЕЕГ у всіх пацієнтів виявляються дифузні зміни головного мозку з різними вогнищами локалізації пароксизмальної активності і гіпертензивним синдромом.

Поряд із цими ураженнями ЦНС у хворих відзначаються порушення трофіки: випадає волосся, нігті стають ламкими, на шкірі з'являються гнійничкові висипання; шкіра стає грубою, сухий. Дефіцит маси тіла в середньому становить 10-15 кг. Самі пацієнти об'єктивно відзначають у себе "провали пам'яті", тяжкість в голові, швидку зміну настрою з переважанням злості, грубості, конфліктність, нестриманість у спілкуванні з оточуючими. Соматичні порушення також з'являються рано; майже всі пацієнти вже через 8-12 міс зловживання скаржаться на болі в серці, поколювання за грудиною і в лівому підребер'ї, оперізуючі болі. У хворих, які вживають кетамін 3-4 роки, поряд з соматичною патологією виявляється більш глибоке ураження ЦНС, яке представлене апатической формою деменції з характерним зниженням критики, нерозумною, безпорадністю, вираженими дисмнестическими розладами. Виникають стійкі неврологічні розлади - тремор, ністагм, хореиформные гіперкінези, міоклонічні судоми, атаксії, симптоми пірамідної недостатності (симптом Бабінського, Россолімо). Ці пацієнти повільні, малорухомі, з маскообразными, сальними особами.

Крім повних трисомії і моносомий відомі синдроми, пов'язані з частковими трисомиями і моносомиями практично з будь-хромосомі. Однак ці синдроми зустрічаються рідше одного випадку на 100 000 народжень.

Синдром трисомії по короткому плечі 9-ї хромосоми (9р+) - найбільш часта форма часткові трисомії (описано понад 200 випадків).

Для хворих з трисомією 9р+ характерні розумова відсталість, затримка росту, мікроцефалія, антимонголоидный розріз очних щілин, глибоко посаджені очі, опущені куточки рота, носа з характерним округлим кінчиком, низько розташовані відстовбурчену, недорозвинення нігтів і дистальних фаланг пальців рук. Часто спостерігаються виступаючі лобові кістки, підвищена обволошенность, плями кольору кави з молоком на шкірі, эпикант, косоокість, висока дуто-образне небо, коротка шия, сколіоз, часткова сіндактилія пальців стоп. Приблизно у чверті випадків виявляються вроджені вади серця.

Прогноз для життя порівняно сприятливий - описані хворі, що досягли похилого віку.

Синдроми часткових моносомий поширені приблизно з такою ж частотою, як і синдроми часткові трисомії. Найбільш відомі з них - синдром Вольфа-Хиршхорна, котячого крику, Орбелі.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) зумовлений делецією короткого плеча хромосоми 4. Популяційна частота захворювання - близько 1 випадку на 100 000. Діти з синдромом Вольфа - Хиршхорна зазвичай народжуються у молодих батьків, доношені, але зі значно зниженим вагою (близько 2000 м). Для таких дітей характерна різка затримка фізичного і психомоторного розвитку. У них спостерігаються помірно виражена мікроцефалія, клювовидный ніс, виступає надперенісся, деформовані, низько розташовані вушні раковини, вертикальні складки шкіри попереду вушних раковин, гіпотонія м'язів, значне зниження реакції на зовнішні подразнення, судомні напади. Відзначаються також розщілини верхньої губи та піднебіння, деформації стоп, аномалії очних яблук, эпикант і маленький рот з опущеними куточками. З внутрішніх органів частіше уражаються серце (вади розвитку) і приблизно в половині випадків - нирки (гіпоплазія і кісти). Більшість дітей із синдромом 4р - помирає на 1-му році життя. Максимальний відомий вік пацієнта з цим синдромом - 25 років.

Синдром котячого крику (5р-) зумовлений делецією короткого плеча 5-ї хромосоми. Популяційна частота синдрому-приблизно 1:45 000.

Для даного синдрому найбільш характерні специфічний плач, що нагадує котяче нявкання, місяцеподібне обличчя, м'язова гіпотонія, розумове і фізичне недорозвинення, мікроцефалія, низько розташовані, іноді деформовані вушні раковини, эпикант, антимонголоидный розріз очних щілин, косоокість. Іноді спостерігаються атрофія зорового нерва і вогнища депігментації сітківки. Як правило, виявляються пороки серця. Найбільш постійна ознака синдрому - "котячий крик" - обумовлений змінами гортані: звуженням, м'якістю хрящів, набряком або незвичайної складчастістю слизової оболонки, зменшенням надгортанника. Зміни інших органів і систем неспецифічні.

Тривалість життя у хворих з цим синдромом значно знижена, лише близько 14% з них переживають вік 10 років.

Синдром Орбелі (13q-) зумовлений делецією довгого плеча 13-ї хромосоми, сегментів 13q22-q31. Популяційна частота синдрому не встановлена.

Діти з синдромом Орбелі народжуються з низькою вагою (2200 г). Клінічно синдром проявляється аномаліями розвитку всіх систем організму. Характерні мікроцефалія, відсутність носо-

виття вирізки (лоб безпосередньо переходить в ніс), эпикант, антимонголоидный розріз очей, широка спинка носа, високе небо, низько розташовані деформовані вушні раковини. Відзначаються ураження очей (мікрофтальмія, іноді анот-тальмия, косоокість, катаракта, ретинобластома), опорно-рухового апарату (коротка шия, гіпо - або аплазія першого пальця кисті і п'яткової кістки, синдактилии кистей і стоп), атрезії прямої кишки і анального отвору. Часті вади розвитку серця, нирок, головного мозку. Для всіх дітей з синдромом Орбелі характерна глибока олігофренія, можливі втрата свідомості, судоми.

Більшість хворих з синдромом 13q - гинуть на 1-му році життя.

Синдром Прадера-Віллі - делеція хромосоми 15, у 70% хворих спостерігається делеція 15-ї хромосоми (батьківська алель), у 5% захворювання пов'язане з перебудовою хромосоми 15. У деяких випадках хромосомна аномалія не ідентифікується, але у таких пацієнтів виявляється характерна клінічна картина. Основними клінічними ознаками є відставання розумового розвитку, поведінкові порушення, затримка фізичного розвитку, низькорослість, гіпотонія. Поряд з диспластичними ознаками (череп з здавленої з боків лобовою частиною, мигдалеподібний розріз очей, опущені кути рота, маленькі стопи і кисті) виявляється гіпогонадизм, обумовлений низьким рівнем статевих гормонів.

Медико-генетичне консультування - галузь профілактичної медицини, головною метою якої є зниження кількості генетично обумовлених хвороб та вроджених вад розвитку. Поява генетичної консультації як самостійної установи зазвичай пов'язують з ім'ям S. C. Reed (1947), однак ще в 30-х роках минулого століття російський клініцист-невропатолог С. Н. Давиденков проводив генетичне консультування та сформулював основні положення за методикою консультування сімей з спадковими захворюваннями нервової системи (1934). Сучасна генетична консультація покликана служити інтересам сім'ї і суспільства.

Мета генетичної консультації - встановлення ступеня генетичного ризику в обстежуваної сім'ї та роз'яснення подружжю у доступній формі медико-генетичного висновку.

Завдання медико-генетичного консультування:

• ретро - та проспективне консультування сімей та хворих із спадковою або вродженою патологією;
• пренатальна діагностика вроджених та спадкових захворювань;
• допомога лікарям різних спеціальностей у постановці діагнозу захворювання, якщо для цього потрібні спеціальні генетичні методи дослідження;
• доведення пацієнтові та його родині в доступній формі інформації про ступінь ризику мати хворих дітей та надання їм допомоги у прийнятті рішення;
• ведення територіального регістра сімей та хворих із спадковою та вродженою патологією і їх диспансерне спостереження;
• пропаганда медико-генетичних знань серед населення.

Інакше кажучи, завданням генетичної консультації є складання генетичного прогнозу в сім'ї індивідуума з аномалією фізичного, психічного або статевого розвитку і вибір профілактичних заходів щодо попередження народження хворої дитини.

Складання генетичного прогнозу включає три етапи.

Визначення ступеня генетичного ризику. Під генетичним ризиком розуміється ймовірність (від 0 до 100%) виникнення певної аномалії у самого пацієнта (пробанда) або його родичів. Загальний ризик прояву генетично обумовленої аномалії для популяцій європейців становить 3-5% (генетичний вантаж), тому ризик, який не перевищує 5%, розцінюється як низький. Генетичний ризик до 10% називається підвищеним легкого ступеня, до 20% - підвищеною середнього ступеня і понад 20% - високим. З генетичної точки зору можна знехтувати ризиком, що не виходять за межі підвищеного в легкому ступені, і не вважати його протипоказанням до дітородіння навіть тоді, коли немає можливості пренатальної діагностики передбачуваній аномалії. У будь-якому випадку сім'я повинна знати про ступінь генетичного ризику для вирішення питання про планування вагітності або її переривання. Лікар-генетик лише надає допомогу в прийнятті такого рішення.

Оцінка тяжкості медичних і соціальних наслідків передбачуваній аномалії. Ступінь генетичного ризику далеко не завжди відповідає ступеню тяжкості очікуваної патології. Наприклад, полідактилія (аутосомно-домінантний тип успадкування, висока ступінь генетичного ризику - не менше 50%) може бути легко усунена відповідної коригуючої операцією, і людина може вести нормальний спосіб життя, в той час як фенілкетонурія, ризик виникнення якої у дітей гетерозиготних батьків становить 25%, - це важке захворювання, погано піддається лікуванню. У другому випадку ступінь страждання з медичної точки зору і соціальних наслідків для хворого і його сім'ї розцінюється як важка.

На третьому етапі медико-генетичного консультування лікар-генетик має оцінити перспективи застосування та ефективність методів пренатальної діагностики. Досягнення в цій області дозволяють планувати дітонародження в сім'ях з високим ризиком спадкування важкої патології (хвороба Дауна, мукополісахаридоз, гемофілія, муковісцидоз та ін), так як ці захворювання можуть бути виявлені методами пренаталь-ної діагностики.

Показання для направлення сім'ї в медико-генетичну консультацію:

• наявність подібних захворювань у декількох членів сім'ї;
• первинне безпліддя подружжя;
• первинне невиношування вагітності;
• відставання дитини в розумовому та фізичному розвитку;
• народження дитини з вродженими вадами розвитку;
• первинна аменорея, особливо з недорозвиненням вторинних статевих ознак;
• кровна спорідненість між подружжям.

Клінічна картина синдрому трисомії 8 вперше описана різними авторами в 1962 і 1963 рр. у дітей з відставанням у розумовому розвитку, відсутністю надколінка та іншими вродженими вадами розвитку. Цитогенетически констатований мозаїцизм по хромосомі з групи С або D, оскільки індивідуальної ідентифікації хромосом у той період ще не було. Повні трисомія 8, як правило, детальні. Їх часто виявляють у пренатально загиблих ембріонів і плодів. Серед новонароджених трисомія 8 зустрічається з частотою не більше ніж 1:5000, переважають хворі хлопчики (співвідношення хлопчиків і дівчаток 5:2). Більшість описаних випадків (близько 90%) відноситься до мозаїчних форм. Висновок про повну трисомії у 10% хворих ґрунтувалося на дослідженні однієї тканини, чого в строгому сенсі недостатньо для виключення мозаїцизму.

Трисомія 8 - результат знову виниклої мутації (нерозходження хромосом) на ранніх стадіях бластулы, за винятком рідкісних випадків нової мутації в гаметогенезе.

Відмінностей у клінічній картині повних і мозаїчних форм не виявлено. Тяжкість клінічної картини широко варіює. Причини таких варіацій невідомі. Кореляцій між тяжкістю захворювання і часткою трисомных клітин не виявлено.

Діти з трисомією 8 народжуються доношеними. Вік батьків із загальної вибірки не виділяється.

Для хвороби найбільш характерні відхилення в будові особи, вади опорно-рухового апарату і сечової системи. При клінічному обстеженні виявляються виступаючий лоб, косоокість, эпикант, глибоко посаджені очі, гіпертелоризм очей і сосків, високе небо (іноді ущелина), товсті губи, нижня губа вивернута, великі вушні раковини

Основні ознаки трисомії 8

Порок (ознака)	Відносна частота %
Розумова відсталість	97, 5
Вибухаючої лоб	72, 1
Характерне обличчя	83, 6
Косоокість	55, 3
Эпикант	50, 7
Високе небо (або ущелина)	70, 9
Нижня губа вивернута	80, 4
Мікрогнатия	79, 2
Вушні раковини з аномаліями мочок	77, 6
Коротка та(або) складчаста шия	57, 9
Аномалії скелета	90, 7
Аномалії ребер	82, 5
Контрактури	74, 0
Камптодактилия	74, 2
Довгі пальці	71, 4
Клинодактилия	61, 4
Сколіоз	74, 0
Вузькі плечі	64, 1
Вузький таз	76, 3
Аплазія (гіпоплазія) надколінка	60, 7
Аномалії кульшового суглоба	62, 5
Аномалії розташування пальців стоп	84, 1
Глибокі борозни між межпальцевыми подушечками	85, 5
Клишоногість	32, 2
Пахова грижа	51, 0
Крипторхізм	73, 2
Вади сечової системи, у тому числі гідронефроз	66, 0
Пороки серця	44, 4
Аномалії ануса	15, 5

При УЗД виявляються аномалії хребта (додаткові хребці, неповне закриття хребетного каналу), аномалії форми і положення ребер або додаткові ребра.

У новонароджених зустрічається від 5 до 15 симптомів і більше.

При трисомії 8 прогноз фізичного, психічного розвитку і життя несприятливий, хоча описані пацієнти у віці 17 років. З часом у хворих проявляються розумова відсталість, гідроцефалія, пахова грижа, нові контрактури, аплазія мозолистого тіла, нові зміни скелета (кіфоз, сколіоз, аномалії кульшового суглоба, вузький таз, вузькі плечі).

Методів специфічного лікування немає. Оперативні втручання проводяться за життєвими показаннями.

Діагностика та лікування

Більшість курців палять регулярно, тому діагностувати тютюнову залежність легше всього за специфічним запахом, яким просочують одяг, волосся і житло курця. До зовнішніх ознак так само можна віднести пожовклі зуби і фаланги пальців, якими курець тримає сигарету.

Абстинентний синдром при відмові від куріння буває помірним, і включає такі психосоматичні розлади, як безсоння, безпричинна дратівливість і нервозність, а в деяких випадках булімія і, як наслідок, подальше збільшення ваги.

Нижче наведена таблиця, що ілюструє позитивні зміни, що відбуваються в організмі при відмові від паління тютюну: