Ця генетично гетерогенна аутосомно-домінантна хвороба клінічно виражається у надзвичайно високою гіперхолестеринемії. Отже, клінічно це єдина нозологічна форма. Захворювання пов'язане з успадкуванням мутантних генів, що кодують рецептор ЛПНЩ.

В даний час ідентифіковано 4 різних класів мутацій рецептора ЛПНЩ. В результаті цих мутацій порушується: 1) синтез, 2) транспорт, 3) зв'язування і 4) кластеризація ЛПНЩ в клітці.

Мутації 1-го класу роблять відповідні алелі «недійсними», що виражається в повній відсутності імунологічно виявляються рецепторів. При наявності мутантних алелів 2-го класу порушується транспорт будь-яких синтезуються рецепторів ЛПНЩ. Мутантні алелі 3-го класу викликають утворення функціонально дефектних рецепторів, здатних зв'язувати ЛПНЩ. При наявності мутацій в алелях 4-го класу формуються рецептори, у всіх відносинах нормальні, крім того, що вони не можуть збиратися в групи (кластеризоваться) в облямованих ямках, а це перешкоджає їх «втягування» в клітку (інтерналізації) після зв'язування ЛПНЩ.

Таким чином, сімейна гіперхолестеринемія - демонстративний приклад генетичної гетерогенності спадкової патології. Більш того, по кожному класу мутацій, які фактично є окремими нозологічними формами з генетичної точки зору (різна етіологія), виявлено вже десятки мутантних алелей з патологічним дією.

Клінічна картина повної (гомозиготною) форми сімейної гіперхолестеринемії характеризується незвичайно високої гиперхолестеринемиеи і появою вже в дитячому віці ксантом на шкірі, сухожиллях. З'являється ліпоїдная дуга рогівки. У період статевого дозрівання формуються атероматозное поразку гирла аорти, а також стеноз вінцевих артерій серця, що проявляється систолічним шумом на аорті і ангиографически визначаються звуженням кореня аорти і стенозом коронарних артерій. Клінічно розвивається типова картина ішемічної хвороби серця. До застосування сучасних методів лікування пацієнти з сімейної гиперхолестеринемиеи раптово помирали у віці до 30 років у зв'язку з гострою коронарною недостатністю. Патологоанатомічно виявляється масивний атероматоз аортального клапана і висхідної частини дуги аорти. У великих артеріях спостерігаються подібні, але менш виражені зміни.

Тяжкість клінічної картини і вік, в якому розвивається хвороба, визначається станом рецепторів ЛПНЩ. З цього біохімічному ознакою всіх хворих можна розділити на 2 групи - рецепторнегативных і рецептордефицитных. Найбільш рання форма розвитку ішемічної хвороби серця відзначається у рецепторнегативных гомозигот. У віці до 10 років у 65% з них розвивається ішемічна хвороба серця, 20% хворих помирають у віці до 25 років. У рецептордефицитных гомозигот ішемічна хвороба серця розвивається після 10 років, а до 25 років помирають 4% хворих.

Ураженість атеросклерозом та ішемічною хворобою серця осіб різної статі при гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії однакова.

Гетерозиготна форма сімейної гіперхолестеринемії часто залишається невиявленою до дорослого стану, поки не розвивається серцево-судинна недостатність. У таких хворих відмічаються гіперхолестеринемія, ліпоїдная дуга на рогівці, ксантелазми або холестеринові відкладення в шкірі, ксантомы сухожиль (тильна поверхня кисті, ліктьовий суглоб, п'яткові і колінні сухожилля). До 50 років у 50% чоловіків - гетерозигот за сімейної гіперхолестеринемії - розвивається ішемічна хвороба серця (на 20 років раніше, ніж у інших людей). У жінок - гетерозигот за сімейної гіперхолестеринемії - перші ознаки ішемічної хвороби серця з'являються на 9-10 років раніше, ніж у чоловіків.

Лікування гомозиготних хворих сімейною гіперхолестеринемією - надзвичайно важке завдання. Дієта і лікарські препарати неефективні. Ефективним заходом може бути плазмаферез з двотижневим інтервалом. Більш радикальна міра - пересадка печінки.

Лікувальна допомога при гетерозиготних формах сімейної гіперхолестеринемії - лікарська терапія, спрямована на зниження рівня холестерину, виключення факторів ризику ішемічної хвороби серця (особливо куріння), пізніше застосовують шунтування.

Поширеність обох форм сімейної гіперхолестеринемії становить у більшості популяцій 0, 2%. В основному спостерігається гетерозиготна форма. Частота мутантних генів по всіх 4 класах рецепторів ЛПНЩ становить 1:500, а гомозиготная форма зустрічається з частотою 1:250 000.

Прогерия (грец. progērōs передчасно постарілий) - патологічний стан, що характеризується комплексом змін шкіри, внутрішніх органів, обумовлених передчасним старінням організму. Основними формами є дитяча прогерия (синдром Гетчинсона - Гілфорда) і прогерия дорослих (синдром Вернера).

Дитяча прогерия спостерігається дуже рідко. Етіологія і патогенез не відомі. В більшості випадків зустрічається спорадично, в кількох сім'ях зареєстрована у сибсов, в т.ч. від кровноспоріднених шлюбів, що свідчить про можливості аутосомно-рецесивного типу успадкування. В клітинах шкіри хворих виявлені порушення репарації ДНК і клонування фібробластів, а також атрофічні зміни епідермісу та дерми, зникнення підшкірної клітковини. Хоча дитяча П. може бути вродженою, у більшості хворих клінічними ознаки проявляються зазвичай на 2-3-му році життя. Різко умедляется зростання дитини, відзначаються атрофічні зміни дерми, підшкірної клітковини, особливо на обличчі, кінцівках. Шкіра стоншується, стає сухою, зморшкуватою, на тулуб можуть бути склеродермоподобные вогнища, ділянки гіперпігментації. Крізь стоншену шкіру вени просвічують. Зовнішній вигляд хворого: велика голова, лобові горби виступають над маленьким загостреним ("пташиним") особою з клювовідниє носом, нижня щелепа недорозвинена. Спостерігаються також атрофія м'язів, дистрофічні процеси в зубах, волоссі і нігтях; відзначаються зміни кістково-суглобового апарату, міокарда, гіпоплазія статевих органів, порушення жирового обміну, помутніння кришталика, атеросклероз.

Прогерия дорослих зустрічається рідко; має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Передбачається зв'язок процесу з порушенням репарації ДНК, обміну сполучної тканини. Гістологічна картина: сплощення епідермісу, гомогенізація і склероз сполучної тканини, атрофія підшкірної клітковини з заміщенням її сполучнотканинними волокнами. Клінічно захворювання проявляється в період статевого дозрівання. Відзначаються уповільнений ріст, симптоми гіпогонадизму. Зазвичай на третьому десятилітті життя у хворого сивіють і випадає волосся, розвивається катаракта, поступово стоншується шкіра і атрофується підшкірна клітковина на обличчі та кінцівках, внаслідок чого руки і особливо ноги стають тонкими. З'являються вогнища склеродермоподобного ущільнення, дисхромии, найбільш виражені в дистальних відділах кінцівок і на обличчі, що поряд з тонким клювовідниє носом, звуженим ротовим отвором надає йому маскообразність. На місцях, що піддаються тиску, розвиваються гіперкератоз, хронічні погано загоюються, трофічні виразки. Виявляються остеопороз, метастатична кальцифікація м'яких тканин, рідше остеомієліт. Часто спостерігається цукровий діабет, ознаки якого, як і симптоми раннього генералізованого атеросклерозу, зазвичай виявляються у хворих в віці 30-40 років; можливі злоякісні новоутворення (наприклад, рак шкіри, саркома, аденокарцинома).

Діагноз встановлюють на підставі клінічної картини. Диференціальний діагноз проводять з вродженою пойкилодермией, склеродермією.

Лікування симптоматичне, в основному спрямовано на профілактику атеросклеротичних ускладнень, усунення цукрового діабету, трофічних виразок. Воно проводиться терапевтом, ендокринологом або іншим фахівцем у залежності від переважаючих клінічних симптомів. Прогноз для одужання несприятливий; більшість хворих гине від атеросклеротичних ускладнень і злоякісних новоутворень.

Профілактика не розроблена.

Етіологія

Первинна циліарна дискінезія (ПЦД) – генетично детерміноване захворювання, в основі якого лежить порушення рухової активності війок респіраторного тракту внаслідок вродженого дефекту їх структури. Класичною і найпоширенішою формою ПЦД є синдром Картагенера, що включає зворотне розташування внутрішніх органів (або ізольовану декстрокардіі), бронхоектази і синусит.

ПЦД зустрічається з частотою 1:15000 - 1:30000 новонароджених. Приблизно 50% хворих на ПЦД мають зворотне розташування внутрішніх органів. Частота синдрому Картагенера становить близько 1:50000.

ПЦД як і синдром Картагенера, являють собою спадкову патологію c переважно аутосомно-рецесивним типом успадкування. Молекулярно-генетичними дослідженнями встановлено ряд локусів, що контролюють розвиток ПЦД.

Діагноз

В клінічній картині захворювання на перший план виступає ураження респіраторної системи. Для синдрому Картагенера, як і для ПЦД без зворотного розташування внутрішніх органів, характерна тотальність ураження респіраторного тракту з ранньою маніфестацією симптомів.

Клінічні прояви ПЦД:

• хронічний бронхіт,
• хронічний синусит, хронічний отит, приглухуватість
• порушення репродуктивної функції
• при синдромі Картагенера - зворотне розташування внутрішніх органів або ізольована декстрокардія

Рентгено-бронхологічні ознаки різноманітні:

• деформація бронхів,
• бронхоектази,
• гнійний ендобронхіт,
• затемнення придаткових пазух носа

Специфічні параклінічні ознаки:

• наявність ультраструктурного дефекту миготливого епітелію респіраторного тракту, зниження функціональної активності війок.

Захворювання вперше описано швейцарськими педіатрами А. Prader і H. Willi в 1956 р.

За даними регістра асоціації хворих з синдромом Прадера-Вілліу США і Канаді на грудень 1986 р. налічувалося 1595 хворих. В останні роки вдалося встановити популяційну частоту патології, складову 1 : 10 000 - 1 : 20 000.

Автори, вперше описали синдром, висловлювали припущення про аутосомно-рецесивному типі успадкування захворювання. Потім з'явилися повідомлення про можливість аутосомно-домінантною передачі хвороби. Підтвердженням даних гіпотез могли служити спостерігалися сімейні випадки патології. Однак більшість описаних клінічних спостережень синдрому Прадера - Віллі носило спорадичний характер.

Подальші дослідження дозволили встановити у дітей з синдромом Прадера - Віллі певні хромосомні порушення. Цитогенетичний аналіз показав, що хромосомні аномалії у хворих були представлені або транслокаціями (t 15/15), або мозаїцизмом. У 1987 р. з'явилися перші повідомлення про мікроделеції хромосоми 15. Однак остаточна ідентифікація хромосомних змін при синдромі Прадера - Віллі стала можливою тільки після впровадження в практику молекулярно-генетичних методів дослідження.

В даний час встановлено, що розвиток синдрому Прадера - Віллі пов'язано з пошкодженням критичного району хромосоми 15 (сегмента q11.2 - q13). При цьому виявилося, що пошкодження цього ж ділянки хромосоми 15 спостерігається і при іншому захворюванні - синдром Ангельмана, клінічна картина якого істотно відрізняється від синдрому Прадера - Віллі і характеризується раннім (у віці 6-12 міс) затримкою психомоторного розвитку, мікроцефалією, порушенням мови (в 100% випадків), атаксією, неконтрольованим насильницьким сміхом, частими епілептиформними припадками, специфічним виразом обличчя.

Таким чином, незважаючи на ушкодження при синдромі Прадера - Віллі і Ангельмана одного і того ж локусу хромосоми 15, клінічні прояви обох хвороб різко протилежні.

Пояснення фенотипових відмінностей отримано лише в останні роки. Виявилося, що розвиток цих захворювань пов'язано з новими генетичними явищами - геномным імпринтингом і унипарентальной дисомией.

Геномний імпринтинг - нове явище, відкрите завдяки успіхам молекулярної генетики. Він означає різну експресію генетичного матеріалу (гомологічних алелей) в хромосомах в залежності від батьківського чи материнського походження, тобто свідчить про вплив батьків на фенотип дитини. До теперішнього часу вважалося, що внесок у проявляемость (експресію) генів батька і матері рівноцінний.

По суті геномний імпринтинг - це статевий і тканевозависимый складний модифікатор генної активності деяких локусів хромосом в залежності від батьківського походження. Прояви геномного імпринтингу виявлені і при інших захворюваннях - синдромах Сотоса, Беквита-Відемана, Сільвера-Рассела, муковісцидозі та інших.

Унипарентальная (однородительская) дисомия - спадкування обох хромосом тільки від одного з батьків. Протягом багатьох років вважалося, що таке спадкування неможливо. Лише з допомогою молекулярно-генетичних маркерів вдалося довести можливість однородительской дисомии. Природа унипарентальной дисомии остаточно не з'ясована, однак встановлено, що вона зобов'язана своїм походженням ряду генетичних та біохімічних порушень.

Слід зазначити, що з допомогою звичайного дослідження хромосомного складу каріотипу виявити микроделецию або унипарентальную дисомию неможливо. Для цього застосовуються спеціальні цитогенетичні та молекулярно-генетичні методи - прометафазный аналіз, використання ДНК-маркерів певних ділянок хромосоми 15 (дослідження процесів метилювання) та ін

На сьогоднішній день синдром Прадера - Віллі і Ангельмана служать загальноприйнятою моделлю для вивчення нових в клінічній генетиці і складних явищ - геномного імпринтингу і унипарентальной дисомии.

Встановлено, що синдром Прадера - Віллі може бути обумовлений двома основними механізмами. Перший з них - микроделеция хромосоми 15 (15q11.2-q13), яка завжди батьківського походження. Другий - материнська изодисомия, тобто коли обидві хромосоми 15 отримані від матері. Розвиток синдрому Ангельмана, навпаки, пов'язане з микроделецией того ж ділянки хромосоми 15, але материнського походження, або батьківській изодисомией. Більшість (близько 70%) випадків синдрому Прадера - Віллі обумовлено микроделецией, решта - дисомией. При цьому звертає на себе увагу відсутність клінічних відмінностей між хворими з микроделецией і изодисомией.

Характеристика аномалій

Діти з синдромом Прадера - Віллі зазвичай народжуються доношеними з незначною внутрішньоутробною гіпотрофією і нерідко в асфіксії. У 10-40% випадків спостерігається сідничне передлежання.

Протягом захворювання можна виділити дві фази: перша - властива дітям 12-18 міс життя. Вона характеризується вираженою м'язовою гіпотонією, зниженням рефлексів - Моро, смоктального і ковтального, що ускладнює годування дитини. Друга - настає пізніше, через кілька тижнів або місяців. З'являються полифагия, постійне відчуття голоду, що призводять до розвитку ожиріння, причому відкладення жиру спостерігається переважно на тулубі і в проксимальних відділах кінцівок.

М'язова гіпотонія поступово зменшується і до шкільного віку майже повністю зникає. Стопи і кисті хворих диспропорційно маленькі - акромикрия. У дітей відзначається гіпогонадизм (у хлопчиків - гіпоплазія статевого члена, мошонки, крипторхізм, а у дівчаток - недорозвиток статевих губ і в 50% випадків - матки).

Зростання хворих нерідко знижений. У 75% дітей спостерігається гіпопігментація шкіри, волосся і райдужної оболонки. Часто діагностується мікроцефалія. Психомоторне розвиток відстає від вікової норми - коефіцієнт інтелектуального розвитку - від 20 до 80 од. (при нормі 85-115 од.). Мова утруднена, словниковий запас зменшений. Хворі доброзичливі, настрій характеризується частою зміною. Описані порушення координації, судоми, страбізм.

Зустрічаються і інші аномалії: микродонтия, гіпоплазія хрящів вушних раковин, сколіоз, ектропіон (виворіт століття), глаукома.

Нерідко розвиток цукрового діабету, який з віком має тенденцію до поліпшення.

При морфологічному дослідженні мозку і ЯМР-томографії можуть спостерігатись (приблизно в 12% випадків) кісти хробака мозочка, аномалії кори головного мозку.

Тривалість життя хворих може досягати 60 років і більше.

Патогенез

Патогенез синдрому Прадера - Віллі до теперішнього часу залишається малодослідженим. Висловлюються припущення, що ожиріння у хворих обумовлено значним (більш ніж у 10 разів) посиленням синтезу жиру з ацетату і вкрай низькими процесами ліполізу.

Гіпогонадизм за гипогонадотропному типу може бути пов'язаний з дисфункцією гіпоталамуса, переважно, в галузі вентромедіального і вентролатерального ядер. Правильність цієї точки зору підтверджується ефективністю лікування хворих фармацевтичними препаратами (кломіфен), що приводили до збільшення в плазмі вмісту лютеїнізуючого гормону, тестостерону, нормалізації показників ниркової екскреції гонадотропінів, сперматогенезу і появи вторинних статевих ознак.

Одним з пояснень гіпо-пігментації шкіри, волосся і райдужної оболонки служить зниження активності тирозинази у волосяних фолікулах і меланоцитах, а також зменшення пігменту у сітківці.

Звертається увага на підвищений ризик розвитку лейкемії у хворих з синдромом Прадера - Віллі. Дослідження виявили зниження репарації ДНК (до 65% у порівнянні з 97% у здорової дитини) у лімфоцитах хворих з даною патологією. Не виключено, що низька репараційна здатність ДНК може відіграти фатальну роль у розвитку злоякісних новоутворень у осіб з синдромом Прадера - Віллі.

Лікування

Терапія синдрому Прадера - Віллі остаточно не розроблена. За даними літератури, комплекс лікувальних заходів включає лише дієту з обмеженням жирів і вуглеводів і препарати, що сприяють формуванню вторинних статевих ознак (гонадотропіни).

Синдром дисомии по Y-хромосомі (47, XYY) зустрічається з частотою 1:1000 новонароджених хлопчиків. Більшість чоловіків з таким набором хромосом не відрізняються від нормальних індивідів по фізичному і розумовому розвитку, мають зріст трохи вище середнього. Помітних відхилень ні в статевому розвитку, ні в гормональному статусі, ні в плодючості у більшості XYY-індивідів немає. Не виключені деякі особливості поведінки таких осіб: при відповідних умовах вони схильні до агресивних і навіть кримінальних вчинків.

Синдром Патау виділений у самостійну нозологічну форму в 1960 р. в результаті генетичного дослідження, проведеного у дітей з вродженими вадами розвитку. Частота синдрому Патау серед новонароджених дорівнює 1:5000-1:7000. Цитогенетичні варіанти цього синдрому наступні. Проста повна трисомія 13 як наслідок нерозходження хромосом у мейозі у одного з батьків (головним чином у матері) зустрічається у 80-85% хворих. Інші випадки обумовлені в основному передачею додаткової хромосоми (точніше, її довгого плеча) в робертсоновских транслокациях типу D/13 і G/13. Виявлені й інші цитогенетичні варіанти (мозаїцизм, изохромосома, неробертсоновские транслокації), але вони зустрічаються вкрай рідко. Клінічна і патологоанатомічна картина простих трисомных форм і транслокационных не розрізняється.

Співвідношення статей при синдромі Патау близько до 1:1. Діти з синдромом Патау народжуються з істинною пренатальної гіпоплазією (на 25-30% нижчі від середніх величин), яку не можна пояснити невеликою недоношеністю (середній термін гестації 38, 3 тиж). Характерне ускладнення вагітності при виношуванні плоду з синдромом Патау - багатоводдя: воно зустрічається майже в 50% випадків синдрому Патау.

Для синдрому Патау характерні множинні вроджені вади розвитку головного мозку та обличчя. Це патогенетично єдина група ранніх (і, отже, важких порушень формування головного мозку, очних яблук, мозкової і лицьової частин черепа. Окружність черепа зазвичай зменшена, зустрічається і тригоноцефалия. Скошений Лоб, низький; очні щілини вузькі, переносье запавшее, низько розташовані вушні раковини і деформовані. Типовий ознака синдрому Патау - розщілини верхньої губи та піднебіння (зазвичай двосторонні). Завжди виявляються вади декількох внутрішніх органів у різній комбінації: дефекти перегородок серця, незавершений поворот кишечника, кісти нирок, аномалії внутрішніх статевих органів, дефекти підшлункової залози. Як правило, спостерігаються полідактилія (частіше двостороння і на руках) і флексорное положення кистей.

Клінічна діагностика синдрому Патау ґрунтується на поєднанні характерних вад розвитку. При підозрі на синдром Патау показано УЗД всіх внутрішніх органів.

У зв'язку з важкими вродженими вадами розвитку більшість дітей з синдромом Патау помирають у перші тижні або місяці (95% - до 1 року). Однак деякі хворі живуть кілька років. Більш того, у розвинених країнах відзначається тенденція збільшення тривалості життя хворих з синдромом Патау до 5 років (близько 15% дітей) і навіть до 10 років (2-3% дітей).

Інші синдроми вроджених вад розвитку (синдроми Меккеля і Мора, тригоноцефалия Опітца) за окремими ознаками збігаються з синдромом Патау. Вирішальний фактор у діагностиці - дослідження хромосом. Цитогенетичне дослідження показано у всіх випадках, у тому числі у померлих дітей. Точний цитогенетичний діагноз необхідний для прогнозу здоров'я майбутніх дітей в сім'ї.

Лікувальна допомога дітям з синдромом Патау неспецифічна: операції з приводу вроджених вад розвитку (за життєвими показаннями), загальнозміцнюючу лікування, ретельний догляд, профілактика простудних і інфекційних хвороб. Діти з синдромом Патау практично завжди мають глибоку идиотию.

Синдром Блума (вроджена телеангиэктатическая еритема) - спадковий симптомокомплекс, що характеризується телеангиэктатической еритемою особи, малим на зріст, особливими рисами обличчя, підвищену фоточутливість та порушеним імунним статусом з схильністю до злоякісних захворювань.

Тип успадкування аутосомнорецессивный. Чоловіки хворіють трохи частіше. Культура лімфоцитів і фібробластів хворих відрізняється високою частотою хромосомних аберацій і підвищеною чутливістю до УФ-опромінення, спостерігалась недостатність ферменту ДНК-лігази I. У хворих знижені рівні IgA, IgM і пригнічена проліферативна активність лімфоцитів на мітогени, з чим пов'язують підвищення частоти онкологічних захворювань.

Пацієнти з синдромом Блума дуже схожі один на одного завдяки особливому хабитусу. Для них характерні тонкі риси вузького обличчя з різко виступаючим носом. Початкові прояви еритеми і відставання зростання можуть спостерігатися як у пре-, так і в постнатальному періоді. Телеангиэктатическая еритема зазвичай розвивається в ранньому дитячому віці: з'являються дрібні червоні плями або ділянки еритеми, симулюють «метелика» при червоному вовчаку. У процес можуть залучатися краю повік, вушні раковини, лоба, іноді тил кистей і передпліч. На поверхні еритеми може бути легке лущення. Після перебування на сонці процес зазвичай загострюється, можливі бульозні висипання, геморагічні кірки на губах (актинічний хейліт). Маса тіла при народженні невелика (менше 2500 г), в подальшому зростання дитини уповільнений, хоча і пропорційний. Череп долихоцефалический (окружність голови диспропорційно мала в порівнянні з висотою черепа).

Спостерігаються й інші аномалії розвитку: плями гіперпігментації кольору кави з молоком, клиндактилия, сіндактилія, полідактилія, деформація стоп, вроджені вади серця, дисплазія зубів. Характерні гіпогонадизм, тестикулярних атрофія, порушення клітинного та гуморального імунітету. Інтелект звичайно не порушений. Протягом 2-3 десятиліть життя спостерігається висока летальність від злоякісних процесів, особливо гострої лейкемії, а також остеогенної саркоми, медулобластома та ін. пухлин.

Гістологічно виявляють атрофію епідермісу, розширення капілярів сосочкового шару дерми, периваскулярні лімфоцитарний і гистоцитарный інфільтрати. Діагноз грунтується на клінічній картині, а також виявленні патології репарації ДНК, високої частоти сестринських хроматидних обмінів, змін лімфоцитів. При пренатальній діагностиці використовують оцінку сестринських хроматидних обмінів.

Лікування симптоматичне: фотозахисні засобу, каротиноїди, вітамін Е, імунокоректори. В якості профілактики захворювання рекомендується уникати кровноспоріднених шлюбів.

Синдром Хатчінсона-Гілфорда, або прогерия дітей- вкрай рідкісне захворювання. Його частота становить 1 на 1 000 000 осіб. Саме цей синдром занесений під назвою прогерии в OMIM (Online Mendeltan inheritance in Man).

Фенотип пацієнтів надзвичайно характерний: маленький зріст, "пташине обличчя" з клювообразным профілем, переважання розмірів мозкової частини черепа над лицьовою, виступаюча венозна мережа на шкірі мозкової частини, як правило, оголеною внаслідок аллопеции, часто тотальної, з випаданням вій і брів. Спостерігається різка гіпоплазія ключиць, дефекти форми і числа зубів, суха шкіра стоншена, практично повна відсутність підшкірної жирової клітковини, відставання у розвитку, особливо фізичному. Хворі безплідні, хоча в літературі описаний випадок народження дитини у пацентки синдром Хатчінсона-Гілфорда. В крові підвищений рівень Середня тривалість життя описаних носіїв синдрому - 13, 4 років (як рідкісне спостереження описаний єдиний 45-річний пацієнт). Причиною смерті, як правило, служить інфаркт міокарда, з виявленням на аутопсії генералізованого атеросклерозу і фіброзу міокарда, а також відкладення жироподобного речовини в тканинах мозку і паренхіматозних органів.

Репарація ДНК при синдром Хатчінсона-Гілфорда порушена: встановлено, що клітини його носіїв не здатні позбавлятися від викликаються хімічними агентами зшивок ДНК-білок. Але головна діагностична особливість клітин хворих з даним синдромом полягає в різко знижений, порівняно з нормою, кількості поділів, які здатні пройти клітини в культурі (так званий ліміт, або число Хейфлика). У 1971 р. А. М. Оловніков висловив припущення про вкороченні хромосомних теломер в процесі розвитку клітин. А в 1992 р. було показано, що для клітин пацієнтів з синдромом Хатчінсона-Гілфорда характерно вроджена вкорочення теломер. Аналіз взаємозв'язку між лімітом Хейфлика, довжиною теломер та активність теломерази (ферменту, здатного нарощувати кінець тіломірного ДНК) дає можливість співвіднести природне старіння і процес формування клінічної картини при синдромі Хатчінсона-Гілфорда.

Вкрай низька частота зустрічальності даної форми прогерии дозволяє лише висловлювати гіпотези про тип успадкування. Аутосомно-рецесивний тип передбачається за аналогією з синдромом Коккейна, мають окремі риси передчасного старіння. Але є і припущення про розвиток синдрому Хатчінсона-Гілфорда внаслідок домінантною аутосомной мутації, що виникла de novo. Вона отримала непряме підтвердження на основі вимірювання теломер у носіїв синдрому, їх батьків і здорових донорів. Було показано, істотне вкорочення теломер у хворих порівняно з іншими двома досліджуваними групами.

Серед новонароджених дівчаток частота синдрому становить 1:1000. Жінки з каріотипом XXX в повному або мозаїчному варіанті, в основному, мають нормальний фізичний і психічний розвиток. Найчастіше такі індивіди виявляються випадково при обстеженні. Це пояснюється тим, що в клітинах дві Х-хромосоми гетерохроматинизированы (два тільце статевого хроматину) і лише одна, як і у нормальної жінки, функціонує. Як правило, у жінки з каріотипом XXX не зазначається відхилення у статевому розвитку, такі індивіди мають нормальну плідність, хоча ризик хромосомних порушень у потомства і спонтанних абортів підвищений. Інтелектуальний розвиток нормальний або на нижній межі норми. Лише у деяких жінок з трипло-Х відзначаються порушення репродуктивної функції (вторинна аменорея, дисменорея, рання менопауза та ін.). Аномалії розвитку зовнішніх статевих органів (ознаки дизэмбриогенеза) виявляються лише при ретельному обстеженні, виражені незначно, а тому не служать підставою для звернення жінок до лікаря.

Варіанти синдрому Х-полисомии без Y-хромосоми з числом, більшим, ніж 3, зустрічаються рідко. Зі збільшенням числа додаткових Х-хромосом наростає ступінь відхилення від норми. У жінок з тетра - і пентасомией описані відхилення у розумовому розвитку, черепно-лицьові дизморфии, аномалії зубів, скелета і статевих органів. Однак жінки навіть з тетрасомией по Х-хромосомі мають потомство.

Синонім: синдром Мартіна-Бела. Раніше цю хворобу називали синдромом олігофренії з маркерною Х-хромосомою. Синдром Мартіна-Белла - одна з найбільш часто зустрічаються (після хвороби Дауна) форм розумової відсталості. Популяційна частота захворювання становить 1:2000-1:5000 всіх живонароджених. Хворих хлопчиків в 2-3 рази більше, ніж дівчаток, хлопчики хворіють важче.

Зовнішність хворих неспецифічна, але певне діагностичне значення мають видовжене обличчя, високий виступаючий лоб, макро - і доліхоцефалів, гипоплазированная середня частина обличчя (особливо в порівнянні з виступаючими і часто збільшеними щоками), виступаючий підборіддя. Небо зазвичай дугоподібне, губи товсті, нижня губа часто вивернута. Відзначається також збільшений розмір відстовбурчених вушних раковин. Звертають на себе увагу великі китиці і стопи. Одне з типових проявів синдрому - макроорхидизм. При народженні у дітей яєчка нормальних розмірів, але з настанням пубертатного періоду істотно збільшуються. Збільшення розмірів гонад відбувається за рахунок надлишкового росту сполучної тканини і накопичення рідини, але статева активність таких хворих мінімальна, здатні до статевого життя одиниці.

Можуть відзначатися підвищена еластичність шкірних покривів, слабкість зв'язкового апарату суглобів (що призводить до мимовільними вивихів, зазвичай пальців кисті), плоскостопість; у багатьох хворих формується пролапс мітрального клапана. Всі ці симптоми обумовлені вродженою дисплазією сполучної тканини.

Розумова відсталість, типова для хворих з синдромом Мартіна-Бела, як правило, оцінюється як помірна або виражена, хоча у 10-15% хворих виявляється глибока олігофренія та ще у такого ж відсотка хворих - «м'яка» розумова відсталість. Більшість пацієнтів соціально адаптовані, виконують нескладну фізичну роботу. Психологи оцінюють їх як контактних і доброзичливих. Лише у тяжких випадках таких хворих необхідно поміщати в спеціалізовані інтернати. Неврологічні симптоми включають в себе м'язову гіпотонію і в окремих випадках судоми.

Вади розвитку та порушення інших органів порівняно рідкісні: розщілини піднебіння, ністагм, страбізм, птоз, катаракта, кривошея в поєднанні з сколіоз, кіфоз, дефект міжпередсердної перегородки.

Крім певного комплексу клінічних аномалій, синдром Мартіна-Белла супроводжується характерною цитогенетической картиною: ламкістю в дистальної частини довгого плеча Х-хромосоми (у зоні Xq), що зовні нагадує «супутник» довгого плеча. Ця ламкість виявляється лише при культивуванні лімфоцитів в умовах дефіциту фолієвої кислоти, тому для виявлення ламкості потрібно або використовувати культуральні середовища, позбавлені фолієвої кислоти, або вводити в культуральне середовище антагоністи фолієвої кислоти, але навіть і за цих умов ламкість Х-хромосоми виявляється не у всіх клітинах (до 60%).

Тривалий час вважалося, що синдром успадковується по Х-зчепленому рецесивним типом. Проте в родоводах відзначалися випадки важко протікає хвороби у жінок і легко протікає у чоловіків. У жінок-гетерозигот відзначали деяке зниження інтелекту, частіше оцінюється як прикордонна розумова відсталість. У деяких з них в невеликому відсотку клітин виявляли ламкий Х-хромосому. Таким чином, спадкування синдрому Мартіна-Бела не вкладалось у жорсткі рамки Х-зчепленого рецесивного успадкування. Більш того, в родоводах відзначалася антиципация. Етіологія цього захворювання була з'ясована за допомогою методів молекулярно-генетичного аналізу. Була виявлена експансія нестабільних тринуклеотидных повторів (CGG) в 5'-нетрансліруємій області FMR-I гена (fragile menial retardation). У нормі в цьому гені число повторів варіює від 6 до 42. Хромосоми, в яких є 50-200 повторів, вважаються «премутацией». У наступному поколінні кількість повторів може збільшитися (експансія) до 1000 і більше, що і зумовить виражену клінічну картину, залежить саме від кількості повторів. Відповідно якщо жінка успадкувала велику кількість повторів, то вона буде хворий. Виявлені ще два гени, мутації в яких обумовлюють таку ж клінічну картину, але ці гени зустрічаються рідко.

Діагноз ставлять на підставі клінічної картини та результатів клі-ніко-генеалогічного та цитогенетичного досліджень. Найбільш точний метод - молекулярно-генетична діагностика.

В даний час можлива пренатальна діагностика цього синдрому. Етіотропної терапії поки не існує.

Синдром Марфана - спадкова домінантна хвороба сполучної тканини. Клінічна ідентифікація синдрому була зроблена Ст. Марфаном в 1886 р. Причиною синдрому Марфана є мутації в гені фибриллина (локалізація в хромосомі 15q21). Вже виявлено кілька типів мутацій (в основному миссенс), що ведуть до порушення синтезу фибриллина. Виявлення зв'язку гена фибриллина з синдромом Марфана дає можливість проводити молекулярно-генетичну діагностику, включаючи пренатальну.

Симптоматика синдрому Марфана многосистемная і різноманітна. Клінічний поліморфізм за ступенем вираженості симптомів дуже виражений: від легких форм, важко відрізниш від норми, до інвалідизуючого течії.

• Найбільш специфічними для діагностики синдрому Марфана є порушення в скелеті, вивих кришталика, серцево-судинні зміни, эктазия твердої мозкової оболонки.
• М'язово-скелетна система: арахнодактилія, долихостеномелия, високий зріст, довгі кінцівки, деформація хребта (сколіоз, грудної лордоз, гіперкіфоз), деформація передньої стінки грудної клітки (вдавлені груди, «курячі» груди або обидва), ненормальна рухливість суглобів (гіперподвіжность, вроджені контрактури або обидва), плоска стопа, висока арковидное небо, недорозвинення кульшової западини, м'язова гіпотонія.
• Очі: вивих кришталика, міопія, відшарування сітківки, велика рогівка, збільшена вісь очного яблука, сплощення рогівки.
• Серцево-судинна система: аортальна регургітація, аневризма висхідної частини аорти, розшарування аорти, мітральна регургітація, застійні серцеві порушення, пролапс мітрального клапана, кальцифікація мітрального отвору, дізрітмія.
• Зовнішні покриви: пахові грижі, атрофічні стрії.Легенева система: спонтанний пневмоторакс.
• ЦНС: эктазия твердої мозкової оболонки, включаючи попереково-крестцовое менінгоцеле, аномалії розвитку.

Діагностичні критерії для діагностики синдрому Марфана повинні строго дотримуватися, оскільки ряд інших вроджених дисплазій сполучної тканини (спадковій або ще не з'ясованою природи) можуть бути прийняті за синдром Марфана.

При безсумнівному наявності хвороби у родичів I ступеня спорідненості діагноз можна поставити, якщо у пробанда є прояви хвороби в двох системах (органах) і більше, з яких одна повинна мати більш специфічні прояви (вивих кришталика, розширення аорти, розшарування аорти, эктазия твердої мозкової оболонки). При безсумнівному відсутності хворих родичів I ступеня спорідненості діагноз синдрому Марфана ставиться за умови виявлення у пробанда порушень скелета і щонайменше залучення в патологічний процес двох інших систем, включаючи одну з найбільш специфічними проявами (очі, скелет, серце).

Частота синдрому Марфана в популяції дорівнює 1:10 000-1:15 000. Популяційних і етнічних відмінностей в частоті і клінічній картині хвороби не відзначено.

Синдром Марфана - типова аутосомно-домінантна хвороба, добре вивчена в клініко-генетичному плані. Клінічний поліморфізм виражений дуже яскраво, а причини його неясні. Відмінностей у клінічній картині випадків, успадкованих від хворих батьків, і спорадичних випадків немає. З збільшенням віку батька (особливо після 35 років) підвищується ймовірність народження дитини з синдромом Марфана.