Михайлова О. В., Балушкина А. А., Тютюнник Ст. Л.

Проблема охорони здоров'я матері і дитини розглядається як важлива складова частина охорони здоров'я, що має першорядне значення для формування здорового покоління людей з самого раннього періоду їх життя. Передчасне переривання вагітності є одним з найбільш важливих аспектів цієї проблеми, так як визначає рівень перинатальної захворюваності та смертності. Демографічний і соціально-економічне значення зумовлено невисоким рівнем народжуваності, низькими темпами приросту населення, а також негативним впливом на репродуктивну функцію жінок і неповноцінність потомства, що робить її однією з провідних причин дитячої захворюваності та смертності. Так, недоношеність займає перше місце в структурі перинатальної смертності: на неї припадає 60-70% ранньої неонатальної і 70-75% дитячої смертності, до 60% випадків мертвонароджень, що при передчасних пологах зустрічаються у 8-13 разів частіше, ніж при пологах у строк. Перинатальна смертність недоношених дітей у 20-33 рази вище, ніж доношених. У свою чергу, висока перинатальна захворюваність при передчасних пологах часто призводить до подальшого порушення соматичного та психічного розвитку дитини. Психосоціальний аспект цієї проблеми полягає в тому, що народження неповноцінної дитини, його хвороба або смерть є важкою психічною травмою, здатної негативно вплинути на подальше репродуктивне поведінку і здоров'я жінки, аж до можливості мати дітей. У зв'язку з цим фармакологічна регуляція скоротливої функції матки та пошук нових шляхів її корекції займають особливе становище в сучасному акушерстві.

Вплив лікарських засобів на матку може бути як безпосереднім, так і опосередкованим. Основними ланками, на які спрямовано дію лікарських препаратів при недонашивании, є: регулювання рівня статевих гормонів, вплив на адренергічні, холінергічні, серотонінергічні рецептори, а також зміна рівня окситоцину, простагландинів, мелатоніну, кінінів, гістаміну, вплив на активність фосфодіестерази, іонної провідності мембран міоцитів (зокрема, Са2+ і К+), зміна вмісту релаксину і ін.

В даний час в лікуванні загрозливих передчасних пологів досягнуті певні успіхи завдяки препаратам, переважною скоротливу активність матки, до яких відносяться токолитики. Серед них можна виділити наступні основні групи: β2-адреноміметики, α2-адреноміметики, нейротропні і миотропные спазмолітики, антагоністи іонів кальцію, магнію сульфат, блокатори пуринергических рецепторів, ГАМК-ергічні засоби, інгібітори фосфодіестерази, антагоністи серотонінових рецепторів, антибрадикининовые засоби, антагоністи і блокатори рецепторів окситоцину, активатори калієвих каналів, нітрати, а також препарати, опосередковано інгібуючі скоротливу діяльність матки (прогестерон, релаксин, мелатонін), інгібітори біосинтезу простагландинів, звільнення окситоцину, антагоністи бензодіазепінових рецепторів.

У практичному акушерстві досить часто використовується магнію сульфат. Хоча механізм дії іонів Mg2+ на гладкі м'язи остаточно не встановлений, вважається, що вони здатні впливати на процес взаємодії агоністів з рецептором, на іонну проникність плазматичної мембрани міоцитів, модулювати внутрішньоклітинну сигналізацію. Іони Mg2+ можуть також сповільнювати звільнення Са2+ з внутрішньоклітинного депо, знижуючи тим самим тонус і скоротливу активність міометрія. Збільшення позаклітинної концентрації іонів Mg2+ посилює скорочення гладких м'язів міометрія, індукованих окситоцином. Важливим аспектом використання магнію сульфату в акушерській практиці є наявність у препарату протисудомної дії, що дозволяє застосовувати його для лікування прееклампсії та еклампсії, а також низька ймовірність передозування, яка до того ж легко усувається введенням кальцію глюконату. При загрозі передчасних пологів профілактичне використання магнію сульфату в якості монотерапії виявляє менш виражений ефект.

Незважаючи на те, що досвід використання магнію сульфату налічує не одне десятиліття, в останні роки опубліковано ряд повідомлень про серйозні побічні ефекти, що спостерігаються при його застосуванні. Тривалий моніторинг показав, що досить часто після введення препарату відзначається дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) плода, що є наслідком синусової брадикардії плода. На кардиотокограммах реєструється значне зниження повільною і короткочасної варіабельності серцевого ритму, зменшення загального числа осциляцій. Є дані, що введення магнію сульфату супроводжується суттєвими змінами гемодинаміки плода: у середній мозковій артерії знижується швидкість кровотоку в діастолі. Ударний об'єм правого шлуночка плода знижується, а лівого - зростає, що призводить до збільшення серцевого викиду. Нейросонографически у новонароджених реєструвалися важкі зміни головного мозку у вигляді перивентрикулярной лейкомаляція без або з внутрижелудочковыми крововиливами III і IV ступеня. Після тривалої (більше 6 тижнів.) застосування магнію сульфату з метою токолиза рентгенологічно виявляється патологія метафизов довгих кісток, що ліквідується протягом першого року життя. Характер патології та її вираженість залежать не тільки від дози магнію сульфату та тривалості застосування, але і від терміну вагітності, в якому застосовувався препарат. Починаючи з II триместру вагітності, тривалі інфузії можуть викликати пригнічення функції паращитовидних залоз плода з подальшим розвитком рахітоподібних станів. В організмі матері після тривалого використання магнію сульфату відзначаються порушення гомеостазу кальцію: знижується щільність кісткової тканини, розвиваються гіперкальціурія, остеопороз, збільшується час кровотечі, порушується нервово-м'язова передача.

В останні десятиліття як зарубіжними, так і вітчизняними дослідниками накопичено значний досвід використання в акушерській практиці блокаторів кальцієвих каналів, насамперед, при захворюваннях, що супроводжуються підвищенням артеріального тиску (гіпертонічна хвороба, прееклампсія), а також при загрозі переривання вагітності. Загальним в патогенезі цих захворювань є підвищення тонусу і скоротливої активності гладеньких м'язів внаслідок збільшення концентрації в гладком'язових клітинах вільного кальцію (Ca2+), який надходить через рецептор та потенціал-залежні кальцієві канали. Блокування останніх знижує скоротливу активність гладких м'язів судин і міометрія. По силі інгібуючого ефекту на матку дані препарати розташували таким чином: нітрендипін, нікардипін, ніфедипін, верапаміл, дилтіазем. Найбільш часто застосовуваним препаратом є ніфедипін, який пригнічує спонтанну скоротливу активність міометрія, ефективно і швидко знижує амплітуду і частоту скорочень, а також базальний тонус міометрія. Пізніше було повідомлено про пригнічення ніфедипіном скорочувальної активності міометрія, викликаної екзогенними простагландинами, що дозволило з успіхом застосувати препарат для лікування загрози передчасних пологів. Однак використання блокаторів кальцієвих каналів в якості токолитических коштів при недонашивании вагітності досить часто супроводжується небажаними ефектами: припливами крові до обличчя, тахікардією та артеріальною гіпотензією. У великих дозах препарати порушували антриовентрикулярную провідність і підвищували частоту серцевих скорочень плода.

Прогестерон, хоча і не є токолитиком в прямому значенні цього слова, все ширше застосовується в протоколах токолітичної терапії передчасних пологів. Тісний зв'язок продукції прогестерону з невиношуванням вагітності відома давно, а використання цього препарату при загрозі переривання вагітності налічує не один десяток років. І лише в останні роки розкрито основні (насамперед імунні) механізми здійснення гестагенами їх захисної функції щодо плода. Концентрація прогестерону в крові та екскреція з сечею його основного метаболіту - прегнандіолу починають підвищуватися з моменту овуляції в циклі зачаття і надалі прогресивно збільшуються під час фізіологічної вагітності, досягаючи максимуму до 36-го тижня. Спочатку гормон утворюється в жовтому тілі, а в більш пізні терміни вагітності - переважно в плаценті. Близько 30% секреції прогестерону надходить до плоду, причому ця кількість може збільшуватися при патології плода (зокрема, при стресі, хронічної гіпоксії і гіпотрофії плода). Так як плід є імунологічно чужорідних для організму матері, під час вагітності формуються досить складні і до кінця не досліджені філогенетичні механізми імуномодуляції, спрямовані на захист плода. При нормальній вагітності фізіологічне збільшення вироблення прогестерону індукує утворення рецепторів як до власне прогестерону, так і до PIBF; тим самим цей гормон бере участь в імунних механізмах захисту ембріона, підтриманні і збереженні вагітності.

Після імплантації одночасно із збільшенням секреції прогестерону відбувається закономірна зміна рівня прогестеронових рецепторів, яке відзначається не тільки в децидуальної тканини, але і в міометрії: концентрація ядерних рецепторів збільшується, а цитозольных зменшується. Наявність достатнього рівня прогестерону та його рецепторів забезпечує функціонування механізмів, що беруть участь у придушенні тонусу матки і її скорочувальної активності. Так, прогестерон знижує синтез простагландинів у матці, а основний метаболіт прогестерону - 5α-прегнандіол, блокуючи окситоциновые рецептори, знижує чутливість міометрія до окситоцину і простагландину F2α, кількість в ньому α-адренорецепторів. Інгібування останніх відбувається без одночасного їх модифікації, в результаті чого експресія α-адренорецепторів стає домінуючою. Ця обставина дозволяє на тлі застосування прогестерону істотно знижувати дози використовуваних β2-адреноміметиків, що важливо в практичному відношенні, так як дає можливість уникнути характерних для β2-адреноміметиків побічних ефектів при збереженні їх терапевтичних переваг.

Не менш важливо, що достатні рівні прогестерону забезпечують підтримання відповідної ультраструктурної організації міометрія - попереджається формування в ньому міжклітинних щілинних з'єднань, через які передаються імпульси. Тим самим ускладнюється можливість генералізації скорочення окремих м'язових волокон в скороченні всієї матки у відповідь на різні види її стимуляції. Завдяки наявності у прогестерону антиандрогенной активності він здатний захищати плід жіночої статі від андрогенів, синтезованих в материнському організмі, рівень яких збільшується під час вагітності та істотно перевищує фізіологічні величини при таких захворюваннях, як синдром полікістозних яєчників, вроджена гіперплазія кори надниркових залоз.

Як відомо, визначальна роль у регуляції скорочувальної функції матки в процесі пологів відводиться біологічно активних речовин ліпідної природи - простагландинам (особливо ПГF2α). Токолитическое дію інгібіторів синтезу простагландинів доведено експериментально і в результаті клінічних спостережень. Через 2-3 години після введення індометацину знижується амплітуда і тонус матки, зменшується тривалість переймів, в результаті чого повна нормалізація скоротливої активності настає через 3-4 дні від початку терапії. Аналогічні дані отримані при клінічних випробуваннях ацетилсаліцилової кислоти, метамізолу натрію, флуфенамовой кислоти, напроксену та ін.

Однак, володіючи не селективними властивостями, а широким спектром фармакологічної дії, інгібітори синтезу простагландинів викликають небажані ефекти з боку плода та новонародженого. Найбільш важкі ускладнення проявляються у передчасне закриття артеріального потоку і вираженому підвищення легенево-артеріального тиску. Про серйозний вплив препаратів саліцилової кислоти на процеси кровотворення і згортальну систему крові повідомляють, що вони викликають достовірно більшу частоту анемій у вагітних та ін.

В перспективі для токолиза може використовуватися група препаратів - органічних нітросполук. Здатність екзогенного оксиду азоту (NO) розслабляти гладком'язові клітини міометрія викликає інтерес до дослідження донорів NO як потенційних токолитических коштів. Так як скорочувальна активність гладком'язових клітин міометрія людини нечутлива до блокаторів синтезу NO, вважають, що можливим джерелом синтезу NO в матці є ендотеліальні клітини судин матки і плаценти, які синтезують його на рівні підвищення вмісту естрогенів у крові під час вагітності. При доношеній вагітності концентрація його знижується, що сприяє розвитку пологової діяльності. Навпаки, концентрація NO в шийці матки напередодні пологів підвищується за рахунок експресії індукованої NO-синтази, що може бути одним з факторів, що стимулюють дозрівання шийки матки. В акушерській практиці в якості донора NO токолиза застосовують нітрогліцерин, використовуючи його трансдермальний шлях введення. У жінок з прееклампсією та її поєднанням з загрозою передчасних пологів нітрогліцерин забезпечує значне зниження артеріального тиску матері, не змінюючи ЧСС плода і, що особливо важливо, істотно знижує опір кровотоку в системі матково-плацентарної та плодово-плацентарної циркуляції. Слід, однак, відзначити, що повідомлення про ефективність донорів NO поки ще носять одиничний характер, і питання їх ефективності та безпеки застосування у вагітних потребує подальшого вивчення.

Також одним з перспективних препаратів для лікування передчасних пологів є атосибан - антагоніст окситоциновых рецепторів. Відомо, що щільність окситоциновых рецепторів на мембрані гладеньком'язових клітин міометрія різко збільшується напередодні пологів, викликаючи підвищення чутливості міометрію до фізіологічних концентрацій окситоцину. Аналогічне збільшення щільності рецепторів відзначається і при передчасних пологах, що вказує на роль окситоцину у розвитку цієї патології. Очевидно, блокування рецепторів окситоцину конкурентним антагоністом окситоцину і вазопресину атосибаном, що володіє такими властивостями і може бути терапевтичної альтернативою при лікуванні передчасних пологів.

В даний час широке поширення і успішне використання у всьому світі β2-миметиков свідчить про їх провідну роль в профілактиці і терапії загрози недонашивание вагітності. В фармакологічному відношенні вони являють собою симпатоміметичні аміни, початковим з'єднанням для яких є фенілетиламін з довгим вуглецевим ланцюгом біля атома азоту. У плазматичній мембрані гладеньком'язових клітин міометрія представлено кілька типів β-адренорецепторів, виборча активація (або пригнічення) яких супроводжується розслабленням або скороченням міометрія. При порушеннях пологової діяльності спостерігається різна експресія рецепторного білка, кількості мРНК, трансформівного фактора росту (ТФР)-адренорецепторів I і II типів, ТФР-β1. При загрозі передчасних пологів рівень ТФР-β-адренорецепторів I типу не змінюється, в той час як рівень ТФР-β-адренорецепторів II типу різко зменшується. Збільшення щільності та активності β-адренорецепторів, особливо II типу, що забезпечує природне стан тонусу матки при фізіологічному перебігу вагітності. Зниження активності або експресії спостерігається при передчасних пологах, а їх стимуляція β-адреноміметиками пригнічує несвоєчасні скорочення матки.

Згідно сучасним уявленням механізм утерорелаксирующего дії β2-адреноміметиків полягає у викликається ними активації ферменту клітинної мембрани аденілатциклази з подальшим утворенням циклічного аденозин-3, 5-монофосфату з його попередника - аденозинтрифосфату. Подальша активація білкової кінази та інших ферментів викликає зниження концентрації вільно циркулюючих іонів кальцію в цитозолі, що супроводжується розслабленням м'язової клітини і в цілому міометрія. β-миметики викликають збільшення потоку крові через тканини і органи, підвищення перфузійного тиску і зниження опору судин. Дія на серцево-судинну систему проявляється зростанням частоти серцевих скорочень, зменшення систолічного та діастолічного тиску. Такий кардіотропний ефект необхідно враховувати при проведенні терапії цими препаратами, особливо при їх взаємодії з іншими лікарськими засобами. Перед введенням β-миметиков необхідно контролювати рівень артеріального тиску і частоту пульсу. Для зниження побічних серцево-судинних дій обов'язково призначають блокатори кальцієвих каналів - фіноптін, изоптин, верапаміл. Як правило, дотримання правил використання β-миметиков, режиму дозування, чіткий контроль за станом серцево-судинної системи дозволяють уникнути серйозних побічних ефектів.

До додаткових ефектів від застосування β-миметиков відносяться: збільшення об'єму циркулюючої крові та частоти серцевих скорочень, а також зниження периферичного судинного опору, в'язкості крові і колоїдно-онкотичного тиску плазми.

До числа препаратів, що діють на β2-адренорецептори, відносяться изоксуприн, дилатол, орципреналіну сульфат, тербуталін, ритодрин, партусістен, сальбутамол, Гинипрал.

Незважаючи на спільність механізму дії β2-миметиков на матку, всі вони розрізняються по ступені токолітичної активності, що залежить від дози, методів введення препаратів, ендокринних і фізіологічних змін, викликаних вагітністю.

Більше 20 років тому вперше в акушерській практиці для збереження вагітності був використаний изоксуприн. При його застосуванні позитивний ефект спостерігався в 75-80% випадків. Знижуючи базальний тонус, амплітуду і частоту перейм він значно підвищує адаптаційно-пристосувальні можливості новонародженого при лікуванні внутрішньоутробної асфіксії плоду. У 2-3 рази активніше изоксуприна виявився дилатол.

Орципреналіну сульфат ефективно пригнічує скорочення матки, зменшуючи амплітуду на 70-90%. При лікуванні їм дискоординированной родової діяльності спостерігається зниження внутрішньоматкового тиску, скорочення стають більш координованими і регулярними.

До адреноміметиків, що володіють вираженою токолітичної активністю і з вибірковою дією до β2-адренорецепторами, відноситься тербуталіну сульфат. Клінічні спостереження свідчать про те, що він ефективно блокує спонтанну і викликану окситоцином родову діяльність. Токоліз, проведений тербуталином, дозволив 83, 3% випадків пролонгувати вагітність до народження життєздатної дитини.

Важливе місце в токолітичної терапії належить ритодрину. Він характеризується значно більшою специфічністю дії, ніж изоксуприн і тербуталін, і з 1981 року був препаратом вибору при лікуванні передчасних пологів. Використання препарату для профілактики рецидиву передчасних пологів, за даними, дозволяє пролонгувати вагітність більше, ніж на 38 днів. Незважаючи на досить широке використання β-адреноміметиків, їх застосування обмежене наявністю у цих препаратів ряду побічних ефектів, що вимагають не тільки корекції доз, але і в ряді випадків відміни препарату. Так, ритодрин здатний викликати пери - та интравентрикулярные крововиливи III і IV ступеня, які ультрасонографически реєструються у 15% новонароджених. У вагітних ритодрин викликає зниження кількості еритроцитів, вмісту гемоглобіну та величини гематокриту, підвищення рівня глюкози в крові, можливі жовтяниця, ішемія міокарда. β-адреноміметики, особливо ритодрин, знижують чутливість вагусного серцевого барорефлекса і вагусную модуляцію серцевого ритму, підвищує опосередковану симпатичної нервової системою мінливість серцевого ритму. В залежності від дози ритодрин швидко підвищує рівень активності реніну, концентрацію загального та активного реніну і плазмі крові. Це, в свою чергу, може супроводжуватися порушеннями водного балансу і ризиком розвитку набряку легенів - найбільш небезпечного ускладнення при лікуванні ритодрином.

До числа апробованих токолитиков відноситься партусістен, який навіть у малих терапевтичних дозах препарат нормалізує частоту скорочень і гіпертонус матки, тим самим чинить виражений релаксуючий ефект. Завдяки поєднанню високої спазмолітичну активності з мінімальним впливом на серцево-судинну систему він найбільш часто використовується в акушерських клініках багатьох країн.

В останні роки в Росії найбільш поширеним і часто використовуваним препаратом з групи β-миметиков є гексопреналін, селективний β2-симпатомиметик, що розслаблює мускулатуру матки. Під його впливом зменшується частота та інтенсивність скорочень матки. Препарат пригнічує мимовільні, а також спричинені окситоцином пологові перейми; під час пологів нормалізує надмірно сильні або нерегулярні перейми. Під дією гексопреналина в більшості випадків передчасні перейми припиняються, що, як правило, дозволяє пролонгувати вагітність до терміну доношеної. Внаслідок своєї селективності гексопреналін чинить незначну дію на серцеву діяльність і кровотік вагітної та плоду.

Гексопреналін складається з двох катехоламінового груп, які в організмі людини зазнають метилированию допомогою катехоламин-О-метилтрансферази. У той час як дія ізопреналіну майже повністю припиняється при введенні однієї метилової групи, гексопреналін стає біологічно неактивним тільки у випадку метилування обох своїх катехоламінового груп. Ця властивість, а також висока здатність препарату до адгезії на поверхні вважаються причиною його довготривалої дії.

Показаннями до застосування гексопреналін є:

• Гострий токоліз - гальмування пологових переймів під час пологів при гострій внутрішньоматковій асфіксії, іммобілізація матки перед кесаревим розтином, перед поворотом плода з поперечного положення, при пролапсі пуповини, при ускладненій пологовій діяльності. Як екстрений захід при передчасних пологах перед доставкою вагітної до лікарні.
• Масивний токоліз - гальмування передчасних пологових перейм при наявності згладженої шийки матки і/або розкриття зіва матки.
• Тривалий токоліз: профілактика передчасних пологів при посилених або прискорених переймах без згладжування шийки матки або розкриття зіва матки. Іммобілізація матки до, під час і після хірургічної корекції істміко-цервікальної недостатності.

Протипоказання до призначення даного препарату: гіперчутливість до одного з компонентів препарату (особливо хворим, що страждають бронхіальною астмою та гіперчутливістю до сульфітів); тиреотоксикоз; серцево-судинні захворювання, особливо порушення ритму серця, що перебігають з тахікардією, міокардит, порок мітрального клапана і аортальний стеноз; ішемічна хвороба серця; тяжкі захворювання печінки та нирок; артеріальна гіпертензія; внутрішньоматкові інфекції; лактація.

Дозування. При гострому токолизе застосовують 10 мкг гексопреналина, розведених у 10 мл розчину натрію хлориду або глюкози, вводити протягом 5-10 хв. повільно внутрішньовенно. При необхідності продовжити введення шляхом в/в інфузій зі швидкістю 0, 3 мкг/хв. (як при масивному токолизе).

При масивному токолизе - на початку 10 мкг гексопреналина повільно внутрішньовенно, потім - внутрішньовенна інфузія препарату зі швидкістю 0, 3 мкг/хв. Можна вводити препарат зі швидкістю 0, 3 мкг/хв і без попередньої в/в ін'єкції. Вводити в/в краплинно (20 крапель=1 мл).

В якості першої лінії допомоги при загрозі переривання після 24-25 тижнів вагітності або загрозі передчасних пологів гексопреналін призначають з розрахунку 0, 5 мг (50 мкг) у 250-400 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно крапельно, поступово збільшуючи дозу і швидкість введення (максимально 40 крапель/хв.), поєднуючи інфузію з застосуванням блокаторів кальцієвих каналів (фіноптін, изоптин, веропамил) під контролем частоти пульсу і параметрів артеріального тиску. За 20 хвилин до кінця крапельниці 1 таблетка гексопреналина (5 мг) per os і потім - через кожні 4 години.

Зниження дози гексопреналина необхідно проводити після повної ліквідації загрози переривання, але не менш ніж через 5-7 днів (зменшити дозу, а не подовжувати проміжок часу між прийомом дози препарату).

Таким чином, накопичений вітчизняний та зарубіжний досвід свідчить про те, що незважаючи на постійно зростаючий арсенал токолитических засобів, на сьогоднішній день більш ефективних засобів для придушення скорочувальної діяльності матки (тобто загрози передчасних пологів), ніж β-миметики, зокрема, гексопреналін, немає.

Геппе Н.А., Селіверстова Н.А., Малишев В. С., Машукова Н.Р., Колосова Н.Р.

Порушення бронхіальної прохідності є однією з найбільш частих проблем у педіатричній практиці. Причини різноманітні, але найбільш часто бронхіальна обструкція виникає при гострих респіраторних вірусних інфекціях. При цьому необхідно враховувати фактори, що призводять до виникнення порушень бронхіальної прохідності.

Описано декілька фенотипів бронхіальної обструкції, що виникає у дітей, що мають як клінічний, так і прогностичне значення. Виділяють фенотип транзиторної обструкції (обструкція тільки в перші три роки життя), персистуючої обструкції (обструкція протягом перших 6 років життя) і обструкції з пізнім початком (після 3 років). Також у дітей з обструкцією після 3 років виділяють атопічний і неатопический фенотип, що поєднується з атопією, і без атопії. Представляє інтерес тривале спостереження за дітьми, в якому показано, що у дітей з транзиторною обструкцією є зміни легеневої функції з народження, ще до першого епізоду обструкції [1]. Діти з персистуючою обструкцією (високий ризик розвитку бронхіальної астми) мають нормальну функцію легень при народженні, але до 4-6 років у них формуються обструктивні порушення. Таким чином, один з істотних чинників, що призводять до вірус–індукованим симптомів у перші роки життя, – це зменшення просвіту дихальних шляхів внаслідок антенатальных проблем.

Обструктивні захворювання легенів у недоношених дітей зазвичай пов'язують з комбінацією незрілості легень, оксигенотерапією і вентиляторної підтримкою. Особливо це стосується дітей з низькою масою при народженні і важким неонатальним респіраторним захворюванням. Однак недоношені діти з початковим відсутністю неонатального захворювання також мають знижену респіраторну функцію при обстеженні в більш пізньому віці. Передбачається, що у недоношених дітей може бути схильність до «обструктивному паттерну». Тестування на другому році здорових недоношених показує, що у цих дітей не нормалізується функція легень в ранньому віці, в період найбільшого росту легень. Механізм персистуючого зниження функції дихальних шляхів у дітей, що народилися недоношеними, не детермінований і може бути результатом більш дрібного розміру дихальних шляхів і зниження еластичності легеневої тканини, вдруге до зміни альвеоляризации легеневої паренхіми.

Респіраторні вірусні інфекції в ранньому віці можуть бути значно більш важливим фактором ризику бронхіальної обструкції, ніж атопія. Важкі випадки бронхіоліту у перші роки життя нерідко викликаються респіраторно–синцитіальним вірус (РСВ) в зимові місяці і мають типовий сезонний характер. Важкий бронхіоліт поєднується в 30-40% випадків з імовірністю астми. Риновіруси (РВ) – наступний за частотою, викликає бронхіоліт. З клінікою бронхіоліту протікають і інші віруси, такі як людський метапневмовирус, людський бокавирус, ентеровірус, аденовірус, вірус грипу, людський коронавірус і вірус парагрипу.

Нові технології визначення респіраторних вірусів показали, що віруси (особливо риновіруси) поєднуються з великим відсотком обструктивних порушень. Риновірус, як і РСВ, у дітей підвищує ризик розвитку астми, коли протікає з помірною або тяжкою інфекцією нижніх дихальних шляхів. РСВ викликає більш важкі захворювання, особливо при поєднанні РСВ і людського бокавируса [2, 3]. Бронхіоліт при РВ–інфекції протікає в легшій формі, ніж при РСВ.

У новонароджених з ризиком атопії показано, що помірні/важкі обструкції при РВ–захворювання – більш значимий фактор ризику не тільки для розвитку повторних епізодів обструкції до 3 років, а також до розвитку астми до 6 років [4, 5]. Головним фактором ризику рецидивуючої бронхіальної обструкції після гострого бронхіоліту була РВ–інфекція та позитивна спадкоємність по астмі. У дітей з РВ–інфекцією, які отримували оральну КС–терапію, ймовірність розвитку рецидивуючої обструкції в подальшому була істотно менше [6]. Дослідження балансу між Th1 і 2 типами імунної відповіді показало, що у дітей з атопією периферичні мононуклеарні клітини, инкубированные з РВ–вірусом, продукують IL–10, тоді як у неатопических суб'єктів – IFN–з і IL–12 [7]. Знижена здатність мононуклеарних клітин крові до продукції гама–інтерферону (INF–g) і IL–12 зменшує вірусний кліренс і може призводити до розвитку загострення астми шляхом підтримки Th2 типу запалення і недостатності 1 типу антивірусного імунної відповіді. На сьогоднішній день обговорюються два важливих механізму: веде рецидивуюча інфекція дихальних шляхів до пошкодження і, таким чином, до астмі, або діти схильні до астми, так як у них змінений рівень INF або інший цитокіновий відповідь.

За останні 20 років збільшилася кількість генетичних варіацій, які поєднуються з астмою. Ці дослідження показують, що фенотип астми тісно пов'язаний з атопією. Поліморфізм у генах, що належать до Th–2 відповіді, поєднується з погіршенням продукції специфічних антитіл і цитокиновым відповіддю.

Для кращого розуміння постнатальних подій має важливе значення інформація про антенатальному періоді розвитку. Розгалуження дихальних шляхів відбувається в першій половині вагітності, і тому особливості перебігу антенатального періоду можуть впливати на калібр дихальних шляхів. Найбільш добре вивчений ген ADAM33, який важливий для антенатального розвитку легенів і особливо в морфогенезе розгалуження і калібру дихальних шляхів у 3– і 5–річному віці [8, 9].

Куріння матері надає пряму дію на калібр дихальних шляхів, що розвиваються у плода, що позначається на легких (особливо у зменшенні розвитку альвеол) [10]. Таким чином, важливі взаємодії генетичної складової і навколишніх чинників. Атопія у матері також поєднується з погіршенням легеневої функції у новонароджених, хоча точний механізм поки не відомий. У дітей від матерів з прееклампсією і гіпертензією, а також з діабетом підвищений ризик транзиторної ранньої обструкції, персистуючої обструкції і пізнішої обструкції [11]. Призначення антибіотиків під час пологів поєднується як з ранньої транзиторної обструкцією, так і з персистуючою обструкцією [11].

Куріння матері веде до зниження IL–4 і INF–γ у пуповинній крові і підвищує проліферацію мононуклеарних клітин пуповинної крові на домашній пил. Інші дослідження клітин пуповинної крові показують, що куріння матері поєднується із збільшенням IL–13 і зменшенням INF–γ mRNA–відповіді після стимуляції, а також продукцією TNF–α. Епідеміологічні дослідження показують, що материнське куріння і атопія поєднуються з подальшим бронхіолітом у дітей першого року життя. Фетальна імунологія показує, що в пуповинній крові IL–12 і sCD30 нижче у дітей, у яких розвивається бронхіоліт, що, можливо, обумовлено попередньою бронхіоліту бронхіальною обструкцією. Таким чином, куріння матері чинить великий вплив на імунну відповідь у новонароджених, як і на анатомічні особливості.

РСВ бронхіоліт поєднується із збільшенням експресії цитокінів Th2 патерну або, що також можливо, зниженням Th1, що робить привабливою гіпотезу, що РСВ викликає астму. Бронхіальна гіперреактивність після бронхіоліту зберігається тривало і може пояснити схильність до бронхіальної обструкції в більш пізньому віці. З іншого боку, специфічні РСВ IgE, знайдені у дітей з бронхіолітом, показують, що результатом ранньої РСВ інфекції в окремих пацієнтів може бути Th2 імунну відповідь, таким чином предрасполагая до розвитку у цих дітей бронхіальної астми [12, 13].

Генетичні дослідження показують, що поліморфізм, наприклад, IL–8, IL–10, і TLR генів поєднується з тяжкістю РСВ інфекції. Передбачається, що не сама РСВ веде до астми у дитини, яка не має відхилень. Можливий вплив РСВ бронхіоліту на розвиток астми зумовлено попередніми генетичними факторами і антенатальными впливами. Це дозволяє розглядати бронхіоліт, як маркер даних проблем, а не причину наступних порушень, і приєднання вірусних інфекцій у таких дітей буде протікати з великим числом проблем і більш важкими проявами обструкції дихальних шляхів, які вимагають швидкого і адекватного терапевтичного втручання.

З іншого боку, є точка зору, що рання експозиція вірусних інфекцій може захищати проти виникнення астми в більш пізньому віці. Початок відвідування дитиною організованого установи в ранньому віці поєднується з більш частою обструкцією, але рідше формуванням астми до 6 років. Добре відомо, що більшість загострень астми поєднуються з вірусними інфекціями. У ранньому віці діагноз астми представляє великі труднощі у зв'язку з варіабельністю і неспецифичностью клінічних проявів, а також труднощами функціональної діагностики. У дітей дошкільного віку та школярів відзначається взаємодія між експозицією алергенів, сенсибілізацією до алергенів і вірусними інфекціями.

Неатопический фенотип бронхіальної обструкції створює найбільші труднощі для діагностики і розуміння. Відомо, що важка аденовірусна інфекція може вести до тривалої бронхіальної обструкції у раніше здорової дитини. Респіраторні віруси, включаючи риновірус, РСВ, метапневмовирус, грип, впливають на респіраторний епітелій дихальних шляхів і провокують місцеву імунологічну реакцію, як і протективный противірусний відповідь з продукцією інтерферонів, хемотаксисом і активацією NK–клітин. Епітелій дихальних шляхів є ключовим компонентом у респіраторних порушеннях. Респіраторні віруси ушкоджують миготливий епітелій слизової оболонки дихального тракту, збільшують її проникність для алергенів, токсичних речовин і чутливість рецепторів підслизового шару бронхів, що спричиняє підвищення бронхіальної гіперреактивності і виникнення обструктивних проявів у дітей. Бронхіальний епітелій може продукувати і відповідати на сигнали імунних клітин, які залучені в ініціації і дозрівання вродженого і адаптивного імунної відповіді, включаючи запальний відповідь до патогенів, Th2 відповідь, структурні зміни дихальних шляхів і ангіогенез.

З урахуванням різноманітності клінічних симптомів і їх вираженості при лікуванні дітей з гострими респіраторними захворюваннями використовуються препарати, що впливають на різні компоненти патологічного процесу. При наявності бронхіальної обструкції незалежно від причин виникнення основними симптоматичними препаратами для лікування є β2–агоністи короткої дії, які можуть призначатися в інгаляційної формі або всередину. До сучасних тенденцій відноситься застосування комбінованих препаратів різноспрямованого, але взаємодоповнюючого дії. У дітей раннього віку при важкій і среднетяжелой обструкції показана ефективність інгаляційного застосування комбінації бронхолитика і муколитика [14]. Можливе додавання до цієї комбінації інгаляційного глюкокортикостероида. Подібний принцип використаний при неважких прояви бронхіальної обструкції під час ГРВІ, при появі кашлю. Для ефективного відходження мокротиння і поліпшення бронхіальної прохідності при гострих респіраторних вірусних інфекціях позитивний ефект може бути досягнутий при одночасному призначенні муколітиків і бронхолітиків.

Аскорил експекторант є комбінованим препаратом, до складу якого входять сальбутамол, бромгексин гідрохлориду, гвайфенезин, рацементол. Компоненти препарату виявляють бронхолітичну і відхаркувальну дію. Сальбутамол – селективні β2–агоніст короткої дії з вираженим швидким бронхолітичних дією. Він також впливає на мукоциліарний кліренс, стимулює секрецію слизу і активність війчастого епітелію) [15]. Сальбутамол традиційно використовується для інгаляційної терапії, є обмежена кількість цього препарату для ентерального застосування. Бромгексин гідрохлориду з його активним метаболітом амброксолом володіє вираженим муколитическим і відхаркувальну дію за допомогою деполімеризації і руйнування мукопротеинов і мукополісахаридів, що входять до складу мокротиння. Він також стимулює діяльність секреторних клітин слизових оболонок бронхів, що продукують сурфактант. Гвайфенезин стимулює секрецію рідкої частини бронхіальної слизу, зменшує поверхневий натяг та адгезивні властивості мокротиння [16]. Ментол (рацементол) має м'яку спазмолітичну дію, володіє слабкими антисептичними властивостями. За нашими даними, застосування Аскорила экспекторанта у дітей у віці від 2 до 10 років з легким або середньотяжким перебігом ГРЗ надає виражений позитивний вплив на перебіг захворювання з оцінкою лікарів, а також за результатами анкетування батьків. Гострі респіраторні захворювання у дітей протікали з кашлем внаслідок втягнення в запальний процес різних відділів респіраторного тракту (ларингіт, фарингіт, трахеїт, бронхіт). У дітей до 6 років Аскорил експекторант призначали по 5 мл (1 чайна ложка) 3 рази на добу, дітям від 6 до 10 років – по 5-10 мл (1-2 чайні ложки) 3 рази на добу. Результати поліпшуються при ранньому початку лікування (з першої доби від початку захворювання). Тривалість лікування становить 7-10 днів залежно від динаміки стану пацієнтів. Клінічні симптоми (симптоми ГРЗ, утруднення при відкашлювання мокротиння, вираженість задишки) оцінювалися в балах (0 – не виражені, 1 – слабо виражені, 2 – помірно виражені, 3 – сильно виражені).

У дітей старше 6 років оцінювалися функція зовнішнього дихання за даними спірографії (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, мінімальна об'ємна швидкість на рівні 25%, 50%, 75% ЖЄЛ). У всіх дітей, у тому числі раннього віку, для дослідження функції зовнішнього дихання проводилася бронхофонография [17]. Метод бронхофонографии дозволяє зафіксувати звукові характеристики патерну дихання в частотному діапазоні від 200 до 12 600 Гц. Ми аналізували акустичний компонент роботи дихання (АКРД), який обчислюється як площа під кривими (4 блоки по 25 кривих) в певному частотному діапазоні в одиницю часу і виражається в мкдж. Зміни в діапазонах, що перевищують 1200 Гц, відображають наявність бронхіальної обструкції.

Протягом усього періоду спостереження проводився моніторинг небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням препарату, вимірювалися також частота серцевих скорочень, систолічний та діастолічний тиск до прийому препарату, через 20 і 60 хвилин після прийому в перший день лікування і на 7-10–й день терапії, у дітей 2-5 років одночасно оцінювалися показники ЕКГ.

З клінічних проявів найбільш виражений був кашель. Клінічні ознаки бронхіальної обструкції характеризувалися короткочасними епізодами задишки, нападами малопродуктивного кашлю, невеликою кількістю хрипів у легенях у 15% дітей. За даними функціональних досліджень відхилення на спірограмми відзначалися із загального числа обстежених у 57% дітей у вигляді легких і помірних проявів бронхіальної обструкції. Найбільш інформативні дані отримані за даними бронхофонографии, яка проводилася у всіх дітей. Відхилення у високочастотній частині спектру (більше 5000 Гц) відмічено у 62% дітей, що свідчило про порушення бронхіальної прохідності при відсутності клінічних симптомів. У порівнянні з дітьми з бронхіальною астмою [14] ці зміни при респіраторних вірусних інфекціях були істотно менше, але перевищували вікову норму в кілька разів.

У дітей, які отримували комбінований препарат (сальбутамол + муколітики), порівняно з контрольною групою дітей, які отримували тільки муколитик (бромгексин), спостерігалася більш швидка позитивна динаміка. До 2-3–го дня лікування кашель ставав вологим, спостерігалося полегшення відходження мокротиння, до 6-7–го дня терапії у більшості дітей симптоми зникли (p<0, 05). У групі порівняння одужання у більшості дітей відзначалося до 9-10–го дня терапії. У дітей, які отримували Аскорил експекторант, зникнення симптомів кашлю зазначалося на 3-4 дні раніше, ніж у хворих в групі порівняння (p<0, 05). Важливим є факт зникнення симптомів нічного кашлю на 1-2 дні швидше (до 5-6–го дня лікування, а в групі порівняння – до 8-10–го дня (p<0, 05)), ніж симптомів денного кашлю (до 6-7–го дня спостереження, в групі порівняння – до 9-10–го дня (p<0, 05)). Зниження вираженості симптомів кашлю супроводжувалося поліпшенням сну, збільшенням активності дітей, поліпшенням їх емоційного стану. Сумарна бальна оцінка клінічних симптомів на тлі лікування показала більш швидкий ефект Аскорила экспекторанта порівняно з групою порівняння.

Позитивна динаміка клінічних симптомів супроводжувалася достовірним поліпшенням показників бронхофонографии та спірографії, що свідчать про нормалізацію бронхіальної прохідності. Бронхофонография, проведена у дітей через 20-30 хвилин після прийому комбінованого препарату, показала поліпшення бронхіальної прохідності. Це пов'язано з наявністю у препараті бронхолитика короткої дії, з взаємодоповнюючим дією з муколитиком, а також седативну та протизапальну дію інших компонентів. Переносимість комбінованого препарату була доброю. У 1 дитини спостерігалась алергічна реакція на препарат у вигляді висипу. У решти дітей побічних ефектів і небажаних реакцій не відзначено. 4% дітей, які отримували комбінований препарат, і 10% дітей, які отримували тільки муколитик (p<0, 05), у зв'язку з недостатньою ефективністю лікування була додана антибактеріальна терапія.

Таким чином, призначення Аскорила экспекторанта у дітей знижує тривалість респіраторних вірусних захворювань, зменшує прояви бронхіальної обструкції, сприяє більш швидкому клінічному одужанню.

Література

1. Martiner F. D. What have we learned from Tucson Children, s Respiratory Study. Paediatr. Respir Rev 2002, v3, №3, 193-197.

2. Papadopoulos NG, Gourgiotis D, Javadyan A, et al. Does respiratory syncytial virus subtype influences the severity of acute bronchiolitis in hospitalized infants? Respir Med 2004; 98: 879-882.

3. Midulla F, Scagnolari C, Bonci E, et al. Respiratory syncytial virus, human bocavirus and rhinovirus bronchiolitis in infants. Arch Dis Child 2010; 95: 35-41.

4. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high–risk children. Am J Respir Crit Med Care 2008; 178: 667-672.

5. Kotaniemi–Syrjanen A, Vainionpaa R, Reijonen TM, et al. Rhinovirus–induced wheezing in infancy–the first sign of childhood asthma? J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 66-71.

6. Lehtinen P, Ruohola A, Vanto T, et al. Prednisolone reduces recurrent wheezing after a first wheezing episode associated with rhinovirus infection or eczema. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 570-575.

7. Papadopoulos NG, Stanciu LA, Papi A, et al. A defective type 1 response to rhinovirus in a asthma. Thorax 2002; 57: 328-332.

8. Haitchi HM, Powell RM, Shaw TJ, et al. ADAM33 expression in human lungs and asthmatic airways. Am Rev Respir Dis 2005; 171: 958-65 "

9. Simpson A, Maniatis M, Jury F, et al. Polymorphisms in a disintegrin and metalloproteinase 33 (ADAM33) predict impaired early lung function. Am Rev Respir Crit Med Care 2005, 172: 55-60

10. Elliot J, Carroll N, Bosco M, McCrohan M, Robinson P. Increased airway responsiveness, and decreased alveolar attachment! points following in utero smoke in the exposure guinea pig. Am J Respir Crit Med Care. 2001;|l63: 140-4.

11. Rusconi F, Galassi C, Forastiere F, et al. Maternal and complications procedures iH–gregnancy ^and at birth and wheezing phenotypes in children. Am J Respir Crit Med Care. 2007, pl75: 16-21.

12. Pala P, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Enhanced IL–4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Eur Respir J 2002; 20: 376-382.

13. Smyth RL, Fletcher JN, Thomas HM, et al. Respiratory syncytial virus and wheeze. Lancet 1999; 354: 1997-1998.

14. Геппе Н.А., Старостіна Л. С., Малишев В. С., Бераиа Т. Т. Можливості комбінованої бронхолітичної терапії у дітей з бронхіальною астмою. 2010, том 8, № 1-2, 27-31.

15. Baker J. G. The selectivity of beta–adrenoceptor agonists at human beta1–, beta2– and beta3–adrenoceptors. Br. J. Pharmacol. Jul 2010;160(5):1048-61.

16. Dicpinigaitis P. V., Gayle Y. E. Sensitivity Effect of Guaifenesin on Cough Reflex. Chest 2003; 124: 2178-2181.

17. Геппе Н.А., Селіверстова Н.А., Малишев В. С., Утюшева М. Р., Старостіна Л. С., Озерська В. В. Бронхофонографическое дослідження легень у хворих на бронхіальну астму раннього віку. Пульмонологія 2008; 3: 38-41.