За останні неповні десять років в області фундаментальної імунології, зокрема в дослідженнях механізмів вродженого неспецифічного імунітету, були зроблені два видатні відкриття, які зараз по праву розглядаються в якості основи вродженої резистентності до інфекційних захворювань. По-перше, було встановлено (B. Lemaitre et al., 1996), що білок Toll у дрозофіли, відомий раніше як необхідний інструмент в ембріогенезі мушки, відіграє важливу роль у неспецифічної резистентності, зокрема захищає її від інфекції, викликаної грибами роду Aspergillus. В результаті по-наступних досліджень білки з подібною функцією були виявлені у ссавців, в тому числі у людини, і отримали назву Toll-like (Toll-подібні) рецептори (TLR). По-друге, був описаний (A. Poltorak et al., 1998) один з перших таких рецепторів у мишей – TLR4, який автори ідентифікували як рецептор для ліпополісахариду (LPS), необхідний мишам для ефективного розпізнавання та імунної відповіді на грамнегативні бактерії, у яких LPS є невід'ємною частиною зовнішньої клітинної мембрани. Ці дослідження підтвердили наявність версії апарата у клітин вродженого неспецифічного імунітету і вказали на центральну роль TLR в первинному розпізнаванні інфекційних патогенів у ссавців.

Відкриття TLR за своєю значимістю порівнюють з більш ранніми відкриттями розпізнавальних рецепторів у В - і Т-лімфоцитів. Але, враховуючи той факт, що механізми вродженого неспецифічного імунітету передують включенню механізмів специфічного набутого імунітету, вважають, що TLR являють собою більш важливі рецептори в ієрархії загальної імунної резистентності.

В даний час доведено, що TLR являють собою сімейство мембранних глікопротеїнів присутніх насамперед на дендритних клітинах, макрофагах і поліморфноядерних гранулоцитах. TLR входять в суперсемейство інтегральних мембранних глікопротеїнів І типу, куди включені також рецептори до інтерлейкіну-1 (IL-1R). При порівнянні цих двох рецепторів виявилося, що позаклітинні частини їх істотно різняться: у IL-1R – це три Ig-подібних домену, а в TLR – лейцинобогащенные амінокислотні послідовності. Навпаки, цитоплазматичний домен TLR має високу гомологію з таким IL-1R і був названий TIR (Toll-IL-1-рецептор) (J. L. Slack et al., 2000). У загальній складності цитоплазматичний домен складається з приблизно 200 амінокислот, гомологічні ділянки яких складають три окремих регіону (box), необхідні для сигнальної трансдукції, тобто для передачі сигналу всередину клітини.

Первісна гіпотеза про те, що для кожного TLR існує свій набір консервативних мікробних молекул, які він розпізнає, підтвердилася, і в даний час ні у кого не викликає сумнівів, що TLR відповідальні за розпізнавання структурних консервативних молекулярних компонентів. Припускають, що їх не так вже багато – близько 20 на всю мікробну «армію», – але вони експресуються величезною кількістю, якщо не всією сукупністю інфекційних агентів (бактеріями, вірусами, грибами, паразитами) (B. Beutler, 2004).

TLR клітин моноцитарно-макрофагального ряду і, насамперед, дендритних клітин, зв'язуються зі своїми лігандами і передають сигнал тривоги усередину клітини, що приводить до включення продукції цілого ряду прозапальних цитокінів і ко-стимуляційних молекул. У результаті розвивається запалення як захисна реакція організму з боку неспецифічного імунітету і робляться перші кроки по розвитку специфічного (адаптивного) імунітету (Sh. Akira, K. Takeda, 2004; B. Beulter, 2004).

Так звані бета-блокатори являють собою велику сімейство лікарських засобів, які широко використовуються для лікування артеріальної гіпертензії, стенокардії та локального лікування глаукоми.

Найбільш часті ускладнення при прийомі бета-блокаторів – розвиток бронхоспазму у осіб, які страждають на астму та у хворих хронічним бронхітом. Наприклад в США описано 13 смертних випадків і 200 тяжких реакцій у хворих бронхіальну астму, які використовували для лікування глаукоми очні краплі тимолол малеату.

Описані наступні клінічні прояви, що розвинулися під впливом бета-блокаторів:

1. .Респіраторні: астма, бронхоспазм, диспное, апное у дітей, зупинка дихання;
2. Системні: анафілактичний шок, який характеризується брадикардією, незважаючи на колапс, і недостатнім ефектом при введенні терапевтичних доз адреналіну;
3. Очні: екзема вік, контактний кон'юнктивіт. Діагностика гіперчутливості до бета-блокаторів проводиться, в основному, на підставі клінічних даних. У хворих з бронхіальною астмою додатково використовуються спирометрические дані. У хворих з екземою століття рекомендують провести шкірний patch-тест з неразведенными очними краплями бета-блокатора.

Точні механізми розвитку бронхоспазму під впливом бета-блокаторів поки невідомі. Роль бета-блокаторів у розвитку анафілактичного шоку представляється наступним чином:

• придушення продукції циклічного АМФ і зниженні порогу чутливості базо-філов обох типів до вивільнення медіаторів анафілаксії;
• придушення секреції ендогенного адреналіну (блокування бета-2-рецепторів у синапсах) і перешкода позитивному впливу на серцевий м'яз ендогенного і екзогенного адреналіну (блокада бета-1-рецепторів).

Лікування. 1. Якщо бета-блокатори необхідні, а у хворого бронхіальна астма, треба призначити селективний бета-1-блокатор. Крім того, в умовах стаціонару перші прийоми препарату слід провести під контролем спірометрії в наступному порядку:

• 1-й день – 1/10 дози препарату,
• 2-й день – 1/5 дози,
• 3-й день – 1/2 дози,
• 4-й день – повна доза препарату.

2. Якщо бета-блокатор у вигляді очних крапель необхідно призначити хворому з бронхіальною астмою, рекомендують наступний діагностичний тест: закапують одну краплю 0, 5% розчину тимололу в кожне око; через 20 хв закапування повторюють.

До закапування і через 15, 30, 60 і 120 хв після нього проводять аускультацію легень, підраховують пульс, вимірюють артеріальний тиск, проводять спирометрические вимірювання.

На думку авторів, кращим селективним бета-1-блокатором в даний час є бетаксолол.

3.Якщо у хворого розвинувся під впливом бета-блокаторів анафілактичний шок, реф

рактерный до адреналіну, рекомендують використовувати ізопреналін, допамін або глюкагон, а також інфузії великих кількостей кровозамінників – до 6-7 л.

У якості профілактичних заходів, насамперед, слід відмовитися від проведення шкірних тестів і спроб десенсибілізації у хворих з виявленою гіперчутливістю до бета-блокаторів.

При необхідності хірургічного втручання слід перервати прийом бета-блокаторів за 48 год до операції. При розвитку контактної екземи під впливом очних крапель бета-блокаторів – елімінація. Слід пам'ятати про високий ризик рецидиву екземи при використанні іншого локального бета-блокатора.

Скрипченко Р. С., Процышина Н.М.

ДУ "Український науково-дослідний протичумний інститут ім В. І. Мечникова" МОЗ України, р. Одеса

Віруси простого герпесу першого (ВПГ1) і другого типу (ВПГ2) викликають одну з найпоширеніших латентних рецидивуючих довічних інфекцій, що вражають практично всі органи людей. Серед цих поразок найбільшу небезпеку представляють герпетичні енцефаліт і дисеміновані форми герпесу, перспективи боротьби з якими пов'язують з використанням інактивованих герпетичних вакцин. Однак традиційні шляхи отримання і використання таких вакцин не завжди надають бажаний лікувальний і профілактичний ефект. Навпаки, їх введення може викликати загострення хронічної герпетичної інфекції. Пов'язано це, насамперед, неспівпаданням шляхів введення вакцини з природними шляхами проникнення збудника в організм, а саме, через слизові оболонки різних органів. В силу цього, при парентеральному введенні порушуються природні механізми вироблення клітинного і гуморального імунітету.

Виходячи з необхідності стимуляції імунітету, адекватного природного, нами був розроблений спосіб отримання базової мукозальной герпетичної вакцини, адсорбованої на гідрогелы метилкремнієвої кислоти (энтеросгеле) (Патент України № 35488). Розроблені модифікації цього методу, для чого використані імуномодулятори, интерфероногены та фізичні фактори, які забезпечують підвищення негативного заряду антигенів. Використання базової адсорбованої вакцини супроводжувалося більш високої стимуляцією вируснейтралізуючих антитіл при імунізації тварин (3, 16 рази) порівняно з вихідною інактивованої парентеральної вакциною. Модифікації розробленої базової мукозальной герпетичної вакцини імуномодуляторами і интерфероногенами, а також іншими методами, сприяли додатковому підвищенню її імуногенності (до 10 і більше разів) у порівнянні з вихідною комерційної вакциною.

Результати аналізу наших досліджень і даних літератури показали, що запропоновані мукозальные герпетичні вакцини мають наступні переваги: 1) наявність декількох модифікацій розробленої вакцини дозволяє вибрати оптимальну модифікацію з урахуванням індивідуальних особливостей патогенезу захворювання у кожного вакцинованого, а також підібрати найбільш раціональний шлях введення антигену - оральний, ректальний, вагінальний; 2) в силу більш високої імуногенності, для мукозального введення може бути переглянута схема імунізації в бік скорочення кількості щеплень. Відкриваються також перспективи отримання мукозальных вакцин, в тому числі герпетичних аутовакцин, що складаються з імунологічно найбільш значущих детермінант поверхневих антигенів, навантажених на наночастинки, які мають вектор проникнення в імунокомпетентні клітини слизових оболонок різних органів і стимулюючих освіта системного і місцевого імунітету.

У чоловіків місцеві аутоантиспермальные антитіла визначаються насіннєвий плазмі. Вони представлені класами IgG і IgA. IgM зустрічаються тільки в сироватці крові. Імуноглобуліни призводять до чоловічої стерильності яких внаслідок прямої дії на сперматозоїди, або в кооперації з клітинними факторами (наприклад АЗКОЦ і посилення фагоцитарної активності макрофагів в репродуктивних шляхах).

IgG проявляють свої агглютинационные властивості насіннєвий плазмі, якщо їх титр перевищує 1:32. При титрі 1:64 сперматозоїди склеюються в еякуляті хвіст до хвоста. У деяких суб'єктів спермагглютинины міцно фіксуються на сперматозоїди і тому їх важко визначити в звичайному серологічному тестуванні. У цьому випадку вони виявляються в тесті непрямої імунофлюоресценції за допомогою моноклональних антитіл.

У жінки антиспермальні антитіла, крім цервікальної слизу, можуть бути у виділеннях маткових труб і ендометрію. Антиспермальні антитіла цервікального слизу агглютинируют сперматозоїди головка до голівці. Ці антитіла належать до класу IgM та IgG і справляють вплив у присутності комплементу. Якщо вони синтезовані локально, то є IgG і IgA. Секреторний IgA "працює" без комплементу. Иммобилизируя сперматозоїди з допомогою комплементу або без нього (в залежності від класу Ig), ці антитіла перешкоджають їх просуванню через канал шийки матки, а також пригнічують капацитацию.

Спермагглютинины по своїй дії малоспеціфічни, більше специфічними є спермиммобилизины і спермцитотоксины.

Імунодіагностика. Розробка методів дослідження антиспермальних антитіл дала можливість діагностувати порушення фертильності і прогнозувати результати лікування. При відсутності якої-небудь іншої видимої причини безпліддя наявність місцевого антиспермаль-ного конфлікту є свідченням иммунозависимого безпліддя.

Існують якісні та кількісні тести визначення иммунозависимого безпліддя. Головна умова їх інформативності – проведення день овуляції.

До якісних тестів відноситься тест контакту сперми і цервікального слизу (ТКСЦС), який об'єднав у собі вивчення здатності до пенетрації сперматозоїдів і “спорідненість до них цервікального слизу. У нормі сперматозоїди проникають в краплю цервікального слизу і активно в ній мігрують.

Кількісні імунологічні тести визначення антиспермальних антитіл вимагають спеціальної підготовки, тому в даному посібнику коротко викладена методика їх.

Зараз для імунодіагностики безпліддя застосовують тести спермагглютинации і спермиммобилизации (в останньому, фактично, працюють і спермцитотоксины).

1. Микроагглютинационный тест Фриберга (МТФ). Проводиться день овуляції. Як вже зазначалося, спермагглютинины мало специфічні. Для підвищення специфічності методу він був удосконалений шляхом використання контролів, а також розведення

біологічних середовищ крові, еякуляту, цервікального слизу, що дозволило більш точно діагностувати иммунозависимое безпліддя і здійснювати контроль в динаміці. В якості контролів використовуються зазначені біологічні середовища фертильної подружнього пари.

На практиці надзвичайно важливо проводити перехресні проби між біологічними середовищами безплідних і фертильних суб'єктів, так як наявність у цервікального слизу анти-спермальных антитіл до сперми донора-контролю свідчить про сенсибілізацію жінки до сперматозоїдів і інших чоловіків, а не тільки партнера.

Тест вважається позитивним з сироваткою крові в титрі 1:32, з секретом шийки матки— 1:16, з насіннєвою плазмою в титрі 1:64. У насіннєвий плазмі склеювання сперматозоїдів відбувається хвіст до хвоста, а в цервікальної слизу – частіше головка до голівці. Спермагглютинины діють без комплементу.

2. Спермиммобилизирующий тест Изоджима (ЗВТ). Ставиться в день овуляції.

Для постановки ЗВТ використовуються свежеполученные цервікальна слиз, еякулят, сироватка крові обстежуваних (для визначення сироваткових спермиммобилизинов). Як контролів використовується імунна к сперматозоїдам людська сироватка, з якою в присутності комплементу в протягом 1 год інкубації при 37 °С відбувається іммобілізація 90% сперматозоїдів, а також нормальна людська сироватка, інактивована 30 хв при температурі 56 °С. Досліджувані сироватки крові чоловіка і дружини також інактивуються. Джерелом комплементу служить сироватка крові морської свинки. Умовою постановки досвіду є нормальна сперма, тобто коли в 1 мл міститься не менш 40 млн. сперматозоїдів, а їх рухливість перевищує 70%.

Облік результатів тесту проводиться за кількістю рухомих сперматозоїдів після експозиції з досліджуваною сироваткою крові, плазмою еякуляту і ендоцервікального слизом. Показник спермиммобилизации після співвідношення контролю з досвідом буде позитивним, якщо він більше 2, 0.

Бабинець О. М., Высеканцев В. П., Марценюк В. Ф. Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України, р. Харків; Медичний факультет Харківського національного університету, р. Харків

Одним із ускладнень після лікування хламідіозу та TORCHинфекций є дисбіоз. Причинами його розвитку є тривалі курси антибіотикотерапії та вплив патогенів на макроорганізм. Крім цих двох факторів на синергічні міжвидові взаємовідносини симбионтной мікрофлори шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і піхви впливають також медіатори і продукти запалення, накопичення токсичних субстанцій, що призводить до активації умовно-патогенної мікрофлори. У значної частини таких хворих формується сенсорномоторная дисфункція кишечника, розвивається синдром роздратованого кишечника. Дані стани супроводжуються також порушеннями імунної системи слизової оболонки ШЛУНКОВО-кишкового тракту і системи органів репродукції.

У комплексному лікуванні дисбіозу застосовують різні форми пробіотиків. На сьогодні існує широкий вибір пробіотичних препаратів, однак у ряді випадків вони недостатньо ефективні. У зв'язку з цим проводяться інтенсивні розробки нових полікомпонентних пробіотиків, що володіють більш широким спектром дії.

Нами було проведено вивчення терапевтичної ефективності транзиторного пробіотика S. boulardiiи B. bifidumиммобилизованных на энтеросорбентах при експериментальному дисбіозу у тварин.

Пробіотики S. boulardiiи B. bifidumиммобилизовали за розробленою нами методикою на вуглецевмісних энтеросорбентах СУМС1 і Сорбекс. Було використано кріоконсервовані та ліофілізовані форми цих препаратів. Була відтворена химиотерапевтическая модель експериментального дисбіозу у щурів із застосуванням ампіциліну та метронідазолу. Другою моделлю був дисбіоз у лабораторних мишей, викликаний введенням вищевказаних антибіотичних препаратів на фоні імунної супресії, сформованої застосуванням гідрокортизону ацетату.

Було встановлено, що введення, іммобілізованих на энтеросорбентах, пробіотиків призводить до більш швидкого і повного відновлення пристінною мікрофлори кишечника. При цьому відзначали більш тривалий присутність транзиторного пробіотика S. boulardii у кишечнику тварин.

Гнатко О. П., Островська СО.

Національний медичний університет імені О. О. Богомольця Київ

Впродовж останніх 10 років спостерігається зростання випадків позаматкової вагітності (ПВ) більш ніж у 2 рази. Радикальна операція видалення маткової труби, яка була донедавна основним методом лкування трубної вагітності, призводить до розвитку безплідності у 70-80% хворих, що зумовлює соціальне значення проблеми. ПВ частше зустрічається у жінок 20-40 років, коли репродуктивна активність найбільш висока. Серед причин розвитку ПВ запальні процеси стоновлять 45-80%. Відмічається швидкий ріст числа неспецифічних запальних захворювань геніталій, особливо інфекції що передаються статевим шляхом (ІПСШ). За даними більшості дослідників наявність хламідій та гонококів вважається основним етіологічним фактором розвитку ПВ. Хламідійна інфекція частіше розвивається на тлі пригніченої імунологічної реактивності і поглиблює імунопатологічні зміни в організмі.

Метою роботи було визначення імунологічного стану жінок з перенесеною позаматковою вагітністю, які страждали на хламідійну інфекцію статевих органів.

Матеріал і методи дослідження: обстежено 46 жінок репродуктивного віку з перенесеною позаматковою вагітністю, які в анамнезі малі вказівки на хламідійну інфекцю статевих органів. У дослідження крім клінколабораторних, інструментальних, гістологічних методів включено імунологічне обстеження (визначення за допомогою моноклональних антитіл основних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів: активності фагоцитозу: концентрації сироваткових імуноглобулінів М, G, А, ЦІК, титру специфічних антихламідійних антитіл до Chl. troch. з використанням імуноферментного аналізу, виявлення хламідійного антигену в шкрібках слизових за допомогою ПЛР), яке визначало імунологічний статус пацієнток через 2 місяці після перенесеної позаматкової вагітності.

Результати дослідження. Отримані дані свідчили про наявність змін імунного статусу пацієнток за різними типами вторинного імунодефіциту: лімфоцитарний тип відмічено у 817, 4%), гуморальний у 4(8, 7%), фагоцитарнй у 20(43, 5%), комбінований у 14(30, 4%). Співставлення імунного статусу з клінічними проявами різного перебігу хламідійної інфекції після операції визначало подальшу лкувальну тактику.

Висновки: визначення імунного статусу у жінок з перенесеною позаматковою вагітністю на тлі хламідійної інфекції визначає подальшу лкувальну тактику в залежності від репродуктивних завдань.

Муляр Л. А., Петрова Т. А., Островська Р. Ю.

Вищий державний навчальний заклад України "Українська медична стоматологічна академія", м. Полтава

На сьогодншній день спостерігається значне збільшення захворюваності та поширення алергічних хвороб, однією з яких є алергічний риніт (АР) яким хворіє до 30% населення різних країн. АР є причиною суттєвого зниження якості життя і одним із факторів ризику розвитку бронхіальної астми. Запалення слизової оболонки носа являє собою первинний патофізіологічний механізм, який є відповідальним за клінічні прояви АР. Алергічне запалення супроводжується гіперсекрецією у язкого слизу та набряком слизової оболонки і носа. У зв'язку з цим вибір терапії повинен базуватися на здатності лікарського засобу інгібувати запальний процес і таким чином контролювати виникнення симптомів і можливих наслідків. Роль лейкотрієнів в розвитку алергічного запалення в слизовій оболонці є в посиленні секреції слизу, пригніченні її кліренсу збільшенні виробітку катіонних білків, та пошкодженні епітелію. Метою нашого дослідження була оцінка ефективності антилейкотрієнового препарату Лукаст ( монтелукаст) у хворих на сезонний АР та деякі показники імунного статусу. До дослідження були включений 46 пацієнтів з сезонним АР різного ступеню тяжкості. Першу групу (28 хворих) склали пацієнти, у яких в комплексі терапевтичних заходів застосовували препарат Лукаст по 10мг 1 раз на добу ввечері протягом 4 тижнів, контрольну 18 пацієнтів, що отримували стандартний лікуванні АР. Серед хворих до початку лікування у 100% хворих зафксовано закладеність носа, чхання, свербіж, значні виділення із носа. При обстеженні відмічали значне збільшення еозинофілів у крові, переважання еозинофілів у виділеннях з носа, підвищення загального та специфічного ІдЕ, підвищення В лімфоцитів та зростання СD4+. Внаслідок лікування протягом одного місяця в обох групах хворих відмічалося покращення клінічних симптомів АР, більш суттєве та в коротші рядки (11+2, 6 дні) у хворих першої групи.У пацієнтів досліджуваної групи мало місце зменшення числа еозинофілів у крові та у виділеннях із носа на 43 % та 56% відповідно, а в контрольнійна 12 % та 23%. Виявлено нормалізацію рівня Влімфоцитів та статистично достовірне зниження СD4+ у хворих, що приймали Лукаст. В дослідній групі 12 пацієнтів на 57день прийому препарату не потребували застосування інгаляційних кортикостероїдів, так як був досягнутий клінічний ефект, чого не спостерігали в контрольній групі хворих. Таким чином, прийом Лукаста виявляє виражений лікувальний ефект на основні симптоми сезонного АР і може бути рекомен-дованих для включення в комплексну базисну терапію.

В останні роки в лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією і захворюваннями серця широке поширення отримали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). З перших років застосування інгібіторів АПФ стали з'являтися повідомлення про розвиток під їх впливом різних побічних реакцій. В даний час відомо, що найбільш часто під впливом інгібіторів АПФ виникають:

1. кашель (до 15% хворих);
2. висип (до 6% хворих);
3. ангіоневротичний набряк (до 7 випадків на 1000 реакцій);
4. диспное і утруднене дихання – в 10 разів частіше, ніж кашель. Найчастіше зазначені побічні реакції фіксувалися у жінок, багажу суб'єктів, у хворих з вродженим ангіоневротичним набряком. Бронхіальна астма не є фактором ризику розвитку кашлю під впливом інгібіторів АПФ.

Клінічні прояви можна розділити на:

1.Респіраторні:

• закладеність і виділення з носа, синусити;
• пневмоніти;
• кашель непродуктивний, сухий, лоскотливий, який може посилюватися вночі і в положенні лежачи на животі; в середньому з'являється через 1 тиждень після початку прийому лікарського препарату і зникає через 3-6 днів після його відміни.

2.Шкірні:

• висип макулопапульозний, спостерігається в основному на руках і верхньої частини тулуба, супроводжується свербінням. Як правило, висипання з'являються протягом перших кількох днів після початку лікування, носять транзиторний характер, зникаючи через кілька годин або днів, і рідко бувають причиною відміни лікування;
• ангіоневротичний набряк: класичні місця локалізації – обличчя, губи, язик. Одночасно можуть розвинутися симптоми порушення дихання. Часто розвивається після прийому перших доз препарату або протягом перших днів лікування.

Діагностика, У хворих з загальними і шкірними проявами чутливості до інгібіторів АПФ рекомендують проводити або внутрішньошкірної тест, або нашкірний (так званий patch-тест).

Внутрішньошкірної тест. Вводять 0, 5 мл чистого каптоприлу в розведеннях мг/мл 0, 1; 1 і 10. Облік реакції через 15 хв. Частота позитивних результатів у хворих з шкірними проявами гіперчутливості – 60%.

Patch-тест. Чистий каптоприл у вазеліні у концентраціях 0, 1%; 1% і 10% наносять на поверхню спини хворого. Облік реакції через 48 72 ч. Позитивні результати – у 30% хворих з шкірними проявами.

Вивчення механізмів розвитку кашлю під впливом інгібіторів АПФ виявило наступне. Виявилося, що каптоприл збільшує рівень простагландинів, які, зокрема простагландин Е, прямо стимулюють освіта в нервових закінченнях початкового хімічного медіатора кашльового рефлексу в легенях. Крім того, відбувається накопичення брадикініну, який збільшує утворення простагландинів та лейкотрієнів. У механізмах кашлю, індукованого інгібіторами АПФ, беруть участь також та-хикинины, зокрема, субстанція Р та нейрокинин А.

Відомо, що субстанція Р метаболізується у тканинах під впливом ангиотензинпревра-щающего ферменту. Тому прийом інгібіторів АПФ знижує метаболізм субстанції Р, яка є важливою нейрогенної складової розвивається запалення і забезпечує функціональну взаємозв'язок між нервової та імунної системою через тканинні базофіли (огрядні клітини) різних тканин, включаючи легені і шкіру. У механізмах розвитку ангіоневротичного набряку важливу роль грає порушення метаболізму брадикініну під впливом інгібіторів АПФ. Накопичення брадикініну та інших споріднених кінінів сприяє розвитку ангіоневротичного набряку.

Лікування хворих з гіперчутливістю до інгібіторів АПФ зводиться до элиминацион-ної терапії та підбору інших антигіпертензивних препаратів.

Частота реакцій на йодовмісні радіоконтрастні речовини достатня висока і спостерігається в 5-8% всіх хворих, яким вводять ці препарати. З урахуванням того, що діагностичні дослідження з застосуванням радіоконтрастних речовин досить поширені з тенденцією до їх збільшення, стає зрозумілою важливість проблеми, пов'язаної з побічними реакціями на цей вид препаратів. Становище ускладнюється ще й тим, що даний вид "побічних реакцій" розвивається не під впливом IgE, тому шкірне тестування, яке могло б виявити сенсибілізованих хворих, тут не підходить.

Высокоосмоллярные контрастні речовини дають більш часті негайні побічні реакції (до 12, 66%), в тому числі і з більш важкими наслідками (до 0, 4%), ніж низкоосмолляр-ві: до 3, 13% і 0, 016%. Однак ризик розвитку негайних побічних реакцій при повторних введеннях обох груп препаратів різко зростає: до 35%. Уповільнені побічні реакції реєструються кілька частіше: для высокоосмоллярных – до 30%, для низкоосмоллярных контрастних речовин - до 15%,

До факторів ризику, що сприяють розвитку побічних реакцій на йодовмісні радіоконтрастні речовини відносяться:

• бронхіальна астма;
• лікарська і харчова алергія;
• наявність побічних реакцій на контрастні речовини в анамнезі;
• атопія;
• застосування бета-адреноблокаторів;
• більш часте розвиток і більш важкий перебіг анафілактоїдних реакцій відмічено у жінок;
• захворювання серця.

За ступенем вираженості клінічні прояви можна розділити на три види:

1. Слабко виражені (свербіж, обмежена кропив'янка, еритема), які не потребують лікування;
2. Помірно виражені (генералізована кропив'янка, ангіоневротичний набряк, ла-рінго-, бронхоспазм), що вимагають відповідного лікування;
3. Важкі (серцево-судинний шок, зупинка дихання і серцевої діяльності), при яких необхідна госпіталізація.

Найбільш часто розвиваються реакції середнього ступеня тяжкості з помірно вираженими проявами, хоча мають місце і важкі, загрожуючі життю стану (близько 0, 1% з усіх хворих, які отримують радіоконтрастні препарати). Підраховано, що при введенні радіоконтрастних препаратів спостерігається один смертельний випадок на 10000-50000 введень.

Хворі, яким ніколи не вводили радіоконтрастні речовини, що можуть дати анафілактичну реакцію на їх перше введення. Однак, якщо перше введення радиоконтрастного речовини не викликало побічної реакції, це ще не означає, що у такого хворого повністю виключений ризик її розвитку при введенні препарату в подальшому.

Уповільнені реакції розвиваються не раніше, ніж через 30 хв після введення препарату і можуть нагадувати грипоподібний синдром: втома, слабкість, закладеність верхніх дихальних шляхів, озноб, нудота, блювота, діарея, біль у черевній порожнині, висип, запаморочення, головний біль.

Механізми розвитку побічних реакцій на йодовмісні радіоконтрастні речовини до кінця не встановлені. Вважають, що радіоконтрастні речовини, в силу своєї гиперосмоллярности, мають хемотоксичностью, осмотоксичностью і ионотоксичностью по відношенню до мембран тромбоцитів, ендотеліальних клітин і базофілів. Руйнування клітин супроводжується вивільненням вазоактивних речовин (гістаміну, лейкотрієнів, простагландинів) і структурними змінами молекул комплементу, факторів коагуляції, фібринолізу та кінінової системи, що призводить до утворення анафилотоксинов, брадикініну. На цій основі розвиваються відомі патофізіологічні зміни в організмі, мають свої клінічні прояви. Таким чином, реакції, що розвиваються на йодовмісні радіоконтрастні речовини, що відносяться до псевдоаллергическим.

Лікування. Можна виділити: 1) заходи профілактики розвитку побічних реакцій; 2) заходи по усуненню вже розвинулися клінічних проявів.

В якості універсальної схеми премедикації використовують введення метилпреднізолону (32 мг) через 12 год і 2 год до введення радіо контрастного речовини. Ця міра знижує частоту всіх реакцій з 9% до 6, 4%, а тяжких реакцій – з 2% до 1, 2%.

Якщо ж у хворого в анамнезі є вказівки на перенесені побічні реакції на радіоконтрастні речовини, то в цьому випадку рекомендують використовувати низкоосмоллярные препарати і проводити премедикацію з наступною схемою (F. Graziano, R. Lemanske):

• Преднізолон – 50 мг per os за 13, 7 і 1 год до введення радиоконтрастного речовини;
• Дифенгідрамін – 50-100 мг per os за 1 год до введення речовини;
• Циметидин – 300 мг або ранітидин 150 мг per os за 1 год до введення речовини;
• Ефедрин – 25 мг per os, за 1 год до введення речовини. Відзначено, що застосування зазначеної премедикації знижує ризик розвитку побічної реакції з 30 до 4%, а можливість розвитку важкої реакції зменшується до менше 1%.

Алгоритм ведення хворого з ризиком розвитку анафилактоидной реакції на йодовмісні радіоконтрастні речовини

1. Оцінити справжню необхідність проведення процедури з використанням радиоконтрастного речовини.
2. Інформувати хворого про потенційний ризик, пов'язаний з повторним введенням препарату.
3. Інформувати хворого про необхідність премедикації, яка зменшить ризик розвитку реакції і її тяжкість (якщо вона розвинеться).
4. Використовувати низкоосмоллярное радиоконтрастное речовина, якщо у хворого була реакція на высокоосмоллярный радиоконтрастный препарат.
5. Мати все необхідне для надання першої допомоги при важкої системної реакції.
6. Використовувати премедикацію.
7. Якщо можливо, відмінити прийом бета-блокаторів.

Загальновизнано, що ендогенна кишкова мікрофлора має сприятливий ефект за рахунок створення природної лінії захисту організму господаря проти інфекцій і несприятливих впливів факторів навколишнього середовища. Певні несприятливі дії (ендо - і екзогенного генезу) можуть змінювати склад і метаболізм кишкової флори. До них відносяться, наприклад, прийом ліків (зокрема, антибіотиків), зміна звичної дієти, різного роду стресові фактори, перш за все, нервово-психічні та фізичні перевантаження та ін. Зміна складу і/або метаболізму кишкової мікрофлори під впливом зазначених чинників призводить до зміни різних фізіологічних параметрів господаря і, насамперед, імунної системи.

У кількох дослідженнях показано, що прийом пробіотиків може ефективно відновлювати кишкову флору після лікування антибіотиками (Black et al, 1991; Nord et al., 1997; Orrhage et al., 1994; 2000). Пробіотики можуть проявляти анти-мікробну активність проти специфічних патогенів. Дослідження в культурі in vitro, а також експерименти на тваринах показали, що пробіотики надають протективный ефект щодо адгезії, імплантації, репродукції та/або патогенного впливу специфічних энтеропатогенов. Ці антимікробні властивості нагадують ті, які виявлені у ендогенної флори і позначені загальною назвою «колонизационная резистентність» (Marshall, 1999; Rolfe, 2000).

Пробіотичні мікроби можуть генерувати певні властивості вмісту кишечника, що створює несприятливі умови для життєдіяльності патогенних мікробів. рН середовища є важливим чинником, визначальним тип мікробів, що колонізують певні місця проживання. Низька рН зазвичай розглядається в якості принципового механізму, з допомогою якого продукують молочну кислоту бактерії пригнічують in vitro та in vivo зростання різних факультативних бактерій (передбачається, що в умовах кислого середовища порушується експресія багатьох бактеріальних ферментів) (Mallet et al., 1989).

Пробіотики пригнічують активність про-карциногенных ферментів, продукованих кишковою флорою. Цей ефект широко показаний в експериментальних моделях на тварин і у людини за допомогою визначення після вживання пробіотиків у кале активності відомих бактеріальних ферментів, залучених в розвиток пухлини в товстому кишечнику (Sreekumar a. Hosono, 2000).

Термін "апоптоз" з'явився в літературі в 1972 р. для позначення особливого типу загибелі клітин, відмінного від некрозу. Встановлено, що в клітинах організму існує генетична програма, яка забезпечує певний за часом життєвий цикл і при певних фізіологічних або патологічних умовах включає програму загибелі клітини.

Таким чином, апоптоз, або програмована (фізіологічна) смерть клітини, є тим механізмом, за допомогою якого здійснюється генетична програма клітинної загибелі. Морфологічно апоптоз характеризується конденсацією хроматину, фрагментацією ДНК і зміною мембрани клітини. В кінці - решт, клітина фрагментується і піддається фагоцитированию без розвитку запалення.

Апоптоз відіграє важливу роль у наступних нормальних біологічних процесах: ембріональному розвитку; регулювання складу і чисельності клітинних популяцій у тканинах дорослого організму (наприклад, оновлення клітин імунної системи); різного роду гормональні перебудови організму (наприклад, атрофія ендометрію у жінок в процесі менструального циклу).

Важлива роль апоптозу і при різних патологічних процесах. Найбільш повно вона вивчена при пухлинному рості. З одного боку, розвиток пухлини (гіперплазія в широкому смислу становило заразом-ле) в деяких випадках може бути наслідком посилення мітозу, а ослабленням апоптозу. З іншого боку, посилення апоптозу має значення при регресії пухлин – сьогодні це одне з актуальних напрямів лікування пухлин.

Таким чином, апоптоз є загальним механізмом регульованою (програмованої) загибелі клітин в нормальних і патологічних процесах. Які ж структури з боку імунної системи і з боку клітини-мішені беруть участь у включенні механізму апоптозу?

Одним з клітинних мембранних рецепторів, відповідальних за контрольований тканинний гомеостаз та імунну відповідь, є білок з молекулярною масою 45 KD, що отримав назва-ня Fas-рецептора (CD95/APO-1). Він експресується на клітинах багатьох тканин, у тому числі селезінки, лімфатичних вузлів, печінки, легені, нирки, яєчників і ін

Роль цього рецептора в "долі", зокрема, гемопоетичних клітин надзвичайно важлива, оскільки пов'язана зі швидкістю дозрівання і відновлення пулу клітин. У мишей з відсутністю на мембрані імунних клітин Fas-рецептора розвивалися генералізована лімфаденопатія. лімфоцитоз, сплено - і гепатомегалія.

Крім Fas-рецептора, на поверхні багатьох кліток, у тому числі Т-лімфоцитів, нейтрофілів, макрофагів, тимоцитів та ін., є ще один мембранний білок з молекулярною масою 4, 0*104 D— Fas-ліганд (FASL). Він належить до сімейства опухольнекротизиючого фактора і вперше був виявлений на мембрані активованих Т-лімфоцитів. Згодом було встановлено, що FasL може экспрессироваться на самих різних типах клітин (крім зазначених) у відповідь на різноманітні стимули, наприклад на макрофагах, інфікованих ВІЛ-інфекцією, гепатоцитах, оброблених хіміопрепаратами, а також на інших клітинах при їх пухлинної трансформації.

Fas-ліганд має розчинну форму у вигляді білка з молекулярною масою 1, 7*104 D.

Зв'язування Fas-рецептора з Fas-лігандом призводить до включенню механізмів апоптозу. При цьому мембран незв'язана форма FasL включає сигнал апоптозу при прямому контакті клітини з клітиною, тоді як 70 розчинна форма FasL відповідальна за кіллінг клітин за типом аутокринного самогубства або паракринной смерті прилеглої клітини. Повертаючись до специфічних Т-лімфоцитів-кілерів, слід підкреслити, що вони реалізують свою киллинговую функцію, включаючи апоптоз, двома незалежними шляхами. Крім того, в CD8+ до річки утворюється ціле сімейство серинових протеаз, зібраних в гранули і названих гранзимами; найбільш важливу роль відіграє гранзим Ст. На етапі летального удару ("поцілунок смерті") взаємодії Т-кілера і клітини-мішені перфорин пошкоджує ("пунктирує") мембрану клітини-мішені та розчинні гранзимы потрапляють всередину клітини. Тут вони активують цілу серію цистеиновых протеаз – каспаз (сьогодні їх відомо 10). У результаті включається механізм апоптозу, який закінчується активацією эндонуклеаз і фрагментацією ядра.

Гранзимы. зокрема, гранзим, активує каспазу 10; взаємодія Fas і FasL активує каспазу 8; взаємодія ОНФа і рецептора ЗНФ активує каспазу 2. Всі вони, в свою чергу, здатні активувати каспазу 3. Цю каспазу активує також цитохром С. Каспаза 3 активує каспазу 7, яка активує ядерні ендонуклеази, що закінчується загибеллю клітини. Крім того, гранзим У здатний безпосередньо активувати каспазу 3 і каспазу 7.

Таким чином, описана вище дегрануляції цитотоксичних Т-лімфоцитів і перфорининдуцированный апоптоз клітин є кінцевим етапом специфічного процесу, який вимагає попереднього взаємодії Т-клітинного рецептора і комплексу (молекула ГКГ + пептид) для розпізнавання специфічною клітини-мішені. До теперішнього часу цей механізм руйнування клітин під впливом Т-лімфоцитів-кілерів вважається класичним при розвитку реакції відторгнення алогенних трансплантатів, аутоімунної патології, руйнуванні вірусінфікованих і пухлинних клітин.

Другий шлях індукції апоптозу – зв'язування Fas-ліганда, наявного на поверхні CD8+ клітини (кілера), Fas-рецептором на поверхні відповідної клітини-мішені.

Одночасно з першим, специфічним, механізмом киллинга, Т-кілер включає і другий, неспецифічний, за рахунок зв'язування свого Fas-ліганда з Fas-рецептором клітини-мішені. Це також призводить до активації цистеиновых протеаз і включенню механізму апоптозу.

Подібний механізм загибелі клітини розвивається також під впливом ЕК-клітин, фактора некрозу пухлин-альфа і цитохрому С (останній вивільняється мітохондріями стрессированной клітини-мішені).