Загальний опис

Тютюном зазвичай називають висушені і перемелене листя однойменного рослини, які використовують для куріння. Головний психоактивний компонент тютюну - нікотин.

• Хімічна назва: (S)-3-(1-метил-2-пирролидинил) піридин
• Синоніми та сленгові назви: o англійські: cig, cigarette, tobaccoo росіяни: куриво, цигарки, сигарети, тютюн, шмаль

Тютюн (Nicotiana tabacum) - однорічна або дворічна рослина родини пасльонових (Solanaceae) з великими клейкими листям. Висушені і подрібнені листя тютюну служать основою для виготовлення тютюнових виробів - сигарет, сигар, цигарок, а також жувального, нюхательногои трубкового тютюну. В залежності від сорту рослини, в хімічному складі оброблених листків тютюну міститься від 0, 3 до 5% нікотину.

Нікотин - алкалоїд, який міститься в тютюні й інших рослинах сімейства пасльонових: картоплі, томатах, баклажанах і болгарському перці - хоча і в набагато менших кількостях.

Хімічно нікотин являє собою гігроскопічну маслянисту рідину з неприємним запахом і пекучим смаком. Це речовина також є сильно діючим нейротоксином, особливо щодо різних комах, тому його часто використовують у складі різних інсектицидів.

У невеликих концентраціях нікотин діє як легкий збудник - що є одним з факторів, що відповідають за формування тютюнової залежності.

Історія

Батьківщиною тютюну вважається Центральна і Південна Америка, де ця рослина росте в природних умовах і нараховує більше 60 видів. Першим з європейців процес куріння спостерігав Христофор Колумб. У 1492 році він побачив, як аборигени одного з Багамських острововподжигали згорнутий в трубочку листок якоїсь рослини і втягували в себе дим. Ці листки вони називали «сигаро».

Насіння цієї рослини були привезені спочатку в Іспанію, а до середини XVII століття культура тютюну поширилася по всій Європі і навіть Середньої Азії. Незабаром нюханье тютюну стало настільки популярним, що йому почали приписувати цілющі властивості: його вживали, як засіб від задишки, головного болю, і багатьох інших недуг.

Завдяки широкому поширенню, тютюн у деяких випадках стали використовувати в якості платіжного засобу.

Свою назву нікотин отримав від латинської назви рослини Nicotiana tabacum. Сама ж рослина було названо на честь Жана Ніко (J. Nicot), який привіз тютюн з Португалії в Париж в 1550 році і підніс його Катерині Медичі, як «чудодійний засіб від головного болю.

У 1826 році німецькі хіміки Посселт і Райманн виділяють з тютюну чистий нікотин і класифікують його, як сильнодіючий отрута рослинного походження. У 1893 році Піктет і Креп'є одержують синтетичний аналог нікотину.

У XX столітті з усіх способів вживання тютюну на перше місце виходить куріння сигарет. Значний вплив на їх поширення мали обидві світові війни, коли сигарети стали включати в солдатський пайок. У бойових умовах сигарета ставала для солдата однієї з небагатьох радощів життя. Коли ж війна закінчувалася, світова тютюнова промисловість отримувала в своє розпорядження цілі армії лояльних споживачів.

Однак до 1960-м років накопичується страхітлива статистика шкідливого впливу тютюну на здоров'я людини. В результаті в 1966 році на упаковках сигарет з'являються перші попередження про шкоду куріння. В цей же час в США проводяться масові кампанії проти тютюну. У 1971 році в Сполучених Штатах повністю заборонена тютюнова реклама на телебаченні, хоча при цьому сигарети все одно залишаються найбільш рекламованим в США товаром після автомобілів.

В Україну тютюн був завезений у другій половині XVI століття, але найбільш широке поширення він отримав в кінці XVII - початку XVIII століття під час царювання Петра I (1672-1725) в Російській імперії, який, як відомо, сам був завзятим курцем.

В даний час боротьба з тютюнопалінням вважається в більшості розвинених країн одним з основних напрямків діяльності державних медичних установ та громадських організацій.

Сьогодні найбільшу кількість тютюнової продукції виробляється в Китаї і США. Основні світові споживачі сигарет Китай, Ємен і Камбоджа.

Вживання і ефекти

• Способи вживання:

Основний спосіб вживання тютюну - куріння. У деяких регіонах листя тютюну жують, а в сильно подрібненому вигляді нюхають.

Основний наркотичний компонент тютюну - нікотин включається до складу різних табакозамещающих засобів, що застосовуються в медицині для лікування тютюнової залежності. Ці засоби випускаються у формі жувальної гумки, пластирів і інгаляторів.

• Дозування:

Нижче наведена таблиця разових доз нікотину в розрахунку на дорослого здорової людини з низькою толерантністю:

Летальна доза для людини становить поядка 0, 5-1 мг в перерахунку на кілограм власної ваги.

• Дія:

При проникненні в кров через легені, нікотин дуже швидко поширюється ипреодолевает гематоенцефалічний бар'єр. У середньому, після вдихання тютюнового диму досить буває 5-10 секунд, щоб нікотин досяг мозку. Далі, він впливає на нікотинові ацетилхолінові рецептори. У невеликих концентраціях він активізує ці рецептори, що призводить до збільшення вмісту адреналіну в організмі. Викид адреналіну веде до почастішання дихання і серцебиття, підвищення тиску та рівня глюкози в крові. Крім цього, нікотин сприяє збільшенню в мозку концентрації одного з «гормонів задоволення» - дофаміну.

Ці процеси викликають стан, суб'єктивно описуване курцями, як легка ступінь ейфорії, загальна розслабленість і підвищення концентрації уваги в процесі розумової праці. Смак тютюну так само знижує апетит, що при постійному курінні може сприяти зменшенню маси тіла.

З погляду психоаналітиків, додаткове задоволення від куріння людина отримує від стимуляція губ, мови і лицьових м'язів, званих оральної зоною. Ця зона є для індивідуума одним з перших джерел радості і заспокоєння, які він відчуває в самому початку життя в процесі грудного годування. Таким чином, куріння підсвідомо пов'язується з механізмом смоктання материнських грудей, що на емоційному рівні викликає стан ситості, спокою і захищеності.

Період напіввиведення нікотину з організму - приблизно дві години, хоча загальні ефекти від дії речовини в організмі можуть спостерігатися протягом 24 годин.

Шкоду і залежність

До складу тютюну і тютюнових виробів входять і утворюються при горінні до чотирьох з гаком тисяч різних речовин і сполук, з яких понад триста є біологічними отрутами і становлять небезпеку для людського організму. Серед них такі сильнодіючі речовини, як ацетон, двоокис вуглецю, синильна кислота, ціаністий водень, сірководень та інші. До складу смоли тютюнового диму, званого тютюновим дьогтем, входять так само викликають рак карбоксильні кислоти, чадний газ, диоактивные сполуки калію, свинцю, нікелю, полонію, стронцияи інші. В цьому відношенні тютюновий дим навіть більш токсичний, ніж вихлопні гази автомобілів.

У зв'язку з цим куріння тютюну сприяє розвитку захворювань органів дихання, серцево-судинної системи і травного ТРАКТУ. Найбільшу кількість смертей серед курців викликає рак легенів і інші злоякісні утворення, а так само атеросклероз, інфаркт міокарда. Будучи сильною біологічною отрутою, нікотин у великих дозах може викликати параліч нервової системи, зупинку серця і дихання, кому та смерть.

Крім того, куріння в поєднанні з алкогольним сп'янінням часто стає причиною побутових пожеж.

Пофизической і психологічної залежності нікотин займає серед наркотиків одне з перших місць. Хоча в процесі куріння велика частина нікотину згорає, але і решти достатньо, щоб викликання соматичні і психологічні ефекти, що ведуть до формування стійкої залежності. Згідно багатьом дослідженням, куріння тютюну викликає звикання хоча і в меншій мірі, ніж героїн і кокаїн, але в набагато більшою, ніж марихуана і навіть алкоголь. На думку Американської серцевої асоціації (АСА) нікотинова залежність історично є однією з тих залежностей, з якої найважче боротися.

Синдром Дауна, трисомія 21- найбільш вивчена хромосомна хвороба. Частота синдрому Дауна серед новонароджених дорівнює 1:700-1:800, не має якоїсь тимчасової, етнічної або географічної різниці у батьків однакового віку. Частота народження дітей з синдромом Дауна залежить від віку матері і меншою мірою від віку батька.

З віком істотно зростає ймовірність народження дітей з синдромом Дауна. Так, у віці 45 років вона становить близько 3%. Висока частота дітей з синдромом Дауна (близько 2%) спостерігається у рано вагітних жінок (до 18 років). Отже, для популяційних порівнянь частоти народження дітей з синдромом Дауна треба брати до уваги розподіл вагітних жінок за віком (частка жінок, які народжують після 30-35 років, серед усіх вагітних). Це розподіл змінюється іноді протягом 2-3 років для одного і того ж населення (наприклад, при різкій зміні економічної ситуації в країні). У зв'язку із зменшенням у 2 рази числа жінок, які народжують після 35 років, в останні 15 років кількість дітей з синдромом Дауна знизилося на 17-20%. Збільшення частоти зі збільшенням материнського віку відомо, але в той же час необхідно розуміти, що більшість дітей із синдромом Дауна народжені матерями, вік яких молодше 30 років. Це пов'язано з великим числом вагітностей у цій віковій групі у порівнянні зі старшою групою.

У літературі описана «пучковость» народження дітей з синдромом Дауна в певні проміжки часу у деяких країнах (містах, провінціях). Ці випадки можна пояснити скоріше стохастичними коливаннями спонтанного рівня нерозходження хромосом, ніж впливом передбачуваних етіологічних факторів (вірусна інфекція, низькі дози радіації, хлорофос).

Цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні. Однак основну частку (94-95%) становлять випадки простий повної трисомії 21 як наслідок нерозходження хромосом у мейозі. При цьому материнський внесок нерозходження в ці гаметические форми хвороби становить 80%, а батьківський - тільки 20%. Причини такої різниці неясні. Невелика (близько 2%) частка дітей з синдромом Дауна має мозаїчні форми (47+21/46). Приблизно 3-4% хворих з синдромом Дауна мають транслокационную форму трисомії за типом робертсоновских транслокацій між акроцентриками (D/21 G/21). Майже 50% транслокационных форм успадковується від батьків-носіїв і 50% - транслокації, що виникли de novo.

Співвідношення хлопчиків і дівчаток серед новонароджених з синдромом Дауна становить 1:1.

Клінічна симптоматика синдрому Дауна різноманітна: це і вроджені вади розвитку, порушення постнатального розвитку нервової системи, і вторинний імунодефіцит та ін Діти з синдромом Дауна народжуються у термін, але з помірно вираженою пренатальної гіпоплазією (на 8-10% нижче середніх величин). Багато симптоми синдрому Дауна помітні при народженні, в подальшому вони виявляються більш чітко. Кваліфікований педіатр ставить правильний діагноз синдрому Дауна в пологовому будинку не менше ніж у 90% випадків. З черепно-лицьових дизморфий відзначаються монголоїдний розріз очей (з цієї причини синдром Дауна довго називали монголоидизмом), кругле пласке обличчя, плоска спинка носа, эпикант, великий (зазвичай висолоплений язик, брахицефалия, деформовані вушні раковини.

Характерна м'язова гіпотонія у поєднанні з розхитаністю суглобів. Часто зустрічаються вроджений порок серця, клинодакш.шя. характерні зміни дерматогліфіки (четырехпальцевая, або «мавпяча», складка на долоні, дві шкірні складки замість трьох на мізинці, високе положення трирадиуса та ін). Вади ШКТ спостерігаються рідко. Частота будь-якого симптому в 100% випадків, крім низького зросту, не відзначена.

Найбільш часті зовнішні ознаки синдрому Дауна.

Порок або ознака	Частота, % загального числа хворих
Мозковий череп і особа	98, 3
Брахицефалия	81, 1
Монголоїдний розріз очних щілин	79, 8
Эпикант	51, 4
Плоска спинка носа	65, 9
Вузьке небо	58, 8
Великий висолоплений язик	?
Деформовані вушні раковини	43, 2
Кістково-м'язова система, кінцівки	100, 0
Низький зріст	100.0
Деформація грудної клітки	26, 9
Короткі і широкі кисті	64, 4
Клинодактилия мізинця	56, 3
Укорочена середня фаланга V пальця кисті з одного згинальної складкою	9
Четырсхпальцевая складка на долоні	40, 0
Сандалевидная щілину	?
Очі	72, 1
Плями Брашфилда	68, 4
Помутніння кришталика	32, 2
Косоокість	?

Велике значення для діагностики має динаміка фізичного і розумового розвитку дитини. При синдромі Дауна і те й інше затримується. Зростання дорослих хворих на 20 см нижче середнього. Затримка в розумовому розвитку досягає імбецильності, якщо не застосовуються спеціальні методи навчання. Діти з синдромом Дауна ласкаві, уважні, слухняні, терплячі при навчанні. Коефіцієнт розумового розвитку (IQ) у різних дітей широко варіює (від 25 до 75).

Реакція дітей з синдромом Дауна на фактори навколишнього середовища часто патологічна у зв'язку зі слабким клітинним та гуморальним імунітетом, зниженням репарації ДНК, недостатнім виробленням травних ферментів, обмеженими компенсаторними можливостями всіх систем. З цієї причини діти з синдромом Дауна часто хворіють пневмонією, важко переносять дитячі інфекції. У них відзначається недолік маси тіла, виражений авітаміноз.

Вроджені вади внутрішніх органів, знижена пристосованість дітей з синдромом Дауна часто призводять до летального результату в перші 5 років. Наслідком зміненого імунітету і недостатності репараційних систем (для пошкодженої ДНК) є лейкози, часто зустрічаються у хворих з синдромом Дауна.

Диференціальна діагностика проводиться з вродженим гіпотиреозом, іншими формами хромосомних аномалій. Цитогенетичне дослідження у дітей показано при підозрі на синдром Дауна, і при клінічно встановленого діагнозу, оскільки цитогенетична характеристика пацієнта необхідна для прогнозу здоров'я майбутніх дітей у батьків та їх родичів.

Етичні проблеми при синдромі Дауна багатопланові. Незважаючи на підвищення ризику народження дитини з синдромом Дауна та іншими хромосомними синдромами, лікар повинен уникати прямих рекомендацій по плануванню вагітності у жінок старшої вікової групи, так як віковий ризик залишається досить низьким, особливо з урахуванням можливостей пренатальної діагностики. Незадоволеність у пацієнтів часто викликає форма повідомлення про синдром Дауна у дитини. Поставити діагноз синдрому Дауна за фенотиповим ознаками зазвичай можна негайно після розродження. Лікар, який намагається відмовитися від встановлення діагнозу до дослідження каріотипу, може втратити повагу родичів дитини. Важливо повідомити батькам принаймні про ваші підозри як можна швидше після розродження. Недоцільно повністю інформувати батьків дитини з синдромом Дауна негайно після розродження. Потрібно дати достатньо інформації, щоб відповісти на їх негайні питання і підтримувати їх до того дня, коли стане можливо більш детальне обговорення. Негайна інформація повинна включати пояснення етіології синдрому для виключення взаємних звинувачень подружжя і опис досліджень і процедур, необхідних для того, щоб повністю оцінити здоров'я дитини.

Повне обговорення діагнозу потрібно провести, як тільки батьки, принаймні частково, оговтаються від стресу розродження, зазвичай у межах 1-х діб. До цього часу у них виникає комплекс питань, на які необхідно відповідати точно і виразно. На цю зустріч запрошують обох батьків. В цей період ще дуже рано навантажувати батьків всією інформацією про захворювання, так як ці нові і складні поняття вимагають часу для сприйняття.

Це одна з частих форм численних спадкових нервово-м'язових захворювань. М'язові дистрофії характеризуються прогресуючими дегенеративними змінами в поперечнополосатой мускулатури без первинної патології периферичного мотонейрона.

Міодистрофія Дюшенна-Беккера викликана мутацією в гені, відповідальному за синтез білка дистрофіну. Цей білок знаходиться у великих кількостях в області сарколеми, підтримуючи, мабуть, цілісність мембрани. Структурні зміни в сарколемме призводять до дегенерації цитоплазматичних компонентів, посиленого надходження всередину волокон, що викликає загибель міофібрил.

Генетично єдина форма міодистрофія Дюшенна-Беккера клінічно поділяється на миодистрофию Дюшенна і миодистрофию Беккера.

Міодистрофія Дюшенна зустрічається з частотою 3:10 000 живонароджених хлопчиків. Генетично вона відноситься до Х-зчепленим рецесивним летальним порушень. Хвороба проявляється рано. Початкові симптоми відзначаються ще до 2 років: діти пізніше починають ходити, не вміють бігати і стрибати. Виражені симптоми з'являються у дітей вже в 2-3-річному віці у вигляді зміни ходи («качина»), псевдогипертрофии литкових м'язів. Процес атрофії м'язів поступово набуває висхідний напрямок: м'язи стегна - тазовий пояс - плечовий пояс - руки. Спостерігається псевдогіпертрофія не тільки литкових м'язів, але і сідничних, дельтоподібних м'язів живота, мови. У дітей розвиваються поперековий лордоз, крилоподібні лопатки. З нахиленого положення хворі з працею розпрямляються, спираючись на коліна.

Атрофічний процес розвивається і в серці (кардіоміопатія). Гостра серцева недостатність - причина летальних випадків. Порушується моторика ШЛУНКОВО-кишкового тракту. Виявляються зміни в кістковій системі (вторинні). Інтелект у хворих дітей знижений. Кореляції між тяжкістю м'язового дефекту і ступенем зниження інтелекту немає. На самій останній стадії атрофія м'язів (слабкість) захоплює м'язи обличчя, глотки і дихальні м'язи. Хворі помирають на 2-3-м десятилітті життя.

З біохімічних показників для миодистрофии Дюшенна найбільш характерний різко підвищений (в 10-100 разів) рівень креатинінфосфокінази в сироватці крові. Активність цього ферменту підвищена в перші дні позаутробного життя і, можливо, навіть у внутрішньоутробному періоді.

При клінічній картині миодистрофии Дюшенна у дівчаток слід виключити моносомию по Х-хромосомі (синдром Тернера). Можливість розвитку миодистрофии Дюшенна у дівчаток з каріотипом 46, XX не виключається через інактивації Х-хромосоми з нормальним аллелем у всіх (або майже всіх) клітках на ранніх стадіях розвитку (16-32-клітинна бластоциста).

У гетерозиготних носіїв миодистрофии Дюшенна можуть з'явитися субклінічні симптоми: збільшені литкові м'язи, підвищена стомлюваність при фізичному навантаженні, зміни на электромиограмме. Більшою чи меншою мірою виражені симптоми миодистрофии Дюшенна відзначаються у 70% гетерозиготних носіїв.

Міодистрофія Беккера - доброякісна форма нервово-м'язових хвороб. Частота миодистрофии Беккера у новонароджених хлопчиків складає 1:20 000. За клінічними симптомами міодистрофія Беккера нагадує миодистрофию Дюшенна, але у менш вираженій формі. Початок хвороби - не раніше 10-15 років, протягом м'яке, хворі зберігають працездатність у віці 20-30 років. Фертильність у хворих не знижена. Порушення інтелекту та кардіоміопатії не відзначаються. Активність креатинфосфокінази помітно підвищена, але не в такій мірі, як при миодистрофии Дюшенна.

«М'яка» (або доброякісна) форма миодистрофии Беккера пояснюється тим, що на відміну від миодистрофии Дюшенна (повністю припиняється синтез дистрофіну) при миодистрофии Беккера синтез дистрофіну детермінується, але або білка виробляється мало, або продукується аномальний дистрофії.

Генетика миодистрофии Дюшенна і миодистрофии Беккера добре вивчена (ще з 30-х років). Це типовий приклад Х-зчепленого рецесивного успадкування. Ген дистрофіну локалізована в короткому плечі Х-хромосоми. Він вже клоновано та секвенирован. Це найдовший ген з усіх вивчених. У ньому більш 2-10⁶ пар нуклеотидів (понад 60 інтронів): довжина матричної РНК 16 000 пар нуклеотидів. У зв'язку з великою довжиною гена в ньому часто спостерігаються перебудови, що призводять до мутацій. Частка «свіжих» мутацій в загальному числі випадків миодистрофии Дюшенна-Беккера становить 30%. Оскільки ген секвенирован, молекулярно-генетична діагностика гемі - та гетерозиготних станів можлива майже у всіх сім'ях.

У перших двох десятиліттях XX століття виникла ейфорія від менделевської інтерпретації багатьох хвороб, в результаті якої була значно перебільшена роль спадковості у формуванні поведінки людини і спадкової обтяженості населення. Концепція приреченості і виродження сімей зі спадковою патологією стала провідною для пояснення отягошенности суспільства потомством таких хворих. Діагноз спадкової хвороби вважався вироком хворого і його сім'ї. На цьому тлі стала набирати силу євгеніка - раніше сформульоване Ф. Гальтоном напрям (або навіть наука) про поліпшення породи (або природи) людини.

Під негативною евгеникой розуміли ту її частину, яка ставила своєю метою звільнення людства від осіб зі спадковою патологією шляхом насильницької стерилізації. Євгеніка в кінцевому рахунку «обґрунтовувала» насильницьке обмеження репродуктивної свободи. Правильніше вважати евгенику не наукою, а соціальним чи громадським рухом.

Євгенічні ідеї надзвичайно швидко поширилися, і більш ніж в 30 країнах (США, Німеччина, Данія, Швеція та ін) прийняли форму жорстких законів про примусової стерилізації осіб, які народили дітей з епілепсією, олігофренією, шизофренією та іншими захворюваннями. В період з 1907 до 1960 р. у США було насильно стерилізовано понад 100 000 чоловік. У Німеччині за перший повний рік нацистської евгенической програми було стерилізовано 80 000 чоловік.

Євгеніка - один з прикладів «запаморочення від успіхів». В цілому вона зіграла негативну роль у розвитку і генетики, і медико-біологічної науки.

Генетика людини

Предметом генетики людини служить вивчення явищ спадковості і мінливості у людини на всіх рівнях її організації та існування: молекулярному, клітинному, організменної, популяційному, биохорологическом, біогеохімічному. З періоду зародження (початок XX століття) і особливо в період інтенсивного підйому (50-ті роки XX століття) генетика людини розвивалася не тільки як теоретична, але і як клінічна дисципліна. У своєму розвитку вона постійно підживлювалася» як з общебиологических концепцій (еволюційне вчення, онтогенез), так і з генетичних відкриттів (закони успадкування ознак, хромосомна теорія спадковості, інформаційна роль ДНК). У той же час на процес становлення генетики людини як науки постійно істотно впливали досягнення теоретичної та клінічної медицини. Людина як біологічний об'єкт вивчений детальніше, ніж будь-який інший об'єкт генетичного дослідження (дрозофіла, миша та ін.). Вивчення патологічних варіацій (предмет лікарської професії) служило основою для пізнання спадковості людини. У свою чергу розвиток генетики людини прискорювало розвиток теоретичних дисциплін (наприклад, молекулярної біології) та клінічної медицини (наприклад, нової галузі в медицині - вчення про хромосомних хворобах).

Медична генетика

Медична генетика вивчає роль спадковості в патології людини, закономірностей передачі від покоління до покоління спадкових захворювань, розробляє методи діагностики, лікування та профілактики спадкової патології, включаючи хвороби із спадковою схильністю. Зазначений напрямок синтезує медичні та генетичні відкриття і досягнення, направляючи їх на боротьбу з хворобами і поліпшення здоров'я людей.

Медична генетика, складаючи найважливішу частину теоретичної медицини, розглядає у зв'язку з патологією наступні питання:

• які спадкові механізми підтримують гомеостаз організму і визначають здоров'я індивіда;
• яке значення спадкових факторів (мутації або поєднання певних алелей) в етіології хвороб;
• яке співвідношення спадкових і середовищних факторів у патогенезі хвороб;
• яка роль спадкових факторів у визначенні клінічної картини хвороб (і спадкових і неспадкових);
• впливає (і якщо впливає, то як) спадкова конституція на процес одужання людини і результат хвороби;
• як спадковість визначає специфіку фармакологічного та інших видів лікування.

Як теоретична і клінічна дисципліна медична генетика продовжує інтенсивно розширюватися в різних напрямках: вивчення геному людини, цитогенетика, молекулярна та біохімічна генетика, иммуногенетика, генетика розвитку, популяційна генетика, клінічна генетика.

Для лікаря освіта з медичної генетики включає в себе основи загальної генетики (менделизм, вчення про хромосомах, хімічні основи спадковості), основні положення генетики людини (людина як об'єкт генетичного дослідження) і клінічну генетику.

Клінічна генетика

Клінічна генетика в строгому сенсі слова - прикладної розділ медичної генетики, тобто застосування досягнень останньої для вирішення клінічних проблем у пацієнтів або в їх сім'ях. Ці проблеми такі:

що у хворого (діагноз), як йому допомогти (лікування), як попередити народження хворого потомства (прогноз і профілактика). В даний час клінічна генетика ґрунтується на геноміки, цитогенетике, біохімічної генетики, иммуногенетике, формальної генетики, включаючи популяційну та епідеміологічну, генетики соматичних клітин і молекулярної генетики.

Миотоническая дистрофія - аутосомно-домінантне многосистемное захворювання, що характеризується сильно змінної експресією гена (клінічним поліморфізмом) в обох статей з початку захворювання і тяжкості перебігу. Головні клінічні прояви: миотония, м'язова слабкість, катаракти, аритмії серця, облисіння з чола, порушена толерантність до глюкози, розумова відсталість. М'язові судоми особливо виражені на руках, щелепах, мовою (у вигляді фібриляції). Одночасно відзначається поступово посилюється м'язова слабкість у зв'язку з дегенерацією набряк м'язових клітин і атрофією волокон. Миотония і м'язова слабкість у пацієнтів поєднуються з порушенням мови і ковтання. Початкові ознаки миотонической дистрофії варіюють. Миотония спочатку виявляється тільки при спеціальному тестуванні. М'язові посмикування і слабкість зазвичай асиметричні. В першу чергу в патологічний процес втягуються особові та скроневі м'язи (статус миотонического особи), потім - шийні, плечові, стегнові м'язи від проксимального до дистальному напрямку.

Поряд з нервово-м'язовими симптомами при миотонической дистрофії відзначаються катаракти (дуже ранній симптом), гіпогонадизм (атрофія сім'яників), аменорея, дисменорея, кісти яєчника, облисіння з чола (особливо у чоловіків), зміни провідності серця, аритмією, абдомінальні симптоми (на грунті холелітіазу), прогресуюча розумова відсталість.

Тяжкість клінічних проявів дуже сильно різниться навіть у межах однієї родини.

Миотоническая дистрофія характеризується коливающимся початком захворювання: від пренатального періоду до 50-60 років. Розрізняють 4 форми за віковим «піку» початку захворювання: вроджена, юнацька, класична (20-30 років) та мінімальна (50-60 років). Це пояснюється відмінностями в числі тринуклеотидных повторів в локусі миотонической дистрофії.

Смерть при миотонической дистрофії настає у віці 50-60 років (при класичній формі) як наслідок пневмонії, серцевих ускладнень або інших інтеркурентних захворювань. Частота хвороби, мабуть, не розрізняється етноси і популяціях, хоча ефект родоначальника описаний у канадців французького походження. Узагальнено поширеність миотонической дистрофії можна оцінити як 1:7500-1:10 000.

Генетика миотонической дистрофії добре вивчена на генеалогічному, формально-генетичному та молекулярно-генетичному рівнях. У пацієнтів всіх країн виявлена одна і та ж мутація в гені протеїнкінази м'язової дистрофії (символ гена DM-PK), локалізованому в хромосомі 19ql3.3. Суть мутації - експансія (збільшення числа) нестабільних CTG повторів в З'-нетрансліруємій області гена. У нормі кількість CTG повторів коливається від 5 до 30. При миотонической дистрофії цей показник значно збільшується і варіює від 50 до 2500 і вище. Виявлена кореляція між тяжкістю перебігу і числом тринуклеотидных повторів. Чим більше повторів, тим раніше починається захворювання і хвороба протікає важче. Клінічна картина у гомозигот виражена в більш важкій формі.

У багатьох сім'ях з миотонической дистрофією в декількох поколіннях відзначається антиципация, тобто більш важка маніфестація хвороби і в більш молодому віці у кожному наступному поколінні. Цей ознака описаний для миотонической дистрофії давно і розглядався в 40-х роках як статистичний артефакт. Однак відомості про молекулярний дефект свідчать про можливість збільшення кількості триплетів у поколіннях.

Описані сім'ї більш ніж з трьома поколіннями з миотонической дистрофією: в 1-му поколінні - тільки катаракти, у 2-му поколінні - помірна слабкість м'язів, в 3-му поколінні - природжена форма.

При миотонической дистрофії виражений імпринтинг. У пацієнтів, народжених хворими матерями, є більш важка форма хвороби з більш раннім початком, ніж у пацієнтів, народжених від хворих батьків. Вроджена форма миотонической дистрофії спостерігається тільки при народженні дітей хворими матерями. Механізм імпринтингу з'ясований: експансія триплетів відбувається в мейозі у жінок, а при сперматогенезе цей процес відсутнє.

Зменшення довжини мутантного повтору (майже до норми) у нащадків з легкої клінічною картиною і безсимптомним перебігом спостерігається при батьківській передачі гена. Одним з пояснень цього може бути селекція проти довгих алелей в чоловічому гаметогенезе.

У деяких сім'ях з миотонической дистрофією виявлена нормальна довжина тринуклеотидного сегмента гена. Це можна пояснити двома варіантами. По-перше, точковая мутація в гені миотонинпротеинкиназы може порушувати транскрипцію/трансляцію або стабільність мРНК, тобто переривати синтез цього ферменту, що і викликає миотоническую дистрофію. По-друге, є докази локусной генетичної гетерогенності миотонической дистрофії. Виявлений другий локус «класичного» дистального фенотипу миотонической дистрофії, картированный на хромосомі 3q.

Тривалий час геномом називали гаплоїдний набір хромосом. Накопичення відомостей про інформаційну ролі внехромосомной ДНК змінило визначення терміна «геном». В даний час він означає повний склад ДНК клітини, тобто сукупність всіх генів і межгенных ділянок. Можна вважати, що геном - повний набір інструкцій для формування і функціонування індивіда.

Загальні принципи побудови геномів та їх структурно-функціональну організацію вивчає геноміка, яка проводить секвенування, картування і ідентифікацію функцій генів і внегенных елементів. Методи геноміки спрямовані на розшифровку нових закономірностей біологічних систем і процесів. Геноміка людини є основою молекулярної медицини і має найважливіше значення для розробки методів діагностики, лікування і профілактики спадкових і неспадкових хвороб. Для медицини першорядне значення мають дослідження в області геноміки патогенних мікроорганізмів, оскільки вони проливають світло на природу інфекційного процесу і створення ліків, спрямованих на специфічні мішені бактерій.

Геноміка, незважаючи на її «молодий вік», підрозділяється на кілька майже самостійних напрямків: структурну, функціональну, порівняльну, еволюційну, медичну геноміку.

Структурна геноміка вивчає послідовність нуклеотидів в геномах, визначає межі та будова генів, межгенных дільниць та інших структурних генетичних елементів (промоторів, енхансерів і т. д.), тобто становить генетичні, фізичні і транскриптные карти організму.

Функціональна геноміка. Дослідження в області функціональної гено-міки спрямовані на ідентифікацію функцій кожного гена і ділянки геному, їх взаємодію в клітинній системі. Очевидно, це буде здійснюватися шляхом вивчення білкових ансамблів в різних клітинах. Цю область досліджень називають протеомікой.

Порівняльна геноміка вивчає подібності та відмінності в організації геномів різних організмів з метою з'ясування загальних закономірностей їх будови та функціонування.

Еволюційна геноміка пояснює шляхи еволюції геномів, походження генетичного поліморфізму та біорізноманіття, роль горизонтального переносу генів. Еволюційний підхід до вивчення геному людини дозволяє простежити за тривалістю формування комплексів генів, окремих хромосом, стабільністю його частин, нещодавно виявленими елементами «мінливості» генома, процесом расообразования, еволюцією спадкової патології.

Медична геноміка вирішує прикладні питання клінічної та профілактичної медицини на основі знання геномів людини і патогенних організмів (наприклад, діагностика спадкових хвороб, генотерапія, причини вірулентності хвороботворних мікроорганізмів і т. д.).

Всі кроки еволюції живої природи, безсумнівно, повинні були закріплюватися в інформаційній системі ДНК (а для деяких істот - РНК), а також в організації її в клітці для виконання консервативної функції збереження спадковості і протилежної функції - підтримання мінливості. Таке уявлення про формування геному кожного виду найбільш обґрунтовано. Стосовно до геному людини можна сказати, що еволюція людини - це еволюція геному. Таке представлення підтверджується тепер численними молекулярно-генетичними дослідженнями, оскільки стало можливим зіставлення геномів різних видів ссавців, в тому числі людиноподібних мавп, а також у межах виду Homo sapiens геномів різних рас, етносів, популяцій людини і окремих індивідів.

Організація геному кожного еукаріотичного виду являє собою послідовну ієрархію елементів: нуклеотидів, кодонов, доменів, генів з межгенными ділянками, складних генів, плечей хромосом, хромосом, гаплоїдного набору разом з внехромосомной і внеядерной ДНК. В еволюційному перетворенні геному кожен з цих ієрархічних рівнів міг вести себе зовсім дискретно (змінюючись, комбинируясь з іншими тощо).

Наші уявлення про геном людини - велика область генетики людини, що включає щонайменше поняття «інвентаризації» генів, груп зчеплення, картування генів (локалізація), секвенування всієї ДНК (генів, їх мутацій хромосом і в цілому), мейотичних перетворень, функціонування окремих генів і їх взаємодій, інтеграції структури та функції геному в цілому. На вирішення всіх цих питань була зосереджена велика багаторічна міжнародна програма «Геном людини» (з 1990 по 2000 р.). Головним напрямком робіт були послідовне секвенування ділянок геному і їх «стикування». Успішні розробки в цій області надали програмою клініко-генетичний аспект.

Клінічні додатки дані про геном людини

Етапи вивчення спадкової хвороби	Клінічні додатки
Реєстрація хвороби як спадкової форми	Медико-генетичне консультування
Локалізація гена в хромосомі	Диференціальна діагностика на основі аналізу зчеплення генів
Виділення гена	Генотерапія
Визначення дефекту гена	Діагностика (ДНК-специфічна)
Виявлення первинного продукту гена	Діагностика (біохімічна). Покращення лікування на основі розуміння патогенезу

Систематичне вивчення геному людини фактично почалося з застосування менделевского аналізу спадкових ознак людини (початок XX століття). Генеалогічний метод увійшов тоді в широку практику, і крок за кроком став накопичуватися матеріал «інвентаризації» дискретних спадкових ознак людини, але цей процес поступово уповільнювався (за 50 років було відкрито понад 400 менделирующих ознак і 4 групи зчеплення), можливості клініко-генеалогічного методу в чистому вигляді були вичерпані.

Бурхливий прогрес цитогенетики людини, біохімічної генетики і особливо генетики соматичних клітин у 60-х роках в комплексі з генеалогічним підходом поставив вивчення геному людини на нові теоретичні засади та високий методичний рівень. Виявлення нових менделирующих ознак людини стало швидко просуватися, особливо на біохімічні та імунологічні рівні, з'явилися можливості вивчення зчеплення і локалізації генів.

Особливий імпульс вивчення геному людини надали молекулярно-генетичні методи, або технологія генної інженерії (70-ті роки). Процес пізнання геному заглибився до виділення гена в чистому вигляді і його секвенування.

На відміну від класичної, нової генетики змінився підхід до аналізу генів. В класичній генетиці послідовність була такою: ідентифікація менделирующего ознаки —> локалізація гена в хромосомі (або групі зчеплення) —> первинний продукт гена —> ген. У сучасній генетиці став можливим і зворотний підхід: виділення гена —> секвенування —> первинний продукт, у зв'язку з чим було введено новий термін для визначення такого напрямку досліджень: «зворотна генетика» або «генетика навпаки».

Тривають удосконалення молекулярно-генетичних методів і, що не менш важливо, їх автоматизація. У США і Великобританії були розроблені і впроваджені автоматичні прилади по секвенированию геномів. Їх назвали геномотронами. У них здійснюється до 100 000 полимеразных реакцій в годину. Це означає, що протягом тижня може бути просеквенирован ділянку (або ділянки) довжиною в кілька мільйонів пар нуклеотидів.

Велику роль у розшифровці генома людини грають обчислювальна техніка та інформаційні системи. Завдяки їм вирішуються питання накопичення інформації (бази даних) з різних джерел, її зберігання та оперативного використання дослідниками з різних країн.