На підставі величезної кількості фактичного матеріалу сьогодні можна говорити про існування єдиної регуляторної системи організму, об'єднує воєдино нервову, імунну та ендокринну системи.

На думку деяких вчених, імунітет – це дисемінований мобільний головний мозок.

Імунна система, так само, як і центральна нервова система здатна розпізнавати, запам'ятовувати і витягувати інформацію з пам'яті. Носіями функцій неврологічної пам'яті є нейрони анализаторной і лімбічної систем мозку. Носієм функції імунологічної пам'яті є певні субпопуляції Т - і В-лімфоцитів, названі лімфоцитами пам'яті.

Імунна система розпізнає зовнішні і внутрішні антигенні сигнали різної природи, запам'ятовує і передає інформацію через кровотік з допомогою цитокінів у центральну нервову систему. Остання, у свою чергу, обробивши сигнал, виявляє регуляторний вплив на імунну систему допомогою нейропептидів і гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової осі.

В даний час розкриті механізми нейроиммунных взаємодій на рівні рецеп-торного апарату мембран клітин. На мембранах лімфоцитів виявлені рецептори до медіатора – бета-эндорфину, метэнкефалину, білку Р, адренергічних речовин. Встановлено, що імунокомпетентні клітини здатні продукувати кортикотропін, ендорфін, енкефалінів. Доведена можливість дії медіаторів імунітету – інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-2 та ІЛ-6), інтерферонів, фактора некрозу пухлин (ФНП)— на нейроглиальные клітини і нейрони. Під впливом ІЛ-1 і ФНП посилюється секреція кортикотропіну клітинами гіпофізу. У свою чергу, нейрони здатні продукувати ІЛ-2 і ІЛ-6.

Встановлено, що мембрани нейронів і лімфоцитів забезпечені однаковими рецепторами для кортикотропіну, вазопресину і бета-ендорфіну. Постулюється, що таким чином з допомогою загальних клітинних рецепторів і розчинних гормонів, нейропептидів і цитокінів імунна і центральна нервова система обмінюються інформацією між собою.

Доведено, що при синдромі гіперпродукції цитокінів надлишкова секреція макрофагами ІЛ-1, інтерферону та ЧНП є причиною депресивних станів, що супроводжується м'язовою слабкістю, тривалим субфебрилітетом, панцитопенией, гепатоспле-номегалией. Це підтверджується наступними аргументами: 1) розвитком депресії у людей, яким з лікувальною метою вводять цитокіни; 2) зміною під впливом ІЛ-1 гормонального статусу, призводить до депресії; 3) частої асоціацією з депресією хвороб, що супроводжуються активацією макрофагів (ішемія, ревматоїдний артрит та ін); 4) більшою частотою депресій у жінок внаслідок того, що естрогени посилюють секрецію ІЛ-1 макрофагами.

Розвиток депресії веде до зниження функції ЕК-клітин на тлі різкого підвищення продукції кортикостерону і кортизолу. В умовах тривалого стресу під впливом гли-кокортикоидов і статевих гормонів пригнічується функція імунної системи. Адреналін і норадреналін пригнічують міграцію лейкоцитів і активність лімфоцитів. Крім того, лімфоцити на своїй мембрані мають рецептори до таких гормонів, як інсулін, тироксин і соматотропін. Останній також здатний модулювати функцію Т - і В-лімфоцитів.

Відомо, що на мембрані Т-лімфоцитів і нейронів є загальний антиген Тх-1, що ще раз свідчить на користь спільності цих систем. Були проведені цікаві досліди. Курчат умовно-рефлекторно навчали не скльовує гранули червоного кольору. Після цього навченим птахам водили моноклональні антитіла до Тх-1-антигену Т-лімфоцитів. В результаті у курчат розвивалася амнезія, суворо залежна від дози антитіл. Птахи починали скльовує гранули всіх кольорів. Автори зробили висновок про те, що Т-лімфоцити беруть участь в процесі формування пам'яті.

Уявлення про нерозривній єдності нервової, ендокринної та імунної систем, а також неврологічної та імунологічної пам'яті, зміцнили дані про широке розповсюдження нейропептидів поза мозку. В даний час описано вже понад 20 нейропептидів, виявлених у крові й лімфі. Серед них нейротензин, вазоактивний нейропептид кишечника (субстанція Р), пептид-дельта сну, енкефаліни, ендорфіни (ендогенні апиоиды) та ін. Вважають, що саме нейропептидам належить важлива роль у інтегративної діяльності нервової, ендокринної та імунної систем за рахунок наявності на їх клітинах однакових рецепторів, через які і здійснюється взаємозв'язок.

Сучасне життя характеризується стресами і глобальним забрудненням навколишнього середовища, які, впливаючи на психонейро-иммуноэндокринную систему, призводять до розвитку вторинного імунодефіциту і нейропсихічних порушень.

З числа численних визначень поняття "стрес" наведемо формулювання Р. Н.Кассіля( 1 9 8 3 ) : стрес – “загальна адаптивна реакція організму, ра звивающаяся у відповідь на загрозу порушення гомеостазу".

У відповідності з причинами існує наступна класифікація видів стресу:

1) емоційний; 2) соціальний; 3) виробничий; 4) академічний; 5) спортивний; 6) гіпокінетичний; 7) репродуктивний; 8) вакцинальний; 9) лікарський; 10) інфекційний; 11) космічний; 12) харчовий; 13) транспортувальний; 14) гипок-сический; 15) больовий; 16) температурний; 17) світловий; 18) шумовий; 19) нюховий; 20) стрес патологічних процесів; 21) екологічний. Безсумнівно, цей список може бути продовжений.

Великий внесок у розуміння механізмів розвитку вторинного імунодефіциту під впливом екстремальних емоційних і фізичних факторів вніс відкриття Б. Б. Пер-шина і співавт. Ними був встановлений факт зникнення в периферичної крові імуноглобулінів усіх класів у спортсменів на піку спортивної форми перед відповідальними змаганнями. В подальшому ці дані були підтверджені на студентів в період здачі іспитів.

Етіологія цих захворювань в даний час повністю не вивчена. Згідно деяким з існуючих гіпотез в основі захворювань лежить порушення відповіді хазяїна на певні бактерії, що входять до складу кишкової комменсальной флори; розглядають також роль порушень функцій кишкового бар'єру. В даний час велика увага приділяється дослідженням, в яких вивчаються можливості пробіотиків у лікуванні хвороби Крона та неспецифічного виразкового коліту. В експерименті на тварин з індукованим колітом отримані обнадійливі результати при використанні різних видів лактобацил (Fabia et al., 1993; Mao et al., 1996). У людей застосування суміші різних молочнокислих бактерій у високій концентрації достовірно знижувало частоту рецидивів хронічного запалення илеоанального кишені (pouchitis) (Mimura T. Et al., 2002; Gionchetti et al., 1998, 2000, 2003; Shen B. Et al., 2005).

Разом з тим, у недавніх дослідженнях із використанням Lactobacillus GG не вдалося підтвердити позитивний ефект при хворобі Крона (Prantera et al., 2002; Bousavos et al., 2005). Проаналізувавши дані літератури щодо ефективності пробіотиків у хворих з запальними захворюваннями кишечника Jennifer L. Jones і Amy E. Foxx-Orenstein (2007) прийшли до наступних висновків: існує дуже мало доказів про ефективність пробіотиків при хворобі Крона.

Раціональною основою пробіотичною терапії запальних захворювань кишечника є відновлення балансу і властивостей постійної мікрофлори за допомогою специфічних штамів пробіотиків. Найбільш документовані результати отримані для суміші VSL#3 (8 штамів, включаючи лактобацили, біфідобактерії і Streptococcus) і для препарату E. coli Nissle (Fedorak R. et al., 2003).

Складність різноманітної клінічної картини цього захворювання передбачає, що необхідні інтенсивні і ретельні дослідження щодо можливого застосування пробіотиків, в ході яких треба приділяти підвищену увагу тому, що для різних категорій хворих можуть знадобитися різні штами пробіотиків, що володіють специфічними властивостями. Для індивідуального застосування можна створювати коктейлі з різних штамів пробіотиків, змішаних в спеціально підібраних пропорціях і дозах. Крім того, існує потреба в більшому числі досліджень на рівні механізмів, які просто необхідні для ефективної селекції найбільш відповідного штаму для кожного конкретного хворого та його специфічного варіанту хвороби.

В окремих випадках у хворих з виразковим колітом доведена ефективність певних пробіотиків (Kruis W. Et al., 2001; Venturi A. et al., 1999).

Найбільш чіткі докази ефективності пробіотиків як ми вже писали вище, показані в попередженні та/або лікуванні запалення илеоанального кишені (pouchitis). Запалення илеоанального кишені розвивається практично у 50% хворих, що перенесли хірургічне втручання з приводу виразкового коліту. Ця патологія включає часті позиви, переймоподібні болі в животі, кровотеча і лихоманку. У більшості випадків при запаленні илеоанального кишені спостерігається хороша реакція на лікування антибіотиками, але приблизно у двох третин хворих запалення рецидивує (Shen B. Et al., 2005). Точна причина запалення илеоанального кишені невідома, але встановлено, що це захворювання пов'язане з зменшенням кількості деяких бактерій, що є нормальними мешканцями кишкового тракту. Gionchetti et al. (1998, 2000, 2003), проаналізували ефекти пробіотиків (суміш VSL#3) на 20 хворих з хронічним запаленням илеоанального кишені і порівняли частоту рецидивів з контрольною групою з 20 хворих, які отримували плацебо без пробіотичних бактерій. Після 9-місячного лікування 85% хворих у групі терапії пробіотиками не виявляли ніяких симптомів запалення илеоанального кишені, тоді як у всіх 20 хворих у групі плацебо не більш ніж через 4 місяці наступали рецидиви. У всіх 20 хворих у групі терапії пробіотиками протягом 4 місяців після закінчення регулярного прийому пробіотиків стався рецидив захворювання.

Разумний Р. В.

ДЗ "Луганський державний медичний університет", м. Луганськ

Під спостереженням знаходилося 86 хворих на негоспітальну пневмонію (НП) у віці 1855 років (чоловіків було 48, жінок 38). Середньої тяжкості перебіг НП був констатований у 50 пацієнтів (58, 1%), тяжкий у 36 осіб (41, 9%). Усі пацієнти були розподілені на дві репрезентативні групи: I група (44 особи) у яких НП перебігала на тлі стеатозу печінки (СП), II група (42 пацієнти) з відсутністю хронічної патології печінки. Для реалізації мети роботи, поряд із загальноприйнятим обстеженням, всім хворим в перші та останні 12 дні госпіталізації досліджували рівень концентрації сироваткових та інтерферону (ІФН), а також спонтанну і мітогенпродуку ючу продукцю ІФН, тобто вміст та ІФН у супернатантах культур мононуклеарів периферичної крові.

У хворих на НП на момент вступу до стаціонару малі місце порушення з боку інтерферонового статусу (ІФС), що були більш вираженими при наявності СП. Так, в I групі рівень сироваткового аІФН був в середньому в 1, 5 рази (P<0, 05) нижче норми, сироваткового уІФН в 1, 51 рази (P<0, 05); спонтанна продукція аІФН на момент початку лікування пацієнтів I групи була в 2, 2 рази (P<0, 05) менш, ніж у контролі, індукована продукція аІФН в 2, 5 рази (P<0, 05), спонтанна продукція уІФН у 2 рази (P<0, 05), індукована у 1, 58 рази (P<0, 05). У хворих II групи концентрація сироваткового аІФН була в 1, 27 рази (P<0, 05) нижче значень у практично здорових осіб; сироваткового уІФН у 1, 39 рази (P<0, 05); спонтанна продукція аІФН у хворих на НП з відсутністю фонової патології була в 1, 83 рази (P<0, 05) нижче відповідного значення норми, індукована мітогеном продукція аІФН в 1, 27 рази (P<0, 05), спонтанна продукція уІФН в 1, 15 рази (P<0, 05), індукована продукція уІФН в 1, 17 рази (P<0, 05). Після закінчення загальноприйнятого лкування НП в I групі зберігалися більш істотні зрушення у системі ІФН. Так, концентрація сироваткового аІФН у хворих I групи на момент завершення лкування була нижчою в середньому в 1, 26 рази (P<0, 05), ніж в II групі, концентрацію уІФН в 1, 21 рази (P<0, 05); спонтанна продукція аІФН в 1, 43 рази (P<0, 05), спонтанна продукція уІФН в 1, 1 рази (P<0, 05), митогенстимульована продукція аІФН в 1, 48 рази (P<0, 05), індукована продукція уІФН в 1, 12 рази (P<0, 05).

Таким чином, у хворих на НП, сполучену зі СП, хронічне ураження печінки невірусного ґенезу в гострому періоді пневмонії надає обтяжуючу дю на показники ІФС, спричинюючи зниження в крові рівня сироваткових ІФН та пригніченню продукції (як спонтанної, так і індукованої) мононуклеарами а тауІФН. Проведення загальноприйнятої терапії НП у хворих зі сполученим СП не забезпечує в повній мірі відновлення ІФС організму, що зумовлює необхідність подальшої розробки ефективних способів імунокорекції та імунореабілітації таких хворих.

• Алергічний риніт
  • Причини
  • Симптоми
  • Діагностика
  • Лікування
• Неаллергический риніт
  • Причини
  • Симптоми
  • Діагностика
  • Лікування

Алергічний риніт виникає, коли людина вдихає алергени, такі як пил, шерсть тварин або пилок. Симптоми також можуть виникати при вживанні продуктів, на які у людини є алергія.

Неаллергический риніт спровокований всіма іншими причинами, не пов'язаними з алергією або алергенами, причини такого риніту можуть носити як інфекційний (віруси або бактерії, які викликають запальний процес з носа і навколоносових пазухах), так і неінфекційний характер (наприклад, поліпи, зростаючі з слизової оболонки носа і блокуючі вступ і вихід повітря; різкі запахи, тютюновий дим та ін подразники). Залежно від причини виникнення неалергічного риніту, його поділяють на:

• Возоматорный риніт (спровокована зовнішніми подразниками, такими як холодне повітря, тютюновий дим).
• Лікарський риніт (викликаний тривалим прийомом судинозвужувальних засобів у вигляді спреїв і крапель для носа).
• Гострий риніт (викликаний вірусною або бактеріальною інфекцією).

Алергічний риніт

Алергія – це аномальна реакція імунної системи на нешкідливі для інших людей речовини навколишнього середовища, серед таких реакцій выстпает та алергічний риніт.

Причини алергічного риніту

Алерген - це агент (харчовий або з зовнішнього середовища), який викликає алергію. Коли людина з алергічним ринітом вдихає алерген, наприклад, пилок, цвіль, шерсть тварин або пил, організм виробляє хімічні речовини, які викликають симптоми алергії. Поліноз (сінна лихоманка) включає алергічну реакцію на пилок. Рослини, які викликають сінну лихоманку, включають дерева, трави і бур'яни. Види рослин, які викликають сінну лихоманку, варіюються від людини до людини і від району до району.

Симптоми сінної лихоманки залежать від кількості пилку в повітрі.

• В жаркі, сухі, вітряні дні концентрація пилку в повітрі збільшується.
• У холодні, дощові дні мильці осідає на землю.

Поліноз (сінна гарячка) та алергії часто передаються у спадок.

Симптоми алергічного риніту

Симптоми, які виникають незабаром після контакту з алергеном, можуть включати:

• Сверблячих ніс, рот, очі, горло, шкіра, інші ділянки шкіри
• Проблеми з нюхом
• Нежить
• Чхання
• Сльозяться очі

Симптоми, які можуть розвиватися пізніше включають:

• Закладений ніс
• Кашель
• Закладені вуха
• Біль у горлі
• Темні кола під очима
• Набряки під очима
• Втома і дратівливість
• Головний біль

Діагностика алергічного риніту

Медичний працівник проведе огляд і запитає пацієнта про його симптоми. Лікар з'ясує, змінюються чи симптоми в залежності від часу доби або сезону, впливу домашніх тварин або інших алергенів.

Аналіз крові на наявність алергії може виявити практично всі алергени, які викликають тривожні симптоми. Так само шкірні проби є найбільш поширеним методом діагностики алергії.

Лікування алергічного риніту

Кращий спосіб лікування алергії – це уникати алергенів. Іноді уникнути всіх алергенів неможливо. Тим не менш, існують способи мінімізації їх впливу.

Також для лікування алергічного риніту можуть бути використані спеціальні препарати. Залежно від симптомів та їх тяжкості, лікар може прописати різні препарати. Також враховується вік пацієнта, наявність інших захворювань, таких як астма.

При легкій формі алергічного риніту, слиз з носа можна промити спеціальним розчином. Соляний розчин можна придбати в аптеці або приготувати його самостійно в домашніх умовах, використавши склянку теплої води, пів чайної ложки солі, а також щіпку соди.

Ліки для лікування алергічного риніту включають:

Антигістамінні препарати

Антигістамінні препарати відмінно підходять для лікування симптомів алергії. Їх можна застосовувати, якщо симптоми не проявляються часто або тривають недовго. Слід знати наступне:

• Багато видів антигістамінні препаратів в таблетованій формі можна придбати без рецепта.
• Деякі препарати викликають сонливість. Після застосування таких ліків не рекомендується сідати за кермо або працювати в небезпечних умовах.

Кортикостероїди

• Кортикостероїдні аерозолі для носа є найбільш ефективним засобом для лікування алергічного риніту.
• Вони найбільш ефективні при необхідності постійного використання.
• Кортикостероїдні спрэи, як правило, безпечні для дітей і дорослих.

Протинабрякові засоби

• Протинабрякові засоби можуть бути неефективними для зменшення симптомів, таких як закладеність носа.
• Не використовуйте протинабрякові краплі для носа більше трьох днів, так як вони можуть спровокувати розвиток медикаментозного риніту.

Інші ліки

• інгібітори лейкотрієну продаються за рецептами, вони блокують лейкотрієни – це хімічні речовини, які організм виробляє у відповідь на алерген.

Ін'єкції

• Ін'єкції (імунотерапія) рекомендуються в тих випадках, коли уникнути контакту з алергенами неможливо, або, коли симптоми набувають дуже гостру форму. Дана терапія передбачає регулярне введення алергену. Кожен раз доза збільшується, це відбувається до тих пір, поки організм не навчиться самостійно боротися з симптомами алергії.

Основна частина симптомів алергічного риніту піддається швидкому і эффетивному лікування. Але у випадках, якщо у вас проявилися такі реакції, слід негайно звернутися за допомогою до лікаря:

• Симптоми сильно загострилися
• Попередні методи лікування не діють
• Організм не реагує на лікування

Неаллергический риніт

Неаллергический риніт – запалення внутрішньої оболонки носа, не пов'язане з алергією. Симптоми алергічного риніту можуть включати:

• Нежить або закладений ніс
• Чхання
• Сухість, дискомфорт навколо носа
• Порушення нюху

Причини неалергічного риніту

Прояву неалергічного риніту сприяють різні фактори, такі як інфекція (гострий риніт), роздратування факторами навколишнього середовища, гормональні зміни, зміни температури повітря, стрес, фізична активність (возоматорный риніт) і медикаменти (лікарський риніт).

Неаллергический риніт пов'язаний з порушенням регуляції тонусу кровоносних судин, що знаходяться під слизовою. Порушення тонусу означає те, що ці судини можуть силу певних обставин розширюватися, що призводить до набухання слизової оболонки порожнини носа, носового ходу, а це, в свою чергу, призводить до закладеності носа.

Найчастіша причина, яка сприяє розвитку неалергічного гострого риніту - це вірусна інфекція, наприклад ГРВІ.

Дратівливі причини зовнішнього середовища, які провокують возоматорный риніт, включають в себе пил, дим або різкі запахи (наприклад, парфумерії), зміна кліматичних умов (температура повітря або його вологість можуть викликати набряк слизової оболонки носа).

Так само передумовою вазомоторного неалергічного риніту можуть бути гормональні зміни, що відбуваються при вагітності, менструальному циклі, застосування контрацептивів або при деяких захворюваннях, наприклад, зниженої функції щитовидної залози.

Лікарський риніт розвивається під дією деяких препаратів, наприклад, протизапальних (аспірин, ібупрофен), також бетаблокаторів - препаратів, які застосовуються для лікування підвищеного тиску крові. Крім того, до таких продуктів відносяться седативні препарати, антидепресанти і засоби, які підвищують чоловічу потенцію. Причиною такого риніту може стати і тривале застосування крапель для носа, які дратують слизову оболонки носа. Не рекомендується застосовувати краплі для носа більше 3-5 днів. Треба сказати, що ці препарати не тільки викликають при тривалому застосуванні атрофію слизової носа, але і можуть призвести до порушення тонусу судин, що знаходяться під слизовою.

Симптоми неалергічного риніту

Основний симптом неалергічного риніту – це часта і систематично повторювана закладеність носа.

Відповідними ознаками вазомоторного риніту є почергове закладання однієї з половин носа або виникнення закладеності при прийомі лежачого положення з тієї сторони, на яку лягає людина.

Діагностика неалергічного риніту

Основним моментом в діагностиці такого виду риніту є симптоматика, спираючись на прояви захворювання можна встановити точний діагноз. Так само важливим етапом у виявленні неалергічного риніту служить диференціальна діагностика – це виключення наявності алергії, як провокатора хвороби. Для цього лікар може призначити шкірні алергічні дослідження та/або аналізи крові.

Крім того, для уточнення діагнозу та виявлення яких-небудь супутніх хвороб (наприклад, поліпи) виконується рентгенологічне дослідження навколоносових пазух або найбільш інформативний спосіб - комп'ютерна томографія. Поліпи - це доброякісні утворення, які за своїм зовнішнім виглядом нагадують грона винограду, по мірі зростання поліпа він може закривати носові ходи і цим викликати обструкцію.

Лікування неаллергический риніт

Незважаючи на те, що не алергічний риніт не є небезпечним, він може негативно вплинути на якість життя людини. Лікування буде залежати від ступеня гостроти симптомів і причин захворювання.

У деяких випадках полегшити симптоми можна уникаючи факторів, що провокують риніт. Також ефективними можуть бути промивання носа.

В інших випадках може знадобитися використовувати спеціальні препарати, наприклад, назальні краплі, що містять кортикостероїди.

У деяких випадках неаллергический риніт (найчастіше риніт вірусної природи) може викликати цілий ряд ускладнень, наприклад, запалення середнього вуха. У разі виникнення ускладнень необхідно відразу звернутися за консультацією до фахівця.

MyD88-залежний сигнальний шлях з деякими скороченнями включає такі ланки :

• адапторный білок MyD88 (білок 88 мієлоїдного диференціювання);
• IRAK – сімейство IL-1-рецепторассоциированных кіназ;
• ТАК-1 – кінази, що активують трансформуючий фактор росту бета (TGFβ);
• TRAF6–факторів 6, асоційований з рецептором опухольнекротизиючого фактора (K. Takeda et al., 2003; A. Dunne, L. A. Neil, 2003; K. A. Lord et al., 1990).

MyD88 спочатку був описаний як ген, детермінуючий швидку індукцію диференціювання миелолейкемических клітин в макрофаги під впливом ІЛ-6 (K. A. Lord et al., 1990). У подальшому було показано, що білок MyD88 функціонує як адапторная молекула, що зв'язує цитоплазматичний домен TLR/IL-1 рецепторів з сімейством кіназ IRAK (A. Dunne et al., 2003).

Сімейство кіназ IRAK складається з чотирьох членів – IRAK1, 2, 4 і М. Найбільш важливою для проведення сигналу всередину клітини є кіназа IRAK4. Було показано, що IRAK4-дефіцитні миші не відповідали на ІЛ-1, LPS або інші бактеріальні компоненти (N. Suzuki et al., 2002). Нещодавно були описані хворі з ознаками «нетипового» імунодефіциту, який був викликаний вродженим порушенням IRAK4 (C. Ricard et al., 2003). Ці хворі не реагували на ІЛ-1, ІЛ-18 або на стимуляцію кожного з наступних п'ятьох TLR (TLR2, 3, 4, 5 і 9). Це говорить на користь важливої ролі IRAK4 у передачі сигналу після зв'язування TLR з їх лігандом.

TRAF6 входить до складу сімейства еволюційно консервативних адапторных білків (J. R. Bradley, J. S. Pober, 2001) і функціонує як передавач сигналу суперсемейству рецепторів опухольне-кротизирующего фактора (ЗНФ) і суперсемейству рецепторів TLR/IL-1R, в останньому випадку в асоціації з IRAK (H. Ye et al, 2002). TRAF6 активує ТАК1, який є членом сімейства митогенактивируемых протеїнкіназ і спільно з двома адапторными білками ТАВ1 і ТАВ бере участь в активації транскрипційного фактора NF-kB (G. Takaesu et al., 2003).

Соцька Я. А., Фролов В. М., Санжаревська І.В.

ДЗ "Луганський державний медичний університет" Відомо, що прогресування запального процесу при хронічному вірусному гепатиті С (ХВГС) функціонально залежить від складних взаємодій цитокінів (ЦК), як системи, яка контролює процеси реалізації імунної і запальної реактивності організму, що потребує розробки ефективних патогенетично обгрунтованих методів лікування таких хворих. Нашу увагу привернула можливість використання у лікуванні хворих на ХВГС низького ступеня активності (НСА), сполучений з хронічним некалькульозним холециститом (ХНХ) ентеро сорбції з використанням сучасного кремнезньомного ентерособенту "Біле вугілля" (AEROSIL). Обсте жено дві групи хворих на ХВГС НСА, сполучений з ХНХ основна (46 хворих), які додатково до загальноприйнятої терапії отримувала "Біле вугілля" за 34 таблетки 34 рази на добу в проміжках між прийомами їжі та група зіставлення (40 пацієнтів), яка отримувала лише загальноприйняті засоби. У хворих обох груп вивчали діна мку ЦК сироватки крові методом ІФА. До лкування в основній групі обстежених концентрація ІL1p була в 2, 42 рази вище норми, рівень ІL2 в 1, 86 рази, ФНПа в 1, 81 рази та ІL6 в 1, 89 рази вище норми. Рівень протизапального ЦК ІL4 був зниженим в середньому в 1, 48 разів стосовно норми, що свідчило про превалювання прозапальних ЦК над протизапальними. У пацієнтів з групи зіставлення концентричні трація ІL1р була вище норми в середньому в 2, 39 рази, ІL2 в 1, 81 рази, ФНПа в 1, 78 рази, ІL6 в 1, 88 рази, вміст ІL4 був знижений в групі зіставлення в середньому в 1, 45 разі. При повторному вивченні цитокінового профілю сироватки крові (ЦПК) хворих після завершення лкування була встановлена позитивна динаміка вмісту ЦК при застосуванні ентеросорбенту "Біле вугілля ". Так, в основній групі обстежених концентрація ІL1p складала 19, 7±1, 6 пг/мл, що було в межах верхньої меж норми (Р> 0, 1), рівень ІL2 досяг верхньої межі норми 21, 4±1, 8 пг/мл (Р> 0, 1), вміст ФНПа становив 40, 8±2, 4 пг/мл, що вірогідно не відрізнялось від норми (Р> 0, 1), концентрація ІL6 складала 26, 2±2, 1 пг/мл, що відповідало верхній межі норми (Р> 0, 1); рівень ІL4 підвищився відносно початкового значення в середньому в 1, 47 рази і досяг нормальних показників 46, 7±1, 3 пг/мл (Р> 0, 1). У групі зіставлення спосте ріга лася суттєво менша позитивна динаміка рівня ЦК у сироватці крові, тому вивчені показники в цей період обстеження вірогідно відрізнялися від норми.

Дійсно, рівень ІL1p в середньому в 1, 63 рази перевищував відповідний показник норми (Р<0, 01), ІL2 в 1, 65 рази вище норми (Р<0, 05), ФНПа в 1, 42 рази (Р<0, 05), ІL6 в 1, 57 рази вище норми (Р<0, 01), в тієї ж годину ІL4 в 1, 23 рази нижче норми (Р<0, 05). Отже, отримані дані дозволяють вважати патогенетично обгрунтованим, клінічно доцільним та перспективним включення сучасного кремнезньомного ентерособенту "Біле вугілля "до програми лікувальних заходів у хворих на ХВГС НСА, сполучений з ХНХ, особливо при виявленні порушень з боку ЦПК.

До теперішнього часу, на жаль, даних про існування і особливості NALT у людини дуже небагато. Дійсно, організовані вторинні лімфоїдні агрегати, аналогічні тим, які описані в класичних дослідах у гризунів, не виявлялися у людини в його назо-фарингеальних повітроносних шляхах. Разом з тим, так звана, дифузна NALT була описана при аутопсії дітей, які померли в перші 2 роки життя (Debertin A. S. et al., 2003). Невеликі фолікули, іноді з герминальными центрами, інтраепітеліальних лімфоцитами і венулами з високим ендотелієм були виявлені у різних локалізаціях назальної слизової, головним чином в дорзальном і вентральном регіонах раковини. Ці знахідки були зроблені у 38% обстеженого матеріалу. На жаль, ні вік, ні запальний статус або асоціація з захворюваннями, які не були наведені в цих дослідженнях, що не дозволяє пов'язувати цю дифузну NALT з перерахованими вище причинами. Тому сказати, чи є розвиток NALT у людини як результат впливу специфічного антигену або NALT розвивається з плином життя, поки не можна. Разом з тим, той факт, що ранні роки життя є дуже критичними для захисту організму від різних респіраторних патогенів і що в цьому віці дуже важлива успішна иммунизационная стратегія, NALT у людини може розглядатися як кращі ворота для імунізації, оскільки назальний імунну відповідь більш сильний і включає інші ділянки мукозальной імунної системи. Однак, перш все це важливо в контексті першої лінії захисту від респіраторних інфекцій.

Результати досліджень, проведених в експерименті і клініці, підтверджують здатність молочно-кислих бактерій надавати імуномодулюючий ефект (Meydani a. Ha, 2000; Isolauri et al., 2001). Разом з тим, далеко не всі питання одержали своє пояснення. Наприклад, доведено, що імуномодулюючий ефект у великій мірі залежить від лінії мікроорганізмів, однак неясно, якими особливостями мікроорганізму це пояснюється.

Показано, що пробіотики можуть модулювати параметри як вродженого, так і набутого імунітету. У клінічних дослідженнях було показано, що споживання йогурту супроводжувалося підвищенням продукції цитокінів (Aattouri a. Lemonter, 1997; Solis-Pereyra a. Lemonter, 1993); посиленням фагоцитарної активності (Shiffrin et al., 1995); підвищенням продукції антитіл (Link-Amster et al., 1994; Marteau a. Rambaud, 1993); посиленням активності природних кілерна клітин (De Simone et al., 1986; De Simone et al., 1989).

Fukushima et al. (1998) вивчали у дітей вплив певних ліній лактобацил і біфідобактерій на вміст секреторного IgA в кишечнику. Автори показали, що прийом пробіотиків збільшував вміст секреторного IgA пост-вакцинальном періоді. Про подібні результати повідомили Fang et al. (2000). В дослідженнях Kirjavainen et al. (1999) і Nagafuchi et al. (1999) було показано, що пробіотики модулюють проліферацію лімфоцитів in vitro. В експериментах на мишах вдалося виявити, що під впливом пробіотиків посилювалася продукція як специфічних (He et al., 2000; Thoreux a. Schmucker, 2001), так і неспецифічних антитіл (Vitini et al., 2001). У роботах Pessi et al (2001), проведених ex vivo та in vitro показано, що пробіотики модулюють продукцію цитокінів.

За даними Fangac et al. (2000) та Isolauri et al. (1995) імуностимулюючий ефект пробіотиків проявлявся посиленням пост-вакцинального гуморальної відповіді у здорових індивідуумів. У літніх людей під впливом пробіотиків відновлювалася (принаймні, частково) супрессированная функція природних кілерів. Автори використовували в якості дієтичної добавки Bifidobacterium lactis HN019; Lactobacillus rhamnosus (HN001) і Lactobacillus acidophilus (HN017) (Gill et al., 2000; 2001a; 2001б).

Пробіотики модулюють запалення слизової. Так, клінічних дослідженнях та у дослідах на щурах зі спонтанним колітом Madsen et al. (1999) показали, що нормальна флора може бути тригером запалення слизової кишечника. У той же час, вживання лактобацил і біфідобактерій може сприяти часткової ремісії коліту (Gionchetti et al., 2000).

Запалення лежить в основі величезної кількості захворювань. Це справедливо не лише для інфекційних хвороб, але і для аутоімунних захворювань, стерильних (неинфи-цированных) травм і захворювань, які до кінця не позиціоновані як аутоімунні, але при цьому мають місце набряк і пошкодження тканин, наявність у них імунологічно активних клітин. До таких захворювань B. Beutler (2004) відносить ревматичний артрит, анкілозуючий спондиліт, псоріаз, атеросклероз, хвороба Альцгеймера, і вважає, що їх основі лежить так зване стерильне запалення. У розвитку такого стерильного запалення беруть участь ті ж прозапальні цитокіни, перш все, ОНФα, ІЛ-1, ІЛ-6, α/βИНФ, ІЛ-12, які продукуються при попаданні інфекції в організм і запуску TLR-сигнального шляху. Цілком ймовірно існування ситуації, коли Toll-like рецептори піддаються хронічного перераздражения консервативними структурними елементами ендогенного походження, у тому числі і сапрофітної флори, наприклад LPS, флагелли-ном; HSP – білками теплового шоку збудника або господаря (R. M. Vabulas et al., 2002), що призводить до тривалої продукції прозапальних цитокінів і розвитку стерильного запалення.

Особливо важливим у цьому плані видається ОНФα, який, продуцируясь у відповідь на активацію TLR4 під впливом LPS, демонструє потім плейотропний ефект, приводячи до індукції цілого ряду біологічно важливих подій, аж до розвитку септичного шоку (B. Beutler, I. W. Milsark, B. Cerami, 1985). Той факт, що рецептори до ОНФ є на всіх ядерних клітинах (F. Bazzoni, B. Beutler, 1996), дозволяє припустити, що якщо TLR є першою лінією рецепторів, що сприймають сигнал тривоги і призводять до продукції насамперед ЗНФ, то рецептори до ОНФ є другою лінією рецепторів клітин організму, що сприймають цей сигнал тривоги.

У 1894 р. W. B Coley вперше показав на 10 хворих з пухлинами, що введення їм бактеріальних фільтратів призводило до зменшення розмірів пухлини. У подальшому В експериментах на тваринах було показано, що індуктором сироваткового фактора, що призводить до некрозу пухлин, був бактеріальний ліпополісахарид. У 1975 р. цей фактор було виділено із сироватки і названий «опухольнекротизирующий фактор» (Carswell et al.)

Як вже зазначалося, сімейство ЗНФ включає два фактори: ОНФα (до а хекси н) і ОНФβ (лимфотоксин). Сьогодні ОНФα очищений, секвенирован, а його клоновано ген.

ОНФα – протеїни з молекулярною масою 17, 4 кD, продукується в основному активованими моноцитами/макрофагами. Синтез ОНФα може бути индуцирован бактеріями, грибами, мікоплазмами, дріжджами, РНК і ДНК вірусів, цитокінами, митогеном, пухлинними клітинами, гіпертермією, іонізуючим випромінюванням, С5а комплементу, стресом та ін.

Дія ОНФα реалізується через зв'язування з рецепторами (R), які є на всіх ядровмісних клітинах (F. Bazzoni, B. Beulter, 1996; B. Beulter, V. Kruys, 1995). В даний час ідентифіковано і клоновані два типу R-ОНФα: R1 – (55 кD) (D. W. Banner et al., 1993) і R2 – (75 кD) (C. A. Smith et al., 1994). Точна роль кожного рецептора до кінця не вивчена. Через R1-ОНФα реалізується практично вся активність фактора: цитотоксичність (апоптоз), проліферація фібробластів, бактеріальна резистентність, синтез проста-гландина Е2, антивірусна активність, стимуляція супероксиддисмутази та ін.

Через R2-ОНФα проводяться лише деякі сигнали, наприклад, Т-лімфоцитам, які посилюють їх проліферацію.

Сл у щ верба ясь з поверх ності до ле т ок, R1 і R 2-ОНФα можуть циркулювати в крові (D. DeGroote еt al., 1993).

Після зв'язування ОНФα з R1 (рис. 22-30) прийнятий сигнал може включити два шляхи розвитку подальших подій (та/або). Перший шлях пов'язаний з активацією білка, який названий "домен смерті". Через нього активуються каспази, що в кінцевому підсумку призводить до апоптозу – програмованої смерті клітини.

Другий шлях передається через кінази, що веде до активації транскрипційного фактора NF-kB. Цей фактор є ключовим сигналом, призводить до активації в ядрі клітини генів, відповідальних за запалення, оскільки у всіх цих генів у промоторных зонах є зв'язуючі сайти (точки) для NF-kB.

Якщо в клітині-мішені включаються одночасно обидва шляхи, домінуючим є шлях, який приводить до запалення, а не до апоптозу.

На схематично представлені різноманітні активують біологічні ефекти ОНФα.

Відкриття Toll-like–рецепторного шляху розпізнавання мікробних агентів і розуміння механізмів трансдукції сигналу в ядро клітини з наступним запуском неспецифічного (природного), а потім і специфічного (придбаного) імунної відповіді поставило як мінімум дві проблеми.

1.Може імунодефіцит бути наслідком порушення зазначених вище распознающее сигнальних шляхів? В цьому плані вже отримані переконливі докази, про які згадувалося вище, – «нетиповий» імунодефіцит у хворих з мутацією гена IRAK4. В даний час ведуться роботи по розробці методів раннього виявлення таких станів і проведення їх профілактики в клініці.

2.Може TLR–опосередкований сигнальний шлях стерильного запалення брати участь в розвитку аутоімунних захворювань? В цьому напрямку поки робляться перші спроби. З точки зору B. Beutler (2004), сьогодні так звані аутоімунні захворювання можна поділити принаймні на дві групи:

• індуковані вродженим неспецифічним імунітетом;
• викликані специфічним, набутим імунітетом.

Можлива участь вродженого імунітету в розвитку аутоімунного захворювання розглядається автором у двох варіантах.

Перший варіант – активація TLR екзогенних мікробним агентом призводить до продукції ОНФα, яка може бути генералізованої або обмеженою яким-небудь органом. При неконтрольованої тривалої продукції ОНФα можливо розвиток аутоімунного захворювання.

Другий варіант – активація TLR можлива за рахунок ендогенних активаторів, якими можуть бути гепаран сульфат, гіалуронан, фібронектин, фібриноген, білки теплового шоку, ДНК, флагеллин, дефензины (G. B. Johnson et al., 2003; A. Biragyn et al., 2002). В цьому випадку також буде індукуватися сигнальний шлях запалення через NF-kB, що в кінцевому підсумку призведе до розвитку захворювання.Таким чином, наведені дані показують, що біологічні наслідки трансдукції TLR-NF-kB сигнального шляху можуть обмежуватися подіями фізіологічного відповіді, насамперед, активації вродженого неспецифічного імунітету, однак, при збігу певних обставин можуть бути причиною розвитку иммунодефицитной або аутоімунної патології.