Єрофєєва М. К., Позднякова М. Р., Максакова Ст. Л.
Грип та інші гострі респіраторно–вірусні інфекції (ГРВІ) залишаються погано контрольованими інфекціями. Причин для цього багато: висока контагіозність вірусів, швидкість і масивність поразки, поліетіологічность збудників, змішаний характер інфекцій, виражена мінливість антигенних властивостей вірусів, раціональна фармакотерапія, обмеженість специфічної профілактики, а також швидко розвивається резистентність до препаратів.
У комплексі протиепідемічних заходів проти грипу та ГРВІ використовують два основних способи попередження вірусних захворювань: специфічна профілактика (вакцинопрофілактика) та неспецифічний захист з використанням препаратів прямого і непрямого противірусної дії.
Специфічну профілактику здійснюють при використанні сезонних грипозних вакцин. Слід зазначити, що існуючі в даний час вакцини захищають тільки від вірусів грипу, а не від численних респіраторних вірусів, що викликають простудні або грипоподібні захворювання. Крім того, профілактична ефективність грипозних вакцин безпосередньо залежить від збігу антигенної характеристики вакцинних та епідемічних вірусів. Незважаючи на всесвітню мережу контролю за циркуляцією вірусів грипу і суворий відбір найбільш актуальних штамів для виробництва вакцин, все ж епідемічний штам завжди може скільки–небудь відрізнятися від збудників попередніх епідемій, що входять до складу вакцини [1].
В 1980–е рр. відставання вакцинних штамів від епідемічних зустрічалося досить часто. На жаль, подібне спостерігається і в останні роки. Так, в сезон 2003-2004 рр. до складу грипозних вакцин був рекомендований і включений штам А/17/Панама/99/242 (H3N2), в той час як захворювання на грип в епідемічний період були викликані переважно новим штамом А/Вайомінг/3/03 (H3N2).
Ще складніше ситуація з включенням до складу грипозних вакцин штамів вірусів грипу типу Ст. В циркуляції присутні дві антигенні різновиди вірусу грипу типу В, які мають епідемічну значущість: В/Вікторія /2/87 і/Ямагата/16/88. В епідемічний сезон 2005-2006 рр. до складу грипозних вакцин був включений штам В/Шанхай/361/02, відноситься до так званої ямагатской гілки еволюційного древа вірусів грипу Ст. Розшифровка етіологічної природи спалахів грипу в Санкт–Петербурзі в 2006 р. показала, що у підлітків і молодих людей захворювання були викликані вірусом типу В вікторіанської гілки, що не входять до складу вакцин.
Аналогічна ситуація мала місце і в епідемічний сезон 2008-2009 рр., коли у складі грипозних вакцин був присутній штам В/Флорида/4/06 ямагатской лінії, а захворювання на грип в Санкт–Петербурзі в лютому – квітні 2009 р. в організованих колективах дітей, підлітків та молоді також були зумовлені вірусом грипу типу В, що належать до вікторіанської еволюційної лінії. З наведених прикладів видно, що головна складність боротьби з грипом полягає в необхідності постійно оновлювати складу грипозних вакцин [7].
Крім того, у разі виникнення пандемії грипу складним представляється в короткі терміни приготувати достатню кількість пандемічних вакцин для неімунного захисту всього населення. Як показала ситуація 2009 р., новий пандемічний вірус А (Н1N1) [13] поширювався серед людей швидше, ніж практична медицина була готова здійснити виробництво вакцини і вакцинацію епідемічно значущої частини населення. Розраховувати на надходження зарубіжних грипозних вакцин у разі виникнення пандемії буде навряд чи можливо, оскільки інші країни – виробники вакцин будуть в першу чергу захищати своє населення.
Тому очевидно, що профілактика епідемій та пандемій грипу повинна ґрунтуватися не тільки на застосуванні протигрипозних вакцин, але і на розширенні спектру препаратів для екстреної профілактики грипу та ГРВІ в умовах розпочатої спалаху[19, 27, 30, 31].
Роль хіміопрофілактики та хіміотерапії особливо зростає в період пандемій, коли з'являється новий штам грипу з новою антигенною структурою, а також якщо мова йде про пацієнтів з імунодефіцитами (реципієнтів донорських органів і кісткового мозку, ВІЛ–інфіковані, літні тощо). Застосування хіміопрепаратів є одним з найбільш масових простих, але досить ефективних способів профілактики і лікування вірусних інфекцій[4, 5, 9-11, 18, 28, 29].
Пошук і створення ефективних противірусних засобів прямої і непрямої дії і можливо більш широкого спектра їх активності за рахунок продуктів синтетичного походження залишається надзвичайно важливим завданням практичної охорони здоров'я. З іншого боку, безконтрольне застосування хіміопрепаратів, в особливості прямої дії, швидко призводить до селекції лікарсько–стійких штамів, що істотно знижує ефективність не тільки профілактики, але і терапії вже хворих людей [8].
Поява резистентності при використанні синтетичних сполук в якості монотерапії вірусних інфекцій в останні десятиліття стало основною причиною обмеженого використання протигрипозних хіміопрепаратів. Перші дані про віруси, резистентних до ремантадіну і дейтифорину, були опубліковані на початку 1980–х рр. [15, 17]. Віруси грипу H1N1 та H3N2, стійкі до дейтифорину, ремантадіну і адапромину, були виділені на території Росії і Монголії починаючи з 1982 р. Резистентність вірусів обумовлена не тільки спонтанної мутацією під дією хіміопрепаратів, але і впливом використовуваних вакцин [17].
Була вивчена також чутливість дейтифорин–резистентного варіанту вірусу грипу до інших протигрипозну препаратів, зокрема, була виявлена висока чутливість до рибавірину, але практично нечутливість до мають схожу будову ремантадіну [3] і адапромину [14]. Стійка резистентність до дейтифорину, ремантадіну і адапромину була виявлена у штамів вірусу грипу А (H1N1), виділених у 1985-1988 рр., відмітною особливістю яких стала невідповідність їх антигенної структури домінуючим варіантами [16]. Моніторинг антивірусної резистентності серед виділених вірусів показав, що при використанні відомих препаратів зміни відбуваються в різних генах, залишаючись в межах одного підтипу вірусу H1N1 [26].
Амантадин і ремантадин в даний час мають дуже низьку ефективність проти вірусів грипу. Дослідження, проведені в США [24] і азіатських країнах [25], показали, що стійкі мутації вірусу грипу A /H3N2 відзначаються приблизно у 90% хворих, які приймають ремантадин. Загальносвітова тенденція розвитку стійкості вірусу грипу А до похідних адамантану збільшується. Сучасні ізоляти пандемічного вірусу грипу A (H1N1) 2009 практично на 100% є ремантадин–стійкими.
Резистентність до препаратів адамантанового ряду з'являється в результаті точкової мутації вірусу. У мутантів змінюється структура трансмембранного домену М2 білка, що призводить до зміни структури іонного каналу вірусу [32]. В результаті доступність ключового амінокислотного залишку різко обмежується, карбоциклический остов хіміопрепаратів виявляється нездатним проникнути в порожнину іонного каналу і, отже, блокувати обмін протонів. Недавні дослідження показали, що стійкі до ліків віруси–мутанти послаблюють хімічного зв'язування препарату за рахунок дестабілізації спіральної молекулярної структури [33].
Проблема появи стійкості вірусу грипу до препаратів призводить до ситуації, коли набір противірусних засобів виявляється вкрай малий. Внаслідок цього у хворих спостерігається селекція стійких до препаратів штамів, і ймовірність їх появи наростає зі збільшенням тривалості лікування і широти використання лікарських засобів у клінічній практиці. Тому вкрай важливо мати як можна більш широкий набір протигрипозних препаратів з різним механізмом дії.
Новою і досить перспективною групою противірусних препаратів є інтерферони (ІФН) та індуктори інтерферону. В даний час не викликає сумнівів положення про те, що однією з основних причин високої інфекційної захворюваності є вторинні імунодефіцитні стани (ІДС). Саме особи з ІДС першими втягуються в епідемічний процес, що є пусковим механізмом його активізації в організованих колективах. За офіційними даними, близько 50% населення Росії страждає імунодефіцитами різної етіології. ІДС (вторинні) сприяють більш частого розвитку у пацієнтів поширених інфекційних захворювань, особливо ГРВІ. У свою чергу часті ГРВІ ініціюють і підсилюють вторинні імунодефіцити [18].
За даними Ф.І Єршова, стан системи ІФН у сучасній людській популяції може трактуватися як «постійно поглиблюється дефіцит». Якщо в 1990–е рр. тільки у 20% здорових індивідуумів можна було констатувати прояви стану ІФН–дефіциту, то в даний час аналогічними критеріями він виявляється у більш ніж 1/4 по α–ІФН і у більш ніж 1/3 по γ–ІФН обстежених осіб [6]. Фактори, які сприяють цьому, різні. Передусім це пов'язано із зміною екологічної обстановки навколишнього середовища, інтенсивним розвитком інформаційних технологій (комп'ютеризація, мобільний зв'язок, телебачення), і як наслідок – до розвитку стрес-залежних станів, що призводять до зниження опірності організму, ослаблення імунної системи і розвитку різних патологічних змін у людини. Разом з вищепереліченим спостерігається інтенсивний ріст числа вірусних і бактеріальних інфекцій, поява нових неконтрольованих інфекцій (SARS, пташиний грип), збудники яких чутливі до загальноприйнятої терапії, що призводить до гіперстимуляції імунної системи і веде до її виснаження. Збільшення числа хворих, які страждають на алергічні та аутоімунні захворювання, новоутворення, формує популяцію людей з вторинними імунодефіцитами, викликаними як хронічними інфекціями, так і дією техногенних факторів.
У цьому зв'язку особливої уваги заслуговують препарати ІФН – низькомолекулярного білка глобулінової природи, що виробляється організмом у відповідь на ряд несприятливих впливів, в тому числі і на вірусну інфекцію [4, 12]. ІФН проявляють свою активність проти більшості вірусів, грають найважливішу роль в імунній відповіді організму на впровадження інфекційного початку. ІФН – група біологічно активних білків або глікопротеїнів, синтезованих клітиною в процесі захисної реакції, які відносять до видоспецифичным цитокинам. Система ІФН включає в себе відповідальні за синтез ІФН гени та їх рецептори, самі ІФН, специфічні клітинні рецептори і, нарешті, ферментні системи клітин, активирующиеся при взаємодії ІФН з цими рецепторами, передусім 2', 5'–олигоаденилсинтетазу і протеинкиназу [4, 6].
Здатність виробляти ІФН в тій чи іншій мірі володіють всі клітини організму, але найбільш яскраво вона виражена у імунокомпетентних клітин. Залежно від антигенної структури ІФН і клітин–продуцентів виділяють продукуються макрофагами ІФН–α, фібробластами ІФН–β і Т–клітинами ІФН–γ. α–ІФН та γ–ІФН мають однакові рецептори і відносяться до першого типу ІФН, а γ–ІФН – до другого типу: імунним, багатофункціональним ІФН, синтезується тільки клітинами імунної системи, це натуральні кілери, Т–хелпери, Т–супресори. Встановлено, що интерфероногенез складається з трьох чітко наступних один за одним етапів (індукція, продукція, дія) і являє собою своєрідну ланцюгову реакцію у відповідь на «сигнал тривоги» – чужорідну генетичну інформацію. Противірусна активність ІФН не пов'язана з безпосереднім впливом на віріон, а є наслідком зміни обмінних процесів на клітинному рівні. ІФН пригнічують репродукцію генетичного матеріалу вірусів на стадії, яка є обов'язковою для всіх вірусів, – вони блокують початок трансляції, т.е. синтез вирусоспецифических білків, розпізнаючи і дискримінуючи вірусні інформаційні РНК від клітинних. Безпосередньо механізм дії ІФН полягає в індукції синтезу протеїнкінази, яка фосфорилирует один з ініціюючих факторів трансляції.
З біологічних властивостей ІФН слід вказати на його активну участь спільно з іншими цитокінами як у запуску та інтенсифікації механізмів специфічного імунітету, так і в самій ранньої стимуляції неспецифічних факторів захисту [6]. Під дією ІФН підвищується ефективність імунного розпізнавання антигенів, посилюються фагоцитарна і цитолітичної функції імунокомпетентних клітин, спрямовані на елімінацію збудника. Це дозволяє розглядати препарати інтерферону як одні з найбільш перспективних засобів захисту від ГРВІ. Природні (лейкоцитарний, фибробластный, імунний) ІФН відносяться до першого покоління препаратів. Рекомбінантні ІФН відносять до препаратів другого покоління, вони не тільки значно дешевше природних, але і більш безпечні. Такими препаратами є досить широко застосовуються в Росії для профілактики і лікування грипу гриппферон, Реаферон ЄС липинт, Ингарон та ін. [6, 12].
Новою і досить перспективною групою лікарських засобів, що викликають в організмі людини утворення власних (ендогенних) α–ІФН, β–ІФН, γ–ІФН, є індуктори інтерферону [2, 6]. Утворення ендогенного ІФН є більш фізіологічним процесом, ніж постійне введення великих доз екзогенного ІФН.
Індуктори інтерферону являють собою досить різнорідну групу високо– і низькомолекулярних природних і синтетичних сполук, які поєднують в собі ряд позитивних якостей – високий рівень і широкий спектр специфічної активності, здатність пригнічувати вірусну репродукцію, достатню тривалість противірусної дії, високий хіміотерапевтичний індекс [20, 21]. Противірусна активність ряду індукторів ІФН в цілому збігається з раніше виявленої активністю екзогенних ІФН.
Важливими властивостями індукторів ІФН є їх здатність викликати пролонговану продукцію ендогенного ІФН у фізіологічних дозах, достатніх для досягнення терапевтичних та профілактичних ефектів, а також стимулювати нейтрофіли периферичної крові, збільшуючи їх протизапальний потенціал, що особливо важливо при широко поширених змішаних (вірусно–бактеріальних) інфекціях. Індуктори ІФН добре поєднуються з хіміопрепаратами, антибіотиками, імуномодуляторами. Важливим якістю цієї групи препаратів є здатність деяких індукторів ІФН «включати» синтез ІФН у певних популяціях клітин і органах, що у ряді випадків має певні переваги перед поліклональної стимуляцією імуноцитів ІФН. В результаті вивчення сполук різної природи – акридонов, флуоренонов – було виявлено ряд перспективних індукторів ІФН.
Серед індукторів інтерферонів першого покоління слід зазначити похідні акридинуксусной кислоти. Низькомолекулярний синтетичний індуктор інтерферону, що відноситься до класу акридонов, – циклоферон володіє широким спектром противірусної активності, ефективний відносно бактерій, простіших, має імуномодулюючу дію, радиопротективной активністю, пригнічує ріст злоякісних клітин. Циклоферон індукує синтез раннього α–інтерферону. Зважаючи на низьку токсичність сполуки можливі його і пероральне і парентеральне використання. Як засоби екстреної профілактики ГРВІ і грипу в період підвищеного підйому захворюваності також доцільно призначати циклоферон [19].
Новим перспективним препаратом, який останнім часом знаходить широке застосування, є препарат Лавомакс®. Це сучасний препарат – індуктор ІФН, виявляє імуномодулюючий ефект і володіє широким спектром противірусної дії. Лавомакс® випускається у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, 0, 125 р.
Основною діючою речовиною препарату Лавомакс® є тилорон – перший з описаних пероральних ефективних низькомолекулярних індукторів ІФН, який призводить до помітного і достовірного збільшення титрів ІФН у осіб з його низькими фоновими значеннями. Тилорону, як і інших індукторів ІФН, властиве явище гипореактивности – зниження рівня синтезу ІФН у відповідь на повторне введення індуктора через короткий інтервал часу. Противірусні ефекти тилорона корелюють з титрами ІФН в сироватці, що дозволяє розглядати здатність продукувати ендогенний ІФН як основний механізм антивірусної активності [22].
Низькомолекулярний синтетичний індуктор ІФН Лавомакс® стимулює утворення в організмі α–, β– і γ–ІФН. Основними продуцентами ІФН у відповідь на введення Лавомакса® є клітини епітелію кишечника, гепатоцити, Т–лімфоцити, нейтрофіли та гранулоцити. Після прийому внутрішньо максимум продукції ІФН визначається в послідовності кишечник – печінка – кров через 4-24 ч. Препарат має імуномодулюючу, імунокоригуючою, противірусною дією. Імуномодулююча дія здійснюється за допомогою відновлення адекватного співвідношення імунокомпетентних клітин (Th/Ts) і нормалізації синтезу антитіл в організмі. Механізм противірусної дії пов'язаний з інгібуванням трансляції вірус–специфічних білків в інфікованих клітинах, унаслідок чого пригнічується репродукція вірусів.
Лавомакс® ефективний щодо широкого кола ДНК– і РНК–вмісних вірусів. В клініці препарат успішно застосовується проти різних вірусних інфекцій, у тому числі спричинених вірусами грипу, іншими респіраторними вірусами, вірусами гепатиту та герпес–вірусами. Для лікування і профілактики грипу та інших ГРВІ Лавомакс® дозволено з 18 років. Дорослим при лікуванні грипу та ГРВІ призначають по 125 мг 1 раз у перші 2 дні, потім по 125 мг через 48 год, на курс – 6 таблеток. Для профілактики грипу та ГРВІ препарат призначають у дозі 125 мг 1 раз/тиж. протягом 6 тижнів. Курсова доза – 750 мг (6 таблеток). Побічні дії – можливо розвиток диспепсії, короткочасного ознобу, алергічних реакцій.
На базі ФГУН «Московський НДІ епідеміології і мікробіології ім. Р. Н. Габричевского» Росспоживнагляду проведено клініко–епідеміологічне плацебо–контрольоване спостереження з вивчення профілактичної ефективності препарату Лавомакс® щодо грипу та ГРВІ. У спостереженні брали участь дорослі особи, які належать до групи підвищеного ризику щодо захворюваності на грип та ГРВІ. Методом випадкової вибірки було сформовано дві рівноцінні групи – основна і контрольна – по 100 чоловік. Особи з основної групи приймали Лавомакс® за схемою, розробленою для профілактики захворюваності на грип та ГРВІ: по 1 таблетці 0, 125 г 1 раз/нед. (фіксовані дні) протягом 6 тижнів. Особам з контрольної групи специфічна і неспецифічна профілактика не проводилася [23].
З метою підтвердження етіології респіраторного захворювання у всіх хворих був узятий матеріал (носоглоточные змиви) для дослідження методом ІФА. Дані лабораторної діагностики свідчили про переважної циркуляції вірусів парагрипу 2 типу та аденовірусів, вірусів грипу не виділено. Результати дослідження показали, що застосування Лавомакса® для профілактики ГРВІ за стандартною схемою протягом 6 тижнів. призвело до вираженого зниження захворюваності ГРВІ в основній групі порівняно з контрольною групою протягом усього періоду прийому препарату і двох тижнів додаткового спостереження (8 тижнів.). Індекс ефективності склав 4, 0 при відповідному показнику захищеності 75%, що свідчить про високу профілактичної активності Лавомакса®. Середня тривалість випадку ГРВІ в основній групі (на фоні профілактичного використання препарату) досягла 2, 0±1, 00 добу.у групі контролю – 10, 08±5, 23 добу.т.е. використання Лавомакса® для профілактики ГРВІ призвело до скорочення середньої тривалості випадку ГРВІ в дослідній групі в порівнянні з контрольною групою в 5, 4 рази.
Отримані дані свідчать про високу клініко–епідеміологічної ефективності препарату щодо широкого спектра респіраторних вірусів. Є зручною схема застосування з метою профілактики – 1 раз/нед. Відсутність побічних реакцій і небажаних явищ дозволяє рекомендувати противірусний препарат Лавомакс® в якості сучасного засоби для профілактики і лікування грипу та ГРВІ у дорослих в період сезонного та епідемічного підйому захворюваності.
Таким чином, оригінальний вітчизняний індуктор ендогенного ІФН Лавомакс®, який має противірусну, імуномодулюючу дію, ефективний при профілактиці грипу та ГРВІ і є хорошою альтернативою для захисту від вказаних захворювань в епідемічний та межэпидемический період.
Література
1. Бурцева Е. І. Специфічна профілактика грипу в умовах сучасного епідемічного процесу: Автореф. дис... докт. мед. наук. – М., 2005. – 52 с.
2. Гаріб Ю. Ф. Підвищення противірусної активності при поєднаному використанні індукторів інтерферону / Ю. Ф. Гаріб, А. П. Ризопулу // Тез. докл. Росс. навч.–практ. конф., посв. 110–річчю каф. деталі хвороб ВМедА їм. С. М. Кірова «Інфекційні хвороби: проблеми охорони здоров'я та військової медицини». – СПб., 2006. – С. 74.
3. Грибкова Н.В., Н.Ф. Козак, В. І. Комі. Вивчення чутливості до ремантадіну і рибавірину вірусу грипу А, резистентного до 2–(1 –аминоэтил)–біцикло[2.2.1]гептан хлориду. – Питання вірусології. – 1984. – № 29 (5). – С. 619-621.
4. Єршов Ф. В. Антивірусні препарати. – М: Медицина, 1998. – 186 с.
5. Єршов Ф. В., Чижов Н.П., Тазулахова Е. Б. Противірусні засоби. – СПб., 1993. С. 11-15.
6. Єршов Ф. В. Інтерферони та їх індуктори (від молекул до ліків) / Ф. В. Єршов, О. В. Кисельов. – М.: ГЕОТАР–Медіа, 2005. – 368 с.
7. Єрофєєва М. К. Сучасні проблеми грипу і його специфічної профілактики / Єрофєєва М. К., Никоноров В. Ю. // TERRA MEDICA nova. – 2009. – № 2 (57). – С. 3-9.
8. Зарубаев Ст. Ст. Чутливість до хіміопрепаратів циркулюючих в Росії штамів вірусу грипу в епідсезони 2006-2008 рр. / Ст. Ст. Зарубаев, В. М. Гусєва, А. А. Штро // Бюлетень Проблемної комісії / Під ред. в. І. Покровського, Д. К. Львова, В. О. Кисельова, Ф. В. Єршова. – СПб. – Б. в. – Вип. 2. – С. 97-98.
9. Карпухін Р. В. Профілактика і лікування грипу. – Л.: Медицина, 1991. – 192 с.
10. Кисельов О. І. з співавт. Антивірусні препарати для лікування грипу та ГРВІ. – СПб., 2000.
11. Кисельов О. В. Антивірусні препарати для лікування грипу та ГРЗ. Дизайн препаратів на основі полімерних носіїв. – СПб., 2002.
12. Кисельов О. В. Інтерферон–гамма: новий цитокін в клінічній практиці. ИНГАРОН / О. В. Кисельов, Ф. В. Єршов, Е. Р. Дєєва. – М: Изд–во «Дмитрейд Графік Груп», 2007. – 348 с.
13. Кисельов О. В. Геном пандемічного вірусу грипу А/H1N1. – 2009. – СПб. – М: Изд–во «Дмитрейд Графік Груп», 2011. – 164 с.
14. Козелецька К. Н., Медведєв М. Л., Голубєв Д. Б. Чутливість до ремантадіну та інших хіміопрепаратів вірусів типу А 1982-1983 рр. виділення // Мікробіологічний журнал. – 1986. – № 48 (4). – С. 67-71.
15. Козелецька К. Н., В. М. Млинців, В. А. Каргін, В. О. Бурмістрова, А. Н. Синців, Д. Б. Голубєв. Зміна функціональної активності та первинної структури білка М2 у резистентних до ремантадіну і дейтифорину варіантів вірусу грипу: загальні та індивідуальні відмінності від вихідного штаму., // Молекулярна генетика, мікробіологія і вірусологія. – 1989. – № 6. – С. 33-38.
16. Козелецька К. Н., Грінбаум Е. Б., Жамсрангийн М., Бурмістрова Ст. Ст., Кисельов О. В. Виділення та вивчення властивостей сучасних вірусів грипу А (Н1N1) з природною резистентністю до ремантадіну // Питання вірусології. – 1990. – 35, № 4. С. 289-293.
17. Козелецька К. Н., Каргін Ст. А., Кисельов О. В., Мішин В. П., Грінбаум Е. Б., Бурмістрова Ст. Ст. Походження резистентності до хіміопрепаратів у природних ізолятів вірусу грипу А Вісник Російської академії медичних наук. – 1995. – № 5. – С. 36-41.
18. Мезенцева М. В. Закономірності функціонування і спрямована корекція цитокиновой регуляторної мережі: Автореф. дисс. ...докт. біол. наук. – М., 2006. – 42 с.
19. Романцов М. Р. Фармакотерапія грипу, включаючи вірус типу А/Hsw1N1 і респіраторних вірусних захворювань / М. Р. Романцов, Т. В. Сологуб, А. Л. Коваленко. Лекції для лікарів. – СПб., 2011. – 36 с.
20. Sel'kova Е. П. Використання вітчизняного препарату Аміксин в профілактиці ГРВІ / Е. П. Sel'kova, Р. Р. Онищенко // Тез. докл. 7–го Росс. конгревом для. «Людина і ліки». – 2000. – 221 С..
21. Учайкін В. Ф. Застосування арбідолу і аміксину в якості етіотропної терапії грипу та ГРВІ у дітей / В. Ф. Учайкін, Ф. С. Харламова, С. Н. Чешик // Педіатрія. – 2004. – № 5. – С. 73-77.
22. Корюкова Е. Б. Лавомакс в лікуванні генітального герпесу // В зб.: Лавомакс в клінічній практиці. – М.: МДВ, 2007. – С. 145 – 155.
23. Литкіна В. Профілактична ефективність препарату Лавомакс при грипі та ГРВІ / В. Литкіна, Т. Гренкова // Лікар. — 2010. — № 4. — С. 64-67.
24. Bright R. A., Shay D. K., Shu B., Cox N. J., Klimov A. I., Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States // JAMA, 2006, 295 (8), 891-4.
25. Deyde V. M., Xu X., Bright R. A., Shaw M., Smith C. B., Zhang Y., Shu Y., Gubareva L. V., Cox N. J., Klimov A. I., Surveillance of reitance to adamantanes among influenza A(H3N2 and A(H1N1) viruses isolated worldwide // J. Infect. Dis., 2007, 196 (2), 249-57.
26. Cheng P. K. C., Leung T. W. C., Ho E. C. M., Leung P. C. K., Ng A. Y. Y., Lai M. Y. Y. and Lim W. W. L. Oseltamivir– and Amantadine–Resistant Influenza Viruses A (H1N1) // Emerg Infect Dis., 2009, 15(6), 966-968.
27. Ferguson N. M., Cummings D. A., Fraser C., Cajka J. C., Cooley P. C., Burke D. S., Strategies for mitigating an influenza pandemic // Nature, 2006, 442 (7101), 448-52.
28. Islam T. and von Itzstein M., Anti–influenza drug discovery: we are ready for the next pandemic? // Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, 2008, 61, 293-352.
29. McCullers J. A. The clinical need for new antiviral drugs directed against influenza virus // Journal of Infectious Diseases, 2006, vol. 193(6), 751-753.
30. Meanwell N. A., Belema M., Carini D. J., 'Andrea S. V., Kadow J. F., Krystal M., Naidu B. N., Regueiro–Ren A., Scola P. M., Sit S. Y., Walker M. A., Wang T., Yeung K. S. Developments in antiviral drug design, discovery and development in 2004. [Review] // Current Drug Targets – Infectious Disorders, 2005 vol. 5(4), 307-400.
31. Narain J. P., Kumar R., Bhatia R. Pandemic (H1N1)2009:Epidemiological, clinical and prevention aspects // The National Medical Journal of India, 2009, 22(5):e1–e6.
32. Du Q.–S, S. Wang–Q., Huang R.–B., Chou K.–C. Computational 3D structures of drug–targeting proteins in the 2009 H1N1 influenza A virus // Chem. Phys. Lett., 2010, 485, 191-195.
33. Wang J.–F., Wei D.–Q., Chou K.–C. Insights from investigating the interactions of adamantane–based drugs with the M2 proton channel from the H1N1 swine virus // Biochem Biophys Res Commun, 2009, 388 (2), 413-7.
