Акне або вугри - це запальне захворювання волосяних фолікулів і сальних залоз шкіри. Як правило, уражуються ділянки з підвищеним вмістом сальних залоз: обличчя, груди, спина.

Статистика захворюваності акне

Акне досить розповсюджене шкірне захворювання. За статистикою, їм страждає до 80% населення у віці від 12 до 25 років, і приблизно 30-40% осіб старше 25 років. Тенденція «дорослішання» цього захворювання в даний час, його значний вплив на психоемоційну сферу, соціальний статус і суспільну адаптацію хворих обумовлюють актуальність даної проблеми та необхідність розробки нових ефективних засобів і схем лікування. Найбільш часто акне зустрічається серед підлітків у віці від 15 до 18 років і тому захворювання має ще й іншу назву - "підліткова висип". Більш ніж в одній третині випадків ця патологія вимагає серйозного, часом тривалого лікування у фахівця.

Причини виникнення акне

Патогенез акне складний, ключовими чинниками розвитку цього захворювання є: порушення циркуляції деяких гормонів, дисбаланс ліпідів, фолікулярний гіперкератоз, зростання патогенності бактерій, розвиток запалення.

Шкіра людини – це комплекс андрогенчувствительных елементів: волосяні фолікули, потові і сальні залози. Під впливом андрогенів сальна залоза функціонує більш інтенсивно і виділяє підвищену кількість шкірного сала. Дослідниками було відмічено, що появі вугрової висипки найчастіше передує себорея (від лат "sebum"- жир, сало і грец. "rhoea" - витікання) – хворобливий стан шкіри, пов'язане з підвищеною продукцією сальними залозами шкірного сала зміненого хімічного складу. Виявлена кореляція між ступенем підвищення салообразования і тяжкістю клінічної картини акне.

Чи знаєте Ви, що:

- у дорослої людини в середньому за добу виділяється до 20 г шкірного сала;

- у себорейний зонах перебуває від 400 до 900 сальних залоз на 1 квадратний сантиметр;

- сальні залози відсутні на шкірі долонь і підошов, їх дуже мало в області тилу кистей, на червоній облямівці губ;

- секрет сальних залоз складається з жирних кислот, багатоатомних спиртів, гліцерину, холестеролу, ефірів воску, фосфоліпідів, метаболітів стероїдних гормонів і деяких солей;

- максимальна активність сальних залоз у здорової людини починається в період статевого дозрівання і триває до 24-25 років.

При вугрової хвороби порушуються процеси зроговіння в устя волосяних фолікулів, куди відкривається просвіт сальної залози. Це призводить до закупорки роговими лусочками фолікулярного протоки і утворення микрокомедона. Закупорка устя волосяного фолікула і, отже, припинення доступу повітря в його порожнину, а також скупчення шкірного сала і відмерлих рогових лусочок шкіри всередині фолікула створюють сприятливі умови для розмноження бактерій. Основним інфекційним агентом у патогенезі акне вважається Propionibacterium acnes. Важливо відзначити, що цей мікроорганізм є нормальним представником шкірної мікрофлори, устя волосяних фолікулів і сальних залоз, який далеко не завжди викликає формування акне і розвиток запалення. У процесі життєдіяльності P. acnes розщеплюють шкірне сало і продукують біохімічні речовини, що володіють сильними запальними властивостями при їх контактах з оточуючими тканинами. Пошкодження епітелію обумовлює розвиток у вогнищі запалення, що призводить до формування гнійників і мікроабсцеси.

У підлітковому і юнацькому віці причиною виникнення акне можуть стати природні вікові зміни гормонального балансу, так званий, «гормональний сплеск», а також спадково обумовлена неадекватна реакція сальних залоз на підвищення, але залишається нормальним рівень чоловічих статевих гормонів у крові, які є у осіб як чоловічої, так і жіночої статі.

Крім того, розвитку себореї сприяють: ендокринні порушення (у тому числі на тлі тривалого прийому глюкокортикоїдів, тестостерону, анаболічних стероїдів, прогестерону); дисбаланс вегетативної нервової системи, що приводить до тимчасового або постійного підвищення тонусу вагусної іннервації сальних залоз (наприклад, при гострих і хронічних інфекціях, аутоинтоксикациях). Тому, якщо вугри спостерігаються у дорослого пацієнта, його необхідно обстежити для виключення ендокринної патології.

Найбільш поширені помилки про причини акне та їх усунення

Дуже часто помилки про причини появи акне пов'язані з переоцінкою факторів харчування, гігієни віку, сексуального життя, впливу сонячних променів. В даний час ці помилки є «развенчанными міфами».

Встановлено, що акне не пов'язано з поганою гігієною або брудом. З метою дотримання нормальної гігієни слід мити обличчя теплою водою зі спеціальними засобами 1 - 2 рази на день. Занадто часте миття може висушувати шкіру і загострювати перебіг акне.

Численними науковими дослідженнями було доведено, що харчування не впливає на утворення акне. Однак, частина пацієнтів, що страждають акне, стверджують, що певні харчові продукти загострюють захворювання. У таких випадках цих продуктів слід уникати.

Багато пацієнтів, які страждають акне відзначають поліпшення в літній час. За рахунок засмаги акне стають менш помітними, проте, їх кількість не зменшується. Більш того, в літературі є дані, що ультрафіолет сприяє появи комедонов, а високі эритемные дози ультрафіолету різко знижують місцеву імунний захист і, отже, можуть викликати погіршення вугрової хвороби.

Відомо, що наявність або відсутність сексуальних контактів, а також їх частота не впливає на появу або зникнення акне.

Фактори, що ускладнюють перебіг хвороби

Відомо, що багато факторів впливають на це захворювання. Варто відзначити, що менструальний цикл у жінок впливає на перебіг акне. Близько 70% жінок стверджують, що їх захворювання загострюється приблизно за тиждень до початку місячного циклу.

На розвиток акне впливають також психологічні стреси і депресії. Висока вологість і деякі косметичні засоби теж можуть стати провокуючими факторами.

Характеристика акне

Висипання при акне поділяють на запальні і незапальні. Незапальні елементи представлені закритими і відкритими комедонами. Запальні елементи – вузликами, гноячків, вузлами і кістами.

По ступеню тяжкості захворювання поділяється на легку форму, середньої тяжкості і тяжку.

Соціально-психологічний аспект захворюваності акне

За даними психологічного опитування 80% підлітків вважає, що саме непривабливе в людині - це вугровий висип. У тих, хто в юності страждав від акне, можуть на все життя залишатися шрами, які псують зовнішність.

Наявність вугрової висипки на видимих ділянках шкіри значно знижує самооцінку, викликає тривогу, депресію, дисморфофобию (уявлення про уявне зовнішньому потворності). Пацієнти з акне вкрай складно адаптуються в соціальному середовищі, серед них великий відсоток безробітних і самотніх людей.

Лікування акне

При легкого та середнього ступеня тяжкості акне застосовують препарати для зовнішнього (місцевого) терапії: креми, гелі, мазі, лосьйони тощо, які містять різні активні речовини, що перешкоджають утворенню комедонов або руйнують їх, зменшують утворення шкірного сала і запалення. До таких речовин відносять ретиноїди, антибіотики, бензоїл пероксид та інші. При більш важких формах акне призначають ретиноїди і антибіотики всередину.

При гормональних порушеннях може призначатися терапія з застосуванням статевих гормонів.

При підготовці матеріалу були використані роботи наступних фахівців:

1. Журнал «Вісник дерматології і венерології», №1, 2003 р. («Сучасні особливості патогенезу та терапії акне», А. А. Кубанова, В. А. Самсонов, О. В. Забненкова).
2. Журнал «Вісник дерматології і венерології» №2, 2003 р. («Нове в патогенезі та місцевої терапії вугрової висипки», М. А. Самгін, С. А. Ченців)
3. Завідувач кафедри дерматовенерології з клінікою СПбГМУ ім. акад. І. П. Павлова, д-р мед. наук, професор Євген Владиславович Соколовський
4. Професор кафедри дерматовенерології з клінікою СПбГМУ ім. акад. І. П. Павлова, доктор мед. наук Олена Олександрівна Аравійська
5. Асистент кафедри дерматовенерології з клінікою СПбГМУ ім. акад. І. П. Павлова, канд. мед. наук Тетяна Валеріївна Красносельских

Джерело: http://rusmg.ru

Ноников Ст. Е., Константинова Т. Д., Макарова О. В., Євдокимова С. А.

Епідеміологічна ситуація в останні роки характеризується збільшеною етіологічної значимості таких збудників, як мікоплазма і хламідії, поширеною сенсибілізацією населення до похідних пеніциліну і сульфаніламідів, значним зростанням резистентності багатьох мікроорганізмів до найбільш часто застосовуються антибіотиків[1, 2, 5, 6]. Значною мірою зростання резистентності є наслідком багаторічного шаблонного застосування в амбулаторній практиці ко-тримоксазола тетрациклінів і напівсинтетичних. В останні роки в поліклініках ширше стали застосовуватися фторхінолони - результатом стало формування штамів, стійких до цих препаратів.

Перший з макролідів - еритроміцин був створений в 1952 р., але препарати цього ряду застосовувалися рідко до драматичної спалаху легионеллезных пневмоній (80-ті роки ХХ століття), що супроводжується 30% летальністю. Досить швидко було встановлено, що макроліди є оптимальними препаратами для лікування інфекцій, спричинених внутрішньоклітинними інфекційними агентами (легіонелами, мікоплазмою, хламідіями), і це призвело до широкого застосування цієї групи антибіотиків. Був створений ряд нових препаратів для перорального та парентерального застосування, що розрізняються за показниками фармакокінетики і фармакодинаміки.

Основу хімічної структури макролідів [1, 5] становить макроциклічне лактоном кільце. У залежності від числа атомів вуглецю в лактонном кільці виділяють 14-членні (еритроміцин, кларитроміцин, рокситромицин), 15-членні (азитроміцин) та 16-членні (джозамицин, мидекамицин, спіраміцин) макроліди.

Азитроміцин належить до підкласу азалідів, тому що один атом вуглецю в його кільці замінений атомом азоту. Структурні особливості окремих препаратів визначають відмінності у фармакокінетичних характеристик, переносимості, можливість лікарських взаємодій, а також деякі особливості антимікробної активності. Азитроміцин характеризується унікальною клітинної кінетикою, швидким та інтенсивним проникненням в інтерстиціальні клітини і тканини, високими рівнями розподілу антибіотика в тканинах і відносно низькими в крові.

Азитроміцин добре пригнічує грампозитивні (пневмококи, стрептококи, стафілококи) та грамнегативні (моракселла, гемофільні палички) мікроорганізми і внутрішньоклітинні агенти (хламідії, мікоплазму, легіонели, уреаплазму). Інші макроліди (крім кларитроміцину), менш активні щодо гемофильных паличок [5, 6]. Якщо врахувати, що в етіологічній структурі позалікарняних пневмоній лідируючі позиції займають пневмококи, гемофільні палички, мікоплазма, хламідії, а загострення хронічного бронхіту (хронічної обструктивної хвороби легень), як правило, викликані пневмококами, гемофільними паличками, моракселлой (рідше - мікоплазмою та хламідіями), стає ясно, що азитроміцин нерідко є кращим антибіотиком для лікування пульмонологічних хворих.

В країнах Західної та Південної Європи широке застосування макролідів призвело до зростання (до 30%) резистентності до них пневмококів. Відповідні показники резистентності в нашій країні [1] за різними оцінками не перевищують 4-8%. Особливості азитроміцину визначаються не тільки спектр дії, але і створенням високих концентрацій у легеневій паренхімі і альвеолярних макрофагах. Порівняння концентрацій, створюваних у різних біосередовищах, показує, що концентрації азитроміцину в легеневій паренхімі у 8-10 разів, а в альвеолярних макрофагах в 800 разів вище, ніж у сироватці крові. Таким чином, цей препарат повинен бути високоефективний при лікуванні легеневої патології.

Азитроміцин зберігається в осередку інфекції протягом 4-5 і більше днів залежно від дози і тканинної структури. Завдяки звільненню антибіотика з фагоцитів при їх деструкції концентрація в осередку інфекції швидко зростає [1, 5]. Висока внутрішньоклітинне проникнення і накопичення в інфікованих клітинах і тканинах обумовлює ефективність азитроміцину, що перевищує дію інших антибіотиків при інфекціях, спричинених внутрішньоклітинними патогенами, в тому числі збудниками небезпечних інфекційних захворювань (бруцельоз, туляремія та ін).

Особливістю фармакодинаміки макролідів є тривалий постантибіотичний ефект, внаслідок якого при використанні антибіотика в мінімальних інгібуючих концентраціях після його скасування дію антибіотика триває. Щодо азитроміцину вважається доведеним постантибіотичний ефект тривалістю до 90 годин, і це дозволяє скоротити тривалість антибактеріального лікування.

Алергічна сенсибілізація до макролідів порівняно рідкісна. Серед побічних ефектів переважають шлунково-кишкові прояви і, можливо, частина з них обумовлена здатністю макролідів посилювати моторику кишечника. Побічні ефекти більш часті при використанні еритроміцину. Токсичні і алергічні побічні ефекти при використанні азитроміцину рідкісні[1, 4, 5].

Азитроміцин дозволений до медичного застосування в нашій країні в декількох лікарських формах: капсули по 0, 25 г, таблетки по 0, 5 г, порошок для суспензії 2, 0 м, порошок для ін'єкцій по 0, 5 р. Таким чином, антибіотик може застосовуватися перорально, внутрішньовенно і в режимі ступінчастої терапії. Препарат зручний по режиму дозування (вводиться один раз на добу). З урахуванням тривалого постантибиотического ефекту азитроміцину цей антибіотик часто застосовувався (і застосовується) короткими 3-5-денними курсами. Лікарська форма - порошок для приготування суспензії (2, 0 г азитроміцину) передбачає лікування однократним прийомом антибіотика.

Особливості фармакокінетики дозволяють застосовувати азитроміцин один раз на добу. Природно, що препарати, що застосовуються один-два рази на добу володіють більшою комплаентностью і охоче використовуються хворими. Існують різні схеми перорального застосування азитроміцину. Найбільш поширеною при лікуванні легеневих захворювань є дозування 500 мг у першу добу лікування і 250 мг кожні 24 години у наступні 4 дні. При такій схемі тривалість лікування пневмонії 5 днів. Терміни лікування пневмоній, викликаних звичайними бактеріальними агентами (пневмококи, стрептококи, гемофільні палички та ін), можуть бути скорочено до трьох днів, якщо добова доза становить 500 мг. Тривалість лікування пневмоній, викликаних мікоплазмою та хламідіями - 14 днів, а легионеллезных пневмоній - 21 день.

Власний досвід застосування азитроміцину протягом 15 років заснований на лікування цим антибіотиком понад 1500 хворих пневмоніями, причому з високою ефективністю застосовувалися всі описані схеми пероральної терапії, ступінчаста терапія, лікування азитроміцином у поєднанні з b-лактамними антибіотиками.

За даними відділення пульмонології Центральної клінічної лікарні в 1984 р. макроліди (застосовувався тільки еритроміцин) становили лише 9% у структурі застосовуваних антибіотиків. У 2004 р. частота їх застосування потроїлась (27, 3%), поступаючись лише b-лактамних антибіотиків. Використовувалися 5 пероральних препаратів, з яких найчастіше (80%) азитроміцин застосовувався. Значна частота призначення макролідів пояснюється підйомом захворюваності хламідійною і мікоплазменної інфекції, а також широким використанням поєднання макролідів з b-лактамними антибіотиками при неможливості етіологічної розшифровки.

За даними мікробіологічних досліджень мокротиння в якості провідного етіологічного агента інфекцій органів дихання, як і раніше домінує (52, 1%) пневмокок. Крім пневмокока, з мокротиння виділялися культури зеленящего стрептокока, гемофильных паличок. Рідко виявлялися грамнегативні мікроорганізми і стафілококи. В останні роки значно зросла частота мікоплазмових і хламідійних інфекцій, причому внутрішньоклітинні агенти нерідко є причиною епідемічних вогнищ в сім'ях і колективах.

Показаннями для призначення азитроміцину є [1, 5] інфекції верхніх дихальних шляхів (тонзиллофарингит, гострий середній отит, синусит), а також бронхіти та позалікарняні пневмонії. Так звані атипові пневмонії [2-5] викликаються внутрішньоклітинними агентами-вірусами, мікоплазмою (50% всіх випадків), хламідіями, легіонелами. Азитроміцин є найкращим антибіотиком для лікування більшості з них. Інфекція часто передається від людини до людини (в останні роки довелося спостерігати кілька сімейних і службових спалахів мікоплазмових і хламідійних пневмоній). Етіологічний діагноз можливий шляхом виявлення специфічних антитіл класу IgM в сироватці крові або сероконверсії (при дослідженні парних сироваток).

Вивчення клінічних проявів мікоплазмових пневмоній показало, що характерний продромальний період у вигляді нездужання і респіраторного синдрому, що проявляється ринофарингітом, трахеобронхітом [2, 3, 6], рідше отитом. Розвиток пневмонії швидке, іноді поступове з появою лихоманки або субфебрилітету [2, 6]. Озноби і задишка не характерні. Кашель, часто непродуктивний або з відділенням слизистої мокроти, є домінуючим симптомом. У 30-50% хворих типовим є пароксизмальний, непродуктивний, болісний, коклюшеподобний кашель низького тембру, іноді супроводжується утрудненням вдиху [3]. Ці пароксизми кашлю нерідко обумовлені розвитком феномена трахео-бронхіальної дискінезії, при якій значно зростає рухливість pars mempanacea трахеї і великих бронхів. При аускультації вислуховуються сухі та/або локальні вологі хрипи. Крепітація і ознаки ущільнення легеневої тканини відсутні. Плевральний випіт розвивається рідко. Нерідкі позалегеневі симптоми: міалгія (зазвичай болі в м'язах спини і стегон), рясна пітливість, м'язова слабкість, артралгії, ураження шкіри і слизових оболонок, шлунково-кишкові порушення, головні болі, іноді безсоння.

При рентгенологічному дослідженні виявляють типову пневмоническую інфільтрацію легеневої паренхіми (частіше вогнищевого і многоочагового характеру), однак у 20-25% хворих визначаються лише інтерстиціальні зміни, а зрідка на стандартних рентгенограмах (особливо виконаних в жорсткому режимі) патології не відзначається. Тому у випадках, коли клінічно пневмонія не викликає сумнівів, а результати рентгенографії не доказові - може використовуватися комп'ютерна рентгенівська томографія, забезпечує підтвердження діагнозу завдяки перегляду зображення в різних режимах і відсутності для методу прихованих зон.

Феномен трахео-бронхіальної дискінезії виявляється при виконанні форсованих экспираторных легеневих проб. Характерним є поява додаткових «сходинок» на спірографічною кривої. Більш точно наявність цього синдрому може бути доведено при рентгеноскопії трахеї з кашльовий пробій.

Лейкоцитарна формула периферичної крові зазвичай не змінена. Можливий невеликий лейкоцитоз або лейкопенія. Зрідка відзначають невмотивовану анемію. Стерильні посіви крові, а мокротиння неінформативні.

Для мікоплазмових пневмоній характерна дисоціація деяких клінічних ознак: висока лихоманка у сполученні з нормальною лейкоцитарною формулою та слизової мокротою; низький субфебрилітет з проливними потами і важкої астенизацией. Таким чином, микоплазменная пневмонія має певні клінічні особливості, співставлення яких з епідеміологічною ситуацією дозволяє прийняти правильне рішення про вибір антибактеріального препарату.

При хламідійної інфекції [3, 6] розвитку пневмонії нерідко передує респіраторний синдром у вигляді нездужання і фарингіту, що протікає з сухим кашлем при нормальної або субфебрильної температури тіла. Розвиток пневмонії підгострий з появою ознобом і лихоманки. Кашель швидко стає продуктивним з відділенням гнійної мокроти. При аускультації в ранні терміни вислуховують крепітацію, більш стабільним ознакою є локальні вологі хрипи. При пайових пневмоніях визначають вкорочення перкуторного звуку, бронхіальне дихання, посилення бронхофонии. Хламідійні пневмонії можуть ускладнюватися плевритом, який проявляється характерними плевральними болем, шумом тертя плеври. При плевральному випоті перкуторно визначається тупість, а при вислуховуванні - різке ослаблення дихання. Деякі хворі переносять високу лихоманку відносно легко. У дітей описано коклюшеподобное протягом хламідійних пневмоній, що пов'язано з нерідким розвитком трахеобронхіальною дискінезії, що є характерною ознакою і при легеневому хламідіозі у дорослих. З позалегеневих проявів частіше (5%) зустрічаються синусити, значно рідше - міокардити і ендокардити. Рентгенологічні знахідки надзвичайно варіабельні. Визначають інфільтративні зміни в обсязі однієї та більше часток, нерідко інфільтрація носить інтерстиціальний характер. У типових випадках лейкоцитарна формула не змінена, проте нерідко відзначається лейкоцитоз з нейтрофільним зсувом

Хвора Х., 15 років, госпіталізована у відділення пульмонології на 7-й день хвороби. У школі спалах гострої респіраторної інфекції. В класі у 5 з 25 учнів діагностована пневмонія. У пацієнтки діагноз пневмонії встановлено на 2-й день хвороби. Розпочата терапія амоксициліном/клавуланатом по 2, 0 г/добу. Лікування протягом 5 днів без ефекту. Всі дні зберігалася лихоманка до 38-38, 5°С. При надходженні стан середньої тяжкості. Температура тіла 38, 5°С. Клінічні і рентгенологічні дані відповідають правобічної нижньодольової пневмонії. В аналізі крові помірний лейкоцитоз без нейтрофільного зсуву в лейкоцитарній формулі. Призначений азитроміцин перорально по 500 мг/добу. Через кілька годин після першого прийому антибіотика температура тіла нормалізувалася. При обстеженні в сироватці крові виявлені у високих титрах антитіла до хламідій класу IgM. Азитроміцин застосовувався 12 днів. Результат - одужання.

В даному клінічному спостереженні основою для правильної клінічної оцінки та вибору ефективного антибіотика (азитроміцин) з'явилися характерний епідеміологічний анамнез і відсутність ефекту від 5-денної терапії посиленим b-лактамним антибіотиком в ефективній дозі.

Крім монотерапії азитроміцином, цей антибіотик нерідко призначається у поєднанні з b-лактамними препаратами. Якщо пацієнт госпіталізується з приводу пневмонії середньої тяжкості або тяжкого перебігу, часто практикується [1, 3, 5] тактика деескалації, що припускає використання для вихідної терапії поєднання антибіотиків та зазвичай це поєднання b-лактамного препарату (амінопеніциліни, цефалоспорини, карбапенемы) з макролидом, який призначається виходячи з можливості легионеллезной або хламідійної інфекції. В подальшому, після уточнення діагнозу один з препаратів скасовується.

Кілька років тому на 4-й день хвороби в наше відділення був госпіталізований пацієнт Н., 42 років. При надходженні стан важкий: температура тіла 39, 0°С, нестабільна гемодинаміка, ЧД - 36 в 1 хв. Клінічно і рентгенологічно - двостороння многодолевая (інфільтрація 3-х часток) пневмонія. Лейкоцитоз 22, 0 з палочкоядерним зрушенням 30%. Призначена антибактеріальна терапія: меропенем 4, 0 г/добу. внутрішньовенно в поєднанні з азитроміцином 500 мг/добу. перорально. Застосовані пресорні аміни і глюкокортикостероїди внутрішньовенно, використана оксигенотерапія. Показники гемодинаміки вдалося стабілізувати протягом 4 годин і подальше застосування стероїдів і пресорних амінів припинено. Етіологічно пневмонія розшифрована, як легионелльозна (в сироватці крові виявлені антитіла до легионелле в титрі 1:1024). Тривалість лікування азитроміцином - 18 днів, меропенемом - 4 доби (препарат скасований після встановлення діагнозу легіонельозу). Оксигенотерапія використовувалася 7 днів. Результат - одужання.

Можна обґрунтовано вважати, що результат захворювання у пацієнта спостерігався представлявся б сумнівним, якби емпірична антибактеріальна терапія проводилася лише меропенемом, а азитроміцин призначався тільки після встановлення легионеллезной природи пневмонії.

Це спостереження спонукало нас проводити деэскалационную антибактеріальну терапію (b-лактамний антибіотик + макролід) майже у половини хворих пневмоніями і у всіх випадках лікування пневмонії важкого перебігу.

При тяжкому перебігу пневмонії застосовуються антибіотики внутрішньовенно. При внутрішньовенному використанні азитроміцин дозується по 500 мг кожні 24 години.

Слід рахуватися з витратами на антибактеріальну терапію, які можуть бути досить значними. В останні роки успішно застосовується [1, 3-5] так звана ступінчаста терапія. При використанні азитроміцину за цією методикою лікування починається з внутрішньовенного застосування антибіотика по 500 мг кожні 24 години. Після досягнення клінічного ефекту (зазвичай через 2-3 дні), коли антибактеріальна терапія забезпечила поліпшення стану хворого, супроводжується зниженням або нормалізацією температури тіла, зменшенням лейкоцитозу, можливий перехід на пероральне застосування азитроміцину (якщо передбачається добра всмоктуваність) по 0, 25-0, 5/24 години. При високій ефективності подібної методики вона відрізняється меншою вартістю не тільки внаслідок різниці цін на парентеральні і таблетовані препарати, але і за рахунок зменшення витрат шприців, крапельниць, стерильних розчинів. Така терапія легше переноситься пацієнтами і рідше супроводжується побічними ефектами.

Внутрішньовенне і ступінчасте застосування азитроміцину зазвичай використовується при лікуванні пневмоній важкого перебігу. При лікуванні інших бронхолегеневих інфекцій, як правило, можна обмежитися пероральною терапією.

Наведені дані та власний багаторічний досвід свідчать про те, що в даний час азитроміцин займає одну з основних позицій у лікуванні бронхолегеневих інфекцій.

Література
1. Практичне керівництво по антиінфекційної хіміотерапії (Під ред. К. С. Страчунского, Ю. Б. Білоусова, С. М.Козлова) // Смоленськ, МАКМАХ, 2007.- 464 с.
2. Ноников Ст. Е. Атипові пневмонії: друге народження макролідів //Новий медичний журнал.-1995.-№ 1.-с. 5-7
3. Ноников Ст. Е. Тактика антибактеріальної хіміотерапії пневмоній //РМЗ.-1997.-Том 5.-№ 24, - с. 1568-1578
4. Ноников Ст. Е. Антибіотики-макроліди в пульмонологічній практиці // Атмосфера: пульмонологія та алергологія.-2004.- № 2 (13).- с. 24-26
5. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Diseases Therapy //Lippincott Williams & Wilkins.-2005-6.- 349p.
6. Zackom H. Pulmonary Differential Diagnosis //W. B. Saunders.- 2000.- 885 p

Корчак Р. І., Григор'єва Ст. Л., Єрусалимська Л. Ф., Бий Т. В.

УНГЦ, м. Київ.

Вивчення радіонуклідного (РН) забруднення довкілля після аварії на ЧАЕС та його вплив на біологічні фрази об'єкти є особливо актуальним для України та інших сусідніх держав. При цьому формуються складні радіобіологічні та радіоекологічні наслідки, при яких біоценози, особливо літо - та гідросфери, відіграють суттєву роль.

В лабораторії санітарної мікробіології центру протягом останніх десяти років виконані численні та натурні експериментальні дослідження по виявленню закономірностей змін мікробіоценозів грунту зони відчуження та жорсткого контролю, а також моделювання впливу РН у грунті і води на індикаторні, патогенні мікроорганізми та інші питання.

У грунті регіонів жорсткого контролю встановлено слідуюче. Із збільшенням радіаційного забруднення до 10 Кі/км2 спостерігали суттєве зменшення фізіологічних груп та питомої ваги спорових форм (t= -5.2 та -3.2 відповідно). Менш вираженим було зниження кислотних форм на фоні селективної переваги лугоутворювачів (t=3.2). Окрім того, при помірному РН-ому забрудненні спостерігали стимуляцію гетеротрофів, ендобактерій та вегетативних форм бацил, як прояв гіперкомпенсаторних механізмів, направлених на зменшення радіаційного навантаження на окремих представників мікробної популяції. Отримані результати дали підставу рекомендувати використання деяких груп мікроорганізмів в якості біоіндикаторів РН-го забруднення грунту (патенти України на винахід №№ 20955А та 20956А).

У зоні відчуження при щільності забруднення РН більше 10 Кі/км2 також відмічали значне зменшення різноманітності фізіологічних форм (t= -7.05), як прояв збіднення мікробіоценозу грунту. При найбільш високих рівнях РН (тис. Бк/кг) були відсутні луго-, кислотоутворювачі та протеоліти, як прояв інгібіруючої дії РН. Окрім того, знижувалось обсіменіння ауто - та алохтонною мікрофлорою. Все це можна трактувати як глибокі порушення в мікробіоценозах ґрунту при тривалому РН-ому забрудненні.

В умовах експерименту також встановлена дозоефективна залежність дії РН на індикаторні та патогенні мікроорганізми у грунті. Мінімальні із вивчених рівнів (16-24 тис. Бк/кг) виявляли виражений інгібіруючий ефект на гетеротрофи, а також тенденцію інгібіції ешеріхій та сальмонел. У тієї ж годину залишались без суттєвих змін культуральні, морфобіологічні властивості, чутливість до десяти антибіотиків та маркируючі ознаки біохімічних варіантів сальмонел по відношенню до лізину, d-тартрату та інозиту. Останнє мабуть пояснюється відносно малотривалим годиною дії РН (до 2-3 місяців).

Виявлена залежність дії цезію-137 в модельних водоймах на динаміку чисельності ешеріхій та сальмонел від рівня радіації, експозиції та середовищних факторів довкілля. Встановлено, що ешеріхії були більш стійкими до дії підвищеної радіації з нерегулярним проявом інгібіруючого ефекту. Підвищені рівні цезію-137 у води (до 100 та 1000 Бк/дм3) протягом 30-40 діб виявляли на сальмонели інгібіруючий та стимулюючий ефект, що необхідно враховувати при мікробіологічному контролю води, забруднених регіонів в аспекті можливого підвищення епідемічного ризику.

Усе сказане дозволяє зробити висновок про формування нового напрямку в радіобіології - радіаційній мікробіології довкілля із його характерними особливостями. Використання останніх у практиці повинне бути спрямоване на адекватний моніторинг об'єктів довкілля з метою мінімізації несприятливої дії РН на біологічні фрази об'єкти.

Медекопортал

Lindsey R. FISCHER, Jonathan D. GLASS, Departments of Neurology, and Pathology and Laboratory Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA

Резюме

Дані, отримані при дослідженні бічного аміотрофічного склерозу у тварин і людей, все більше підтверджують припущення про те, що дистальна дегенерація аксонів при цьому захворюванні починається виключно на ранніх стадіях. Це відбувається набагато раніше появи перших ознак загибелі рухових нейронів і виникнення виразною симптоматики. Причина аксональної дегенерації в даний час не з'ясовано. Можливо, що поєднання декількох процесів призводить до розвитку даного стану. Залучення місцевих ушкоджуючих факторів і різке зменшення трофічної підтримки з причини зміни метаболізму оточуючих тканин є обов'язковими компонентами при розвитку даної патології. Абсолютно зрозуміло, що аксон за своєю природою не є простим придатком тіла нейрона, його дегенерація і загибель підкоряються тим же законам і правилам. Ці дані підтверджуються рядом досліджень, в яких використовувалися об'єкти з штучно створеним станом аміотрофічного латерального склерозу. При аналізі зазначених даних, пов'язаних з методами захисту рухових нейронів від будь-яких факторів, що травмують, було встановлено, що вони не привели до скільки-небудь значимих змін симптоматики або подовження часу нормального функціонування досліджуваних нейронів. Аналогічні дані були отримані при спробі використовувати технології по захисту безпосередньо аксона, досліджуваної клітини. У цій статті наводиться розгорнутий аналіз станів ранньої аксональної дегенерації при бічному аміотрофічному склерозі та обговорюються можливі механізми розвитку даного стану з акцентуванням уваги на процеси оксидативного стресу. Обговорюється первинне значення аксональної дегенерації як можливого механізму розвитку даного захворювання рухових нейронів. Крім того, пропонуються до розгляду фактори, що попереджають розвиток аксональної дегенерації, як важливий аспект терапії даного стану.

Ключові слова

бічний аміотрофічний склероз, аксональная дегенерація, нейром'язова зв'язок, супероксиддисмутаза, оксидантный стрес

Введення

Аксональная дегенерація є одним з основних клінічних і патологічних факторів розвитку бічного аміотрофічного склерозу (БАС). Аксональная дегенерація в основному закінчується дисфункцією клітини або її загибеллю, пов'язаної з валлеровской або подібної дегенерацією. Зараз опубліковано безліч робіт, що стосуються експериментальних даних, які говорять, що будь-який захист тел мотонейронів від зовнішніх впливів має виключно малу ефективність по відношенню до швидкості розвитку симптомів БАС. Фактично навіть генетичні втручання, які, здавалося, могли б повністю змінити швидкість розвитку патологічного стану у мотонейронах спинного мозку, досі не в змозі запобігти або уповільнити ослаблення і загибель тварин у експериментальної моделі захворювання мотонейронів. Цей парадокс може бути пояснений тим, що неможливо вберегти тіла нейронів від патологічних процесів, які вже розвинулися в їх аксонах. Прямим наслідком ушкодження аксонів є дегенеративний процес, що розвивається в м'язової тканини. Зазначені факти ще раз підкреслюють висунуту не так давно ідею про те, що дегенерація аксонів рухових нейронів не є прямим наслідком дегенерації і загибелі тіла батьківського нейрона. Крім того, підкреслюється, що навіть незначних змін в аксональне метаболізмі буде досить для формування клінічної картини. Саме тому попередження аксональної дегенерації є важливим з терапевтичної точки зору. Успіх в досягненні цієї мети дасть можливість поліпшити терапію БАС та інших нейродегенеративних захворювань.

Аксональная дегенерація при ранньому БАС

Що спільного між аксональної дегенерацією рухових нейронів при моделюванні БАС і аналогічними станами у людини?

Моделювання на тваринах

Розвиток патологічного процесу, що супроводжується нейрональної дегенерацією, в даний час широко досліджується на тваринах при моделюванні даної патології. Важливу роль займають також дослідження, проведені на пацієнтах з нейродистрофической патологією і з невропатією рухових нейронів спинного мозку зокрема. У переважній більшості випадків розвиток нейродистрофии є первинним процесом, що обумовлює недостатність функції нейронів і прояв симптомів захворювання. При цьому навіть вельми виражені парези супроводжуються несподівано легкими змінами рухових нейронів. Дані явища деякі автори пояснюють змінами в генетичному апараті клітин, що обумовлюють виражені зміни їх функцій з легкими морфологічними відхиленнями. Аксональная дегенерація, безсумнівно, є наслідком аналогічних патологічних процесів, що призводять до загибелі нейрона, що, в свою чергу, викликає денервацію відповідної м'язи. Дані, що стосуються експериментальних моделей, на яких проводився аналіз описаних ситуацій, наведені нижче.

Для аналізу спадкового БАС найбільш широко використовується моделювання на мутантних лініях мишей за Cu, Zn-супероксиддисмутазе. Висока ступінь копіювання мутантної SOD1 викликає поява слабкості на 80-90-й день і загибель тварини на 130-140-й день. Оригінальні дослідження показують, що початок розвитку клінічної картини у таких тварин збігається за часом з початком часткової загибелі мотонейронів спинного мозку. При цьому супутні фізіологічні і патофізіологічні дослідження виявляють початок денервації м'язів задніх кінцівок задовго до появи характерних симптомів захворювання. Для встановлення просторово-часових особливостей розвитку процесів, що призводять до загибелі мотонейрона, було проведено кількісне дослідження патологічних процесів від кінцевої до початкової точки їх розвитку. Значні явища м'язової дегенерації з'явилися на 47-й день, задовго до появи перших симптомів захворювання. На момент появи перших клінічних ознак (80-й день дослідження) дві третини аксонів вентральних корінців вже були піддані дегенерації. До моменту розвитку яскравих симптомів захворювання не траплялося жодного випадку виявлення загибелі тел мотонейронів. Аналогічні дані були представлені та іншими лабораторіями, які працюють з мутантними лініями мишей різних підтипів.

У серії робіт використовувалися тварини зі специфічною миссенс-мутацією, що супроводжується дефектом синтезу тубуліну в нейронах, що призводило до прогресуючої моторної невропатії. У таких тварин розвиток слабкості відбувалося протягом перших трьох тижнів життя, і загибель тварин відбувалася на шостому тижні. Загибель мотонейронів або навіть розвиток дегенерації дистальної частини аксонів не відзначалися на фазі розвитку явних патологічних проявів. В кінцевій стадії розвитку даної патології загибель мотонейронів зустрічалася не більш ніж 40 % усіх випадків. Електрофізіологічні дослідження показали деякі зміни структури потенціалу дії в моторних нейрони, що іннервують мускулатуру голови і задніх кінцівок тварини. При цьому простежувалися часові залежності наростання зазначених змін. Причому найбільш виражені зміни спостерігалися задовго до тринадцятого дня дослідження. Очевидні патологічні зміни, що свідчать про денервації зазначених м'язів, спостерігалися після п'ятнадцятого дня дослідження. Таким чином, можна зробити висновок про винятково малою кореляції між вираженістю патологічного процесу і клінічними проявами у даних тварин.

Група тварин з модельованої спінальної м'язової атрофії, викликаної штучним видаленням сьомого екзона гена Smn, характеризувалася ранньої розвивається моторної деградацією й загибеллю тварини у віці близько чотирьох тижнів. Патоморфологічної аналіз даних тварин виявило, що було втрачено тільки близько 30 % поперекових рухових нейронів за тридцятиденний період. Крім того, 49 % аксонів передніх рогів сегментів L4–L5 зазнали деструкції в перші п'ятнадцять днів. Даний показник зріс до 78 % до тридцатому дня. Денервация закономірно супроводжувалася вираженим накопиченням фосфорильованих нейрофиламентов в нейром'язових синапсах. У всіх випадках не було виявлено явищ термінального проростання, що може бути пов'язано з супроводжуються дефектом аксонального зростання і пластичності. Аналізуючи спинальний рівень у даних тварин, можна з упевненістю укласти, що дистальні аксональні дефекти були більш вираженими порівняно з деструкцією, яка відбувається в спинному мозку.

У всіх моделях велика частина рухових нейронів була морфологічно интактна в момент появи перших клінічних ознак. Саме цей факт дає можливість запропонувати потенційно ефективний напрям щодо запобігання погіршення стану. При цьому використання даних принципів у людини з БАС може допомогти зберегти тіла рухових нейронів і при подальшій реиннервации поліпшити стан пацієнта.

БАС у людей

Аксональная дегенерація тривалий час вважалася єдиною особливістю БАС у людей. При цьому электромиографические дослідження були основними в діагностиці цих станів. Такі особливості миограммы, як спонтанна фібриляція і фастикуляция потенціалів, були найбільш важливими в діагностиці. Реиннервация при даному захворюванні спрямована на підтримку нормальної функції м'язової системи. Таке явище закономірно при БАС. Однак реиннервация не в змозі адекватно компенсувати почалася денервацію, яка і викликає раптову слабкість відповідних м'язів. Денервацію традиційно приписували формується дисфункції і загибелі мотонейронів. Крім цього, реиннервация вважалася наслідком проростання аксона моторного нейрона, що лежить в безпосередній близькості від загиблого. Дані припущення не могли бути перевірені на людях до моменту смерті пацієнта з БАС.

Ці припущення підтримуються ще й гіпотезами про те, що БАС у людей починається з дистальної дегенерації аксонів рухових нейронів. Bradley з співавт. використовували кількісні методики морфометрії для демонстрації проксимально-дистального градієнта аксональної патології в периферичних нервах у людей з БАС. У нашому випадку була рідкісна можливість оцінити клінічні, а потім патоморфологічні дані у пацієнта з БАС, який помер під час оперативних втручань, що не мають відношення до основного захворювання. Клінічний діагноз був встановлений та простежено клініка протягом не менше півроку з моменту появи перших симптомів. Аутопсія підтвердила значну денервацію і зміни в процесах реиннервации, які були показані миографически. Проте в даному випадку не вдалося виявити ознак, що свідчать про зміни в мотонейронах спинного мозку.

У клінічній практиці дослідники використовували технологію визначення кількості моторних одиниць для виявлення кількісних параметрів процесів денервації і реиннервации. Дана технологія дозволила припустити, що рівень прогресування БАС у людей прямо залежить від денервації і втрати функціонуючих рухових одиниць у пацієнта. Ці дані були перевірені на лінії мутантних мишей за супероксиддисмутазе-1. Технологія підрахунку моторних одиниць використовувалася і в цьому випадку. у ході дослідження отримано найважливіша інформація про зменшення кількості моторних одиниць за кілька місяців до початку формування клінічної картини. Для розширення спектру дослідження використовувалася методика порогового трекінгу, яка дозволяє виявити зміни аксональної збудливості, що дало можливість отримати також незамінну інформацію, що стосується особливостей електрофізіологічних змін у пацієнтів з БАС. Явища різкого підвищення натрієвого струму і зменшення калієвої провідності спостерігалися у двох популяціях пацієнтів. Особливістю цього стану було значне його збільшення в дистальних відділах аксонів. Безсумнівно, що жодне з цих досліджень не дозволяє повністю розкрити особливості перебігу БАС у людей. Однак у поєднанні з даними, отриманими на тварин, можна з упевненістю говорити про те, що такий стан є патологією дистальних відділів аксонів.

Останні дослідження дали інформацію ще про один чинник, який може грати важливу роль у формуванні БАС. Саме інформація про генетичні зміни при даній патології змушує все більше звертати на неї увагу. Говорячи про генетичні фактори, клініцисти повинні інакше подивитися на походження БАС. З відомих 43 мутацій, які призводять до зміни рухових нейронів, 14 причетні до формування аміотрофічного латерального склерозу. Всі мутації, що мають місце при БАС, впливають на такі принципово важливі моменти нейрональної біології, як зміна цитоскелету нейронів, пошкодження і трансформація медіаторних везикул, критичні зміни аксонального транспорту. До ромі того, важливу роль у формуванні патологічного процесу відіграють порушення ферментативних систем. Деякі інші мутації залучають не тільки нейрони. У таких випадках причиною аномальної роботи нервової клітини є дефект шванівських клітин. Роль цього типу глії складно переоцінити. Безпосередню участь у нейрональної передачі інформації, зокрема по моторних нейронів, здійснюється саме за допомогою цих клітин. Все різноманіття порушень обміну клітин спинного мозку і навколишніх тканин обумовлює поступовий розвиток аксональної дегенерації, що приводить до моторної невропатії. Незважаючи на все те велика кількість інформації про явища, що супроводжують БАС, ми не можемо зараз більш або менш чітко сформувати струнку схему розвитку даної патології. В наших силах проводити додаткові дослідження і піддавати більш глибокого аналізу вже отримані матеріали.

Залучення сенсорних аксонів

Аксональная патологія не обмежується формуванням БАС в эфферентном відділі ЦНС. Зміни в аксонах залучають і чутливу частину нервової системи. Симптоми порушення аферентних нейронів менш помітні і призводять до не настільки вираженим станів. Однак ті зміни, які зустрічаються у пацієнтів з БАС, також потребують корекції. За усередненими даними, пацієнти з БАС мають зниження кількості мієлінізованих волокон у великих нервових стовбурах до 70 % від вихідного рівня. При цьому кількість даних волокон дорсальных корінців сегмента L5 зменшується на 27 %. Зміни в тілах нейронів, що знаходяться в навколохребцеві гангліях на рівні 3-5-го поперекових сегментів, призводять до 54 % зменшення їх розмірів. При аналізі швидкості проведення по сенсорним волокнам у пацієнтів з БАС виявляється значне її зменшення порівняно з контрольними групами пацієнтів. Дослідження на мутантних тварин виявили характерну особливість, яка полягала в практично одночасному зниженні кількості моторних і сенсорних волокон при формуванні БАС.

При аналізі спінальної м'язової атрофії, зумовленої прогресуванням БАС, виявлено, що має місце зниження швидкості проведення по змішаним нервах. При цьому ступінь зниження коливалася від помірної до вираженої. Одночасно проведена біопсія виявила виражене витончення нервових волокон. Гістологічний аналіз нервово-м'язових з'єднань у мутантних тварин з БАС показав, що синаптичні бляшки на соматичної мускулатури помірно стоншена, а дані, що стосуються аналізу сенсорних волокон, свідчили про практично повне зникнення чутливих нервових закінчень у верхніх шарах шкіри. В ході аналізу культури нейронів, отриманої від даних мишей, виявлялося, що їх дендрити були значно коротшим порівняно з нормальними клітинами. Аксональный горбок мав невиражену структуру, кількість т-РНК і м-РНК різко знижений в дистальних відділах аксонів. Узагальнюючи отримані результати, можна говорити про аналогічні процеси, що відбуваються в моторних і сенсорних нейронах, з урахуванням того, що в останніх ступінь вираженості змін декілька нижче.

Дегенерація сенсорних волокон при БАС не є прямим доказом того, що саме рухові нейрони є місцем розвитку всіх патологічних процесів при цьому стані. Розуміння причин того, що дегенеративні процеси розвиваються в моторних аксонах при БАС з величезною швидкістю і при цьому сенсорні волокна залишаються відносно інтактними, дає ключ до подальших досліджень. Виявлення причин і механізмів цих відмінностей є першим кроком до лікування БАС. Більший розмір рухових нейронів, збільшена метаболічна навантаження, анатомічна організація, контакт з м'язами і інші відмінності в структурі і функції рухових нейронів розглядалися як причини формування цієї патології. За нашими даними, прямі порівняння між чутливістю моторних і сенсорних нейронів до дії таких потенційних тригерів захворювання, як оксидативний стрес і експресія мутантної супероксиддисмутази, проведені не були.

Механізми аксональної дегенерації

При аналізі літератури, що стосується впливу мутантної супероксиддисмутази на дегенеративні процеси в аксонах, чіткого опису цих процесів знайдено не було. Крім того, первинне місце пошкодження нервової системи також невідомо. Відмирання частини аксона може бути прямим наслідком впливу травмуючого чинника на його дистальні відділи. Вивчається можливість переходу патологічного процесу з тіла нейрона на відростки. Системний або локальний принцип формування БАС також розглядався при аналізі причин аксональної дегенерації. В даному розділі будуть описані механізми дегенерації, притаманні саме аксонах, а також буде розглянуто можливість дистантного формування БАС за рахунок використання мутантної супероксиддисмутази як тригера аксональної дегенерації.

Аксональная дегенерація не залежить від загибелі клітин

Очевидним є те, що аксональная дегенерація не є пасивним процесом. Вона може бути лише проявом невідомих нам процесів, частина з яких запрограммированна на загибель клітини. Наприклад, видалення або зменшення кількості факторів росту нервової тканини з культури клітин викликає загибель тел клітин і їх відростків. В досвіді з мутантної лінією мишей проводилося видалення проапоптотического гена, що викликало збереження рухових нейронів у мишей з БАС. Однак денервация і дегенерація аксонів проявилися незалежно від даної маніпуляції. Все представлене вище підтверджує припущення про те, що аксональная дегенерація може відбуватися незалежно від молекулярних процесів, контролюючих загибель клітини.

Концепція аксональної незалежності була переглянута після відкриття явища повільної валлеровской дегенерації, яка викликана особливим видом спонтанної мутації. Відмінною рисою в даному випадку є подовжена тривалість життя уражених аксонів. Суть даного стану зводиться до того, що мутантний ген обумовлює синтез нового химерного білка, що має протективное дію проти хімічних і антигенних факторів, що викликають аксональную дегенерацію. Незважаючи на досить високу ефективність даного білка, він все ж не здатний запобігти дегенерацію або загибель клітини. Саме існування такого агента, як химерний білок, що має унікальні властивості, свідчить про регульованому процесі дегенерації клітин. Крім цього, підтверджується гіпотеза про різні механізми клітинної і аксональної загибелі. Ці дані дозволяють припустити, що саме пошук у зазначеному напрямку допоможе знайти інструмент для контролю за дегенеративними процесами в нервовій тканині.

Експерименти, що проводяться на мутантних мишей з зміною в генотипі, подразумевающем наявність валлеровской дегенерації і прогресуючою моторної невропатії, дали надзвичайно важливу інформацію про різноспрямованості процесів збереження тіл і відростків нейронів. Миші контрольної групи показали ранній розвиток аксональної дегенерації в моторних нервах на сороковий день життя. Введення додаткової мутації, пов'язаної з валлеровской дегенерацією, дало дуже важливий результат - несподівано виражене збереження рухових нейронів не тільки до сорокового дня, але і виключно повільний розвиток дегенеративних змін, що тривали до двох місяців. Крім цього, отримано дані про те, що саме стан аксонів прямо впливає на збереження тіла нейрона. Аналогічним чином проводилося тестування груп мишей з мутацією за супероксиддисмутазе. Однак, на жаль, при такому підході було виявлено лише незначне зміна прогресування дегенерації, причому уповільнення цього процесу відзначалося тільки на перших етапах роботи. Додаткове дослідження, проведене з урахуванням всіх поставлених завдань, дало можливість достовірно припускати, що протективные властивості атипового білка, що утворюється при валлеровской дегенерації, дієві перші два тижні розвитку процесу. У наступні кілька місяців сам химерний білок починає працювати як фактор, що збільшує протягом аксональної дегенерації. З урахуванням цих особливостей досліджуваного білка був зроблений висновок про можливість часткового припинення такого процесу дегенеративних змін аксонів мотонейронів, який стрімко спостерігається при прогресуючій моторної невропатії. На жаль, використання цього ж білка не має сенсу в лікуванні хронічної або повільної дегенерації нервової тканини. Механізм дії протективного фактора, що утворюється при валлеровской дегенерації, на сьогодні не відомий, проте його терапевтичні ефекти можуть знайти застосування в лікуванні величезного спектра патологічних станів. Визначення гена або сукупності генів, відповідальних за синтез протективного фактора при повільно прогресуючій валлеровской дегенерації, не привело до успіху. Зараз можливо його отримання тільки при зміні досить великої ділянки ДНК тварини.

Роль кальпаина у розвитку аксональної дегенерації

Дослідження молекулярного механізму аксональної дегенерації підтримують ідею про неапоптотической програмі загибелі, розвивається в аксоне. Практично при всіх станах, що ведуть до дегенеративних змін нервової клітини, первинними проявами є уповільнення аксонального транспорту, мітохондріальна дисфункція, збільшення концентрації кальцію в клітині, що в кінцевому підсумку призводить до активації системи кальпаинов. Кальпаины являють собою групу нейтральних протеаз, що активуються кальцієм. Їх роль у формуванні різних патологічних процесів досить повно описана. Моделювання патологічних станів, що проводилося на тварин і окремих клітинах, чітко демонструє дегенерацію білків цитоскелета і мембрани клітини, викликану кальпаином. При моделюванні ішемічних, травматичних, токсичних та інших станів результати щодо ролі кальпаиновой системи були аналогічними. Інгібування кальпаинов при периферичній невропатії призводить до помітного зниження травмуючого впливу цих ферментів на клітинні елементи як в експерименті на тварині, так і на культурі клітин. Інгібування кальпаинов також призводить до збереження цитоскелету в нервово-м'язовому з'єднанні в моделі гострої аутоімунної нервово-м'язової дегенерації. Отримані дані про роль кальпаинов при розвитку нейрональної дегенерації підтверджуються багатьма авторами. Крім того, у значній частині випадків інгібітори кальпаинов попереджають або сповільнюють розвиток патологічних процесів у нервовій клітині. Однак принциповою відмінністю даних робіт є те, що акцент робиться саме на загибель тіла нейрона. Зміни, що відбувалися в відростках цих клітин, до уваги не приймалися. Як би там не було, застосування інгібіторів кальпаинов при лікуванні аксональної дегенерації може дійсно виявитися тим фактором, який відіграватиме вирішальну роль.

Чим обумовлена аксональная дегенерація при аміотрофічному латеральному склерозі?

Причина або кілька причин аксональної дегенерації при БАС у мутантної лінії мишей з супероксиддисмутазе не з'ясована. Деякі вчені розглядають її токсичну дію на клітинні елементи. Механізми токсичного впливу включають в себе агрегацію мутантних протеїнів, поломку мітохондріальних систем та токсична дія глутамату. Всі перераховані фактори окремо або асоційовано з факторами, що викликають запуск апоптозу, приводять до характерних змін у клітині. Кожен з цих процесів досить добре вивчений окремо і стосовно до спінальним мотонейронам. Однак комплексний аналіз з урахуванням особливостей процесів, що протікають в дистальних відділах аксонів, не проводився.

Дефекти аксонального транспорту

Процес погіршення роботи швидкого антероградного аксонального транспорту у мутантних мишей за супероксиддисмутазе і у людей з БАС достатньо глибоко вивчено. Помітне зниження швидкості антероградного транспорту по аксонах з накопиченням нейрофиламентов в проксимальної частини нейрона описано у мутантних мишей і людей з БАС. При цьому в спинному мозку ознаки такого явища з'являються в середньому за півроку до перших клінічних проявів захворювання. Уповільнення ретроградного транспорту також помічено в моторних нейронах мутантних мишей з 13-го дня ембріонального розвитку. Такі явища, як зміна швидкості транспорту речовин по відростках нейрона, можуть бути прямою причиною порушення її функції, а також наслідком і симптомом такого порушення. З'ясування справжньої ролі зміни швидкості аксонального транспорту в аксональної дистрофії ще належить з'ясувати. Нещодавно були ідентифіковані мутації, що проявляються в зміні комплексу білкових молекул з дінєїн/динактином, які є характерними саме для уражених рухових нейронів у мишей і людей. Нормалізуючи аксональный транспорт, досить часто вдавалося пролонгувати життєдіяльність клітини. Зазначені дані свідчать про те, що активність і спроможність аксонального транспорту є ще одним критичним ланкою в ланцюзі патогенезу аксонального аміотрофічного склерозу.

Оксидативний стрес

При описі БАС і деяких інших нейродегенеративних процесів традиційно вказується на роль оксидативного ушкодження як фактора, що зумовлює старіння клітини і/або організму. Абсолютно очевидно, що в трупних тканинах оксидативний процес щодо білків, ліпідів і ДНК при БАС виражений виключно сильно. Однак яка роль перекисного окислення у формуванні ранніх стадій захворювання, на сьогодні не з'ясовано. Аналогічно виявлено роль оксидативного ушкодження клітин лінії мутантних мишей. Абсолютно очевидно підвищення інтенсивності перекисного окислення в клітинах спинного мозку після місячного періоду розвитку симптомів хвороби. Інформація, що стосується інтенсивності оксидативного пошкодження клітин в період, що передує появі яскравого симптоматики, є досить мізерною. Виходячи з того, що абсолютна більшість клітинних елементів, білків, частин цитоскелету та ін. потрапляють в дистальні частини аксонів за рахунок аксонального транспорту, логічно припустити, що саме дистальна частина відростка нейрона містить найбільш «старі» клітинні одиниці. Ці частини клітини в більшій мірі піддавалися травмирующему дії перекисного окислення, внаслідок чого резерви і «запас міцності» в таких елементів знижені, а це значить, що дегенерація і дисфункція цих компонентів найбільш імовірна.

Безсумнівно те, що нейром'язові з'єднання можуть бути уразливі для пошкодження окисними процесами, активними у тварин з мутацією за супероксиддисмутазе. До тих пір, поки у них не розвивається дистрофія рухових нейронів, значних симптомів захворювання не спостерігається. І тільки після розвитку вираженої моторної аксонопатии відбувається різке прискорення процесів старіння і поява м'язової атрофії. Миографические дослідження показують спонтанну активність уражених м'язів, що свідчить про початок денервації. Серед миографических симптомів цього стану зустрічаються фібриляції і складні комплексні розряди. Аналізуючи матеріали гістологічного дослідження, можна сказати про початок денервації дистальних відділів кінцівок на другому місяці захворювання, і до кінця першого півріччя формується комбінація атрофії м'язових волокон і їх гіпертрофії. Крім того, серед характерних ознак спостерігається групування м'язових волокон, що вказує на хронічну моторну нейропатію.

Запропонована гіпотеза про те, що клінічне та патофизиологическое подібність між різними групами мутантних мишей, що відрізнялися лише ступенем вираженості експресії генів, що кодують супероксиддисмутазу, полягає лише у вираженості симптомів. Головний сенс полягає в тому, що оксидативний стрес відіграє основну роль у аксональної дегенерації, що спостерігається у тварин даних груп. Інтенсивність оксидативного стресу може бути достатньою для формування або запуску процесів аксональної патології. Наприклад, збільшення розміру мітохондрій в нейромышечном з'єднанні стає помітним на 25-й день розвитку патологічного процесу в нервової тканини. Це вказує на значне пошкодження мітохондріальної структури. Оксидативное пошкодження мітохондрій порушує динаміку електронів, тим самим пригнічуючи синтез АТФ, аж до його зупинки. Це є ще одним чинником, що уповільнює аксональный энергозависимый транспорт. Недостатність енергетичного постачання транспортних систем нейрона призводить до зупинки двостороннього обміну між тілом і відростки нейрона. Уповільнення транспорту є нормальним проявом старіння нервових клітин. Як було описано, включається «порочне коло», пов'язаний зі збільшенням оксидативного впливу на органели. АТФ також є життєво важливим компонентом для роботи Na+/K+-Атфази. Дисфункція цього ферменту тягне за собою накопичення натрію в аксоне. Підвищення концентрації цього іона призводить до реверсу натрій-кальцієвого транспорту з входом і накопиченням кальцію в аксоне. Як було описано вище, кальцій є прямим активатором кальпаиновой системи, що різко прискорює дегенеративні процеси в аксональних структурах. Крім пошкодження мітохондрій, оксидативний стрес впливає на життєдіяльність інших клітинних компонентів, що містяться в аксоне. Накопичення гиперфосфорилированных нейрофиламентов в дистальних відділах аксонів - типове явище для пацієнтів з БАС. Цей феномен є типовим для станів, пов'язаних з підвищенням активності Cdk5, що зустрічається при оксидативном стресі. На додаток до величезної кількості ефектів, до яких призводить оксидативний стрес, вільні радикали різко знижують ефективність виділення медіаторів із пресинапса моторних терминалей. Експерименти, які модулюють аналогічні стану за рахунок застосування ботулина, мали стандартний і закономірний результат, що полягає у пошкодженні дистальних відділів аксонів моторних, і навіть приводили до загибелі рухових нейронів.

Вплив вільних радикалів на компоненти клітин неймовірно різноманітне. Воно проявляється у зміні властивостей білкових і ліпідних молекул, що викликає різні дегенеративні процеси. Перекисне окислення мутантної супероксиддисмутази, як відомо, призводить до припинення функціонування цього ферменту. Дія перекисного окислення на убіквітин-карбокси-термінальну гидролазу аналогічно до її повної елімінації з клітки. Внаслідок цього виникає так звана грациллярная аксональная дистрофія. Звертає на себе увагу те, що нейрофіламенти виключно чутливі до оксидативному пошкодження. Експозиція очищених нейрофиламентов в супероксиддисмутазе і пероксиде водню викликає дозозалежний агрегацію зазначених білків. Агреговані нейрофіламенти за рахунок дії будь-якого з можливих факторів перекисного окислення, зокрема аскорбату трихлористого заліза, стають більш чутливими до дії кальпаинов. Це, в свою чергу, призводить до помітного збільшення швидкості дегенерації. В клітинах нейробластоми людини високі дози аскорбату викликають дегенерацію нейрофиламентов, має дозозалежний ефект, що згодом призводить до загибелі клітини. На відміну від нейрофиламентов тубуліну і актин не піддаються агрегації в такій моделі перекисного окислення. Це означає, що нейрофіламенти мають практично унікальну чутливість до оксидативному стресу. Така їх особливість може бути пов'язана з наявністю специфічних локусів, пов'язаних з лізином і пролін. Ці частини білкової молекули теоретично стають мішенню для модифікації вільними радикалами, що призводить до альтерації і зміни вторинної структури білка. У моделі цитоскелета вільні радикали призводять до таким критичним змін білкових структур, які викликають його деструкцію. Дані стани можуть бути попереджені або зменшені введенням вітамінів Е і С.

Особливості прояву аксональної дегенерації вказують на виняткову важливість оксидативных процесів у її формуванні. Так, денервация моторних сполук у хворих мишей відбувається за певної закономірності. Першими дегенерують нейрони та їхні відростки, які мають малий і середній рівень резервів. Повільні моторні одиниці в меншій мірі схильні до дегенерації. Крім того, у них швидше відбувається регенерація та відновлення відростків. Загальна картина розвитку нейром'язових захворювань відображає природні процеси старіння. Єдина відмінність - швидкість розвитку цих станів. Цікавим фактом є те, що найбільш уразливі для оксидативного стресу клітини, в яких рівень окисного фосфорилювання не надто високий. Зазвичай саме в таких клітинах кількість елементів антиоксидантної системи набагато нижче. Відповідно схильність до дегенеративним процесам нервової тканини може бути діагностовано за кількістю та активності антиоксидантів в даному організмі. Ще одним цікавим спостереженням є те, що клітини, які знаходяться в безпосередній близькості до ушкоджених елементів, збільшуються в об'ємі. Також виявляється збільшена кількість м'язових елементів, компенсаторно иннервируемое ними. Передбачуваною причиною розвитку дисбалансу між процесами перекисного окиснення та антиоксидантної системи може бути занадто швидка експресія мутантного гена, що кодує синтез супероксиддисмутази, сдвигающее рівновагу систем у бік перекисного окиснення та оксидативного стресу.

Численні антиоксиданти тестувалися при виконанні даного дослідження. Деякі з них проявили значну антиоксидантну активність. Як результат вдалося пролонгувати виживання мутантних мишей до двох разів відносно контрольної групи. При цьому призначення антиоксидантів проводилося в період прихованого, безсимптомного перебігу захворювання. Тестування активності антиоксидантних систем організму на пацієнтах, за результатами метааналізу, не принесло статистично значущого результату. Внаслідок того, що вимірювання ступеня оксидативного стресу на сьогоднішній день не представляється можливим, не вдається встановити причину відсутності результату призначення антиоксидантної терапії пацієнтам. Так, неефективність лікування може бути пов'язана і з підвищенням ступеня окислювальних реакцій, і з недостатньою ефективністю пропонованої терапії. Навіть якщо оксидативний процес відіграє одну з основних ролей у запуску ланцюжка реакцій, що призводять до аксональної дегенерації, ми не можемо з допомогою медикаментів запобігти цей процес. Таким чином, для розробки ефективної методики лікування оксидативных пошкоджень при БАС нам необхідно ще більш глибоке дослідження ланцюга патологічних процесів, що призводять до цих змін.

Роль інших клітин

У попередніх розділах обговорювалися явища в нейроні і його частинах, які можуть відігравати важливу роль у аксональної дегенерації. Незважаючи на безсумнівно важливу роль процесів, що відбуваються безпосередньо в самій клітці, однозначним є те, що дегенеративні зміни при БАС не відбуваються ізольовано тільки в нейронах. Реакції гліальних клітин і є досить важливим прогностичним критерієм і ознакою ступеня змін, які вже відбулися в ЦНС. Менш відомі феномени, що відбуваються в клітинах, що знаходяться в безпосередній близькості від дистальних ділянок аксонів. До таких клітинних елементів можна віднести шванновские, м'язові і навіть імунні клітини.

Шванновские клітини є найбільш великими гліальними клітинами, що знаходяться в ЦНС. Вони мають контакт з аксонами нервових клітин на величезній площі. Ці ділянки перевершують місця контактів нейронів з астроцитами в кілька десятків разів. Не слід упускати з уваги те, що ці клітини є ще й значними джерелами трофічної підтримки та фізичного захисту нейронів. Таким чином, можна вважати, що саме шванновские клітини і нейроглиальные спілки є найбільш придатними об'єктами дослідження для з'ясування природи загибелі нейронів. Мутантна супероксиддисмутаза виявляється в шванівських клітинах мишей мутантної лінії в перші дні постнатального періоду. В термінальних шванівських клітинах в гострий період дегенерації нейронів спостерігається різке підвищення аксонального фактора семафорина-3А. Цей факт означає спроби шванівських клітин протистояти травмуючим факторів за рахунок синтезу інгібіторів перекисного окислення, виявляють властивості стимуляторів регенерації. Таким чином, ці клітини глії на якийсь час затримують починається дисфункцію нейромышечного з'єднання і уповільнюють розвиток симптомів БАС.

При аналогічному аналізі скелетної мускулатури в міоцитах також виявляється високий рівень мутантної супероксиддисмутази, яка аналогічним чином діє на нейромышечное з'єднання. Деякі автори вважають, що роль міоцитів полягає в запуску патологічних реакцій, спрямованих на дегенерацію нейромышечного з'єднання. Саме м'язова частина цього утворення є причиною даної патології. Однак достовірних даних, що підтверджують цю теорію, не було отримано. Збільшення синтезу фактора зростання і розгалуження дендритів у пацієнтів з БАС і у тварин мутантних ліній викликало створення гіпотези про можливу роль міоцитів в інгібуванні регенеративних процесів дистальних відділів аксонів. На підтвердження цієї гіпотези можна навести наступні факти: при інгібуванні поруч ферментів зазначених факторів росту дендритів збільшення тривалості життя мутантних мишей склало близько 25 днів.

Останні кілька досліджень були спрямовані на з'ясування дійсної ролі міоцитів у формуванні дегенерації нейронів у мутантних мишей. Відділення міоцитів з нейромышечного з'єднання не показало вірогідних змін тривалості життя тварин мутантних ліній. Крім того, результатом цієї роботи було лише незначне зниження мутантних білків у досліджуваних нейронах. Необхідно проведення додаткових серій експериментів, які уточнять роль м'язових клітин в патології рухових нейронів. Крім того, необхідно визначити подальші напрями дослідження для з'ясування можливості використання компонентів міоцитів у лікуванні БАС.

Висновок

У результаті масштабних досліджень отримані очевидні дані, що стосуються патогенезу нейрональної дегенерації. Незаперечний той факт, що процеси аксональної дегенерації і зміни, що відбуваються в тілі нейрона, спостерігаються незалежно один від одного. Тому надзвичайно важливо пам'ятати, що заходи, спрямовані на підтримання життєдіяльності тіла нейрона, не вплинуть на клінічні прояви БАС і тривалість життя. З іншого боку, було виявлено критичні зони розвивається патології. З точки зору авторів саме на них повинна бути спрямована терапія при дегенеративних станах нейронів. Механізм розвитку аксональної дегенерації до цього часу залишається невідомим. Проте з упевненістю можна сказати, що однією з важливих фаз розвитку цих станів є оксидативний стрес. Безліч пов'язаних з ним факторів можуть раптово спровокувати різке збільшення реакцій перекисного окислення, що викличе процеси прискореного старіння і, як наслідок, дегенерації нервової тканини. На додаток можна сказати, що роль шванівських клітин у розвитку дегенеративних процесів не можна недооцінювати. Це пов'язано саме з властивістю даних клітин стимулювати регенеративні процеси в нейронах. Подальші дослідження, безсумнівно, дадуть нові факти, які дозволять з іншої сторони підійти до розгляду патогенезу дегенеративних захворювань нервової тканини, зокрема, до амиотрофическому латерального склерозу.

Література
1. Glass J. D. Wallerian degeneration as a window to peripheral neuropathy // J. Neurol. Sci. 2004; 220: 123-124.
2. Gould T. W., Buss R. R., Vinsant S., Prevette D. et al. Complete dissociation of motor neuron death from motor dysfunction by Bax deletion in a mouse model of ALS // J. Neurosci. 2006; 26: 8774-8786.
3. Kostic V., Jackson-Lewis V., de Bilbao F., Dubois-Dauphin M., Przedborski S. Bcl-2: prolonging life in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis // Science 1997; 277: 559-562.
4. Li M., Ona V. O., Guegan C., Chen M., Jackson-Lewis V. et al. Functional role of caspase-1 and caspase-3 in an ALS transgenic mouse model // Science 2000; 288: 335-339.
5. Sagot Y., Dubois-Dauphin M., Tan S. A., de Bilbao F. et al. Bcl-2 overexpression prevents motoneuron cell body loss but not axonal degeneration in a mouse model of a neurodegenerative disease // J. Neurosci. 1995; 15: 7727-7733.
6. Klivenyi P., Ferrante R. J., Matthews R. T., Bogdanov M. B. et al. Neuroprotective effects of creatine in a transgenic animal model of amyotrophic lateral sclerosis // Nat. Med. 1999; 5: 347-350.
7. Chiu A. Y., Zhai P., Dal Canto M. C., Peters T. M. et al. Age-dependent penetrance of disease in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis // Mol. Cell. Neurosci. 1995; 6: 349-362.
8. Kennel P. F., Finiels F., Revah F., Mallet J. Neuromuscular function impairment is not caused by motor neuron loss in PALS mice: an electromyographic study // Neuroreport. 1996; 7: 1427-1431.
9. Frey D., Schneider C., Xu L., Borg J., Spooren W., Caroni P. Early and selective loss of neuromuscular synapse subtypes with low sprouting competence in motoneuron diseases // J. Neurosci. 2000; 20: 2534-2542.
10. Fischer L. R., Culver D. G., Tennant P., Davis A. A. et al. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man // Exp. Neurol. 2004; 185: 232-240.
11. Каламбур S., Santos A. F., Saxena S., Xu L., Caroni P. Selective vulnerability and pruning of phasic motoneuron axons in motoneuron disease alleviated by CNTF // Nat. Neurosci. 2006; 9: 408-419.
12. Schaefer A. M., Sanes J. R., Lichtman J. W. A compensatory subpopulation of motor neurons in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // J. Comp. Neurol. 2005; 490: 209-219.
13. Bommel H., Xie G., Rossoll W., Wiese S., Jablonka S., Boehm T., Sendtner M. Missense mutation in the tubulin-specific chaperone E (Tbce) gene in the mouse mutant progressive motor neuronopathy, a model of human motoneuron disease // J. Cell. Товарbiol. 2002; 159: 563-569.
14. Martin N., Jaubert J., Gounon P., Salido E., Haase G., Szatanik M., Guenet J. L. A missense mutation in Tbce causes progressive motor neuronopathy in mice // Nat. Genet. 2002; 32: 443-447.
15. Holtmann B., Zielasek J., Tokya K. V., Sendtner M. Comparative analysis of motoneuron loss and functional deficits in PMN mice: implications for human motoneuron disease // J. Neurol. Sci. 1999; 169: 140-147.
16. Sendtner M., Schmalbruch H., Stockli K. A. et al. Ciliary neurotrophic factor prevents degeneration of motor neurons in mouse mutant progressive motor neuronopathy // Nature 1992; 358: 502-504.
17. Cifuentes-Dias C., Nicole S., Velasco M. E. et al. Neurofilament accumulation at the motor endplate and lack of axonal sprouting in a spinal muscular atrophy mouse model // Hum. Mol. Genet. 2002; 11: 1439-1447.
18. Hansen S., Ballantyne J. P. A quantitative electrophysiological study of motor neuron disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1978; 41: 773-783.
19. Bradley W. G., Good P., Rasool C. G., Adelman L. S. Morphometric and біохімічний studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis // Ann. Neurol. 1983; 14: 267-277.
20. Shefner J. M. Motor unit number estimation in human neurological diseases and animal models // Clin. Neurophysiol. 2001; 112: 955-964.
21. Armon C., Brandstater M. E. Motor unit number estimate-based rates of progression of ALS predict patient survival // Muscle Nerve 1999; 22: 1571-1575.
22. Yuen E. C., Olney R. K. Longitudinal study of fiber density and motor unit number estimate in patients with amyotrophic lateral sclerosis // Neurology 1997; 49: 573-578.
23. Shefner J. M., Cudkowicz M., Brown R. H. Jr. Motor unit number estimation predicts disease onset and survival in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Muscle Nerve 2006; 34: 603-607.
24.Aggarwal A., Nicholson G. Detection of pre-clinical motor neurone loss in SOD1 mutation carriers using motor unit number estimation // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002; 73: 199-201.
25. Kanai K., Kuwabara S., Misawa S., Tamura N. et al. Altered axonal excitability properties in amyotrophic lateral sclerosis: impaired potassium channel function related to disease stage // Brain 2006; 129: 953-962.
26.Vucic S., Kiernan M. C. Axonal excitability properties in amyotrophic lateral sclerosis // Clin. Neurophysiol. 2006; 117: 1458-1466.
27. Nakata M., Kuwabara S., Kanai K., Misawa S. et al. Distal excitability changes in motor axons in amyotrophic lateral sclerosis // Clin. Neurophysiol. 2006; 117: 1444-1448.
28. Pasinelli P., Brown R. H. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis insights from genetics // Nat. Rev. Neurosci. 2006; 7: 710-723.
29. Heads T., Pollock M., Robertson A., Sutherland W. H. F., Allpress S. Sensory nerve pathology in amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neuropathol. 1991; 82: 316-320.
30. Kawamura Y., Dyck P. J., Shimono M., Okazaki H., Tateishi J., Doi H. Morphometric comparison of the vulnerability of peripheral motor and sensory neurons in amyotrophic lateral sclerosis // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1981; 40: 667-675.
31. Shefner J. M., Tyler R., Krarup C. Abnormalities in the sensory action potential in patients with amyotrophic lateral sclerosis // Muscle Nerve 1991; 14: 1242-1246.
32. Theys P. A., Peelers E., Robberecht W. Evolution of motor and sensory deficits in amyotrophic lateral sclerosis estimated by neurophysiological techniques // J. Neurol. 1999; 246: 438-442.
33. Fischer L. R., Culver D., Davis A. A., Tennant P. et al. The WldS gene modestly prolongs survival in the SOD1-G93A fALS mouse // Neurobiol. Dis. 2005; 19: 293-300.
34. Anagnostou E., S. Miller P., Guiot M. C., Karpati G. et al. Type I spinal muscular atrophy can mimic sensory-motor axonal neuropathy // J. Child Neurol. 2005; 20: 147-150.
35. Rudnik-Schoneborn S., Goebel H. H., Schlote W. et al. Classical infantile spinal muscular atrophy with SMN deficiency causes sensory neuronopathy // Neurology 2003; 60: 983-987.
36. Jablonka S., Karle K., Sandner B., Andreassi C., von Au K., Sendtner M. Distinct and overlapping alterations in motor and sensory neurons in a mouse model of spinal muscular atrophy // Human Mol. Genet. 2006; 15: 511-518.
37. Finn J. T., Weil M., Archer F., Siman R., Srinivasan A., Raff M. C. Evidence that Wallerian degeneration and localized axon degeneration induced by local neurotrophin deprivation do not іnvolve caspases // J. Neurosci. 2000; 20: 1333-1341.
38. Sagot Y., Vejsada R., Kato A. Clinical and molecular aspects of motoneurone diseases: animal models, neurotrophic factors and Bcl-2 oncoprotein // Trends Pharmacol. Sci. 1997; 18: 330-337.
39. Lunn E. R., Perry V. H., Brown M. C., Rosen H., Gordon S. Absence of Wallerian degeneration does not hinder regeneration in peripheral nerve // Eur. J. Neurosci. 1989; 1: 27-33.
40. Conforti L., Tarlton A., Mack T. G. A., Mi W. et al. A Ufd2/D4Colele chimeric protein and overexpression of Rbp7 in the slow Wallerian degeneration (Wld s ) mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 11377-11382.
41. Wang M. S., Davis A. A., Culver D. G., Glass J. D. WldS mice are resistant to paclitaxel (taxol) neuropathy // Ann. Neurol. 2002; 52: 442-447.
42. Wang M. S., Fang G., Culver D. G., Davis A. A., Rich M. M., Glass J. D. The Wld s protein protects against axonal degeneration: a model of gene therapy for peripheral neuropathy // Ann. Neurol. 2001; 50: 773-779.
43. Wang M. S., Wu Y., Culver D. G., Glass J. D. The gene for slow Wallerian degeneration (Wld s ) is also protective against vincristine neuropathy // Neurobiol. Dis. 2001; 8: 155-161.
44.Ferri A., Sanes J. R., Coleman M. P., Cunningham J. M., Kato A. C. Inhibiting axon degeneration and synapse loss attenuates apoptosis and disease progression in a mouse model of motoneuron disease // Curr. Товарbiol. 2003; 13: 669-673.
45. Samsam M., Mi W., Wessig C., Zielasek J. et al. The Wlds mutation delays robust loss of motor and sensory axons in a genetic model for myelin-related axonopathy // J. Neurosci. 2003; 23: 2833-2839.
46. Deckwerth T. L., Johnson J., Eugene M. Neurites can remain viable after destruction of the neuronal by soma programmed cell death (apoptosis) // Dev. Товарbiol. 1994; 165: 63-72.
47. Adalbert R., Nogradi A., Szabo A., Coleman M. P. The slow Wallerian degeneration gene in vivo protects motor axons but not their cell bodies after avulsion and neonatal axotomy // Eur. J. Neurosci. 2006; 24: 2163-2168.
48. Coleman M. Axon degeneration mechanisms: commonality amid diversity // Nat. Rev. Neurosci. 2005; 6: 889-898.
49. Raff M. C., Whitmore A. V., Finn J. T. Axonal self-destruction and neurodegeneration // Science 2002; 296: 868-871.
50. Coleman M. P., Perry V. H. Axon pathology in neurological disease: a neglected therapeutic target // Trends Neurosci. 2002; 25: 532-537.
51. Vande Velde C., Garcia M. L., Yin X., Trapp B. D., Cleveland D. W. The neuroprotective factor Wlds does not attenuate mutant SODl-mediated motor neuron disease // Neuromolecular Med. 2004; 5: 193-203.
52. Crawford T. O., Hsieh S. T., Schryer B. L., Glass J. D. Prolonged axonal survival in transected nerves of C57BL/Ola mice is independent of age // J. Neurocytol. 1995; 24: 333-340.
53. Gillingwater T. H., Thomson D., Mack T. G. A. et al. Age-dependent synapse withdrawal at axotomised neuromuscular junctions in Wld s mutant and Ube4b/Nmnat transgenic mice // J. Physiol. 2002; 543: 739-755.
54.Araki T., Sasaki Y., Millbrandt J. Increased nuclear NAD biosynthesis and SIRT1 activation prevent axonal degeneration // Science 2004; 305: 1010-1013.
55. Wang J., Zhai Q., Chen Y., Lin E., Gu W., McBurney M. W., He Z. A local mechanism mediates NAD-dependent protection of axon degeneration // J. Cell. Товарbiol. 2005; 170: 349-355.
56. Conforti L., Fang G., Beirowski B., Wang M. S. et al. NAD(+) and axon degeneration revisited: Nmnatl cannot substitute for Wld(S) to delay Wallerian degeneration // Cell Death Differ. 2007; 14: 116-127.
57. Bartus R., Elliott P., Hayward N. Calpain as a novel target for treating acute neurodegenerative disorders // Neurol. Res. 1995; 17: 249-258.
58. Wang M. S., Wu Y., Culver D., Glass J. D. Pathogenesis of axonal degeneration: parallels between Wallerian degeneration and vincris-tine neuropathy // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2000; 59: 599-606.
59. Wang M. S., Davis A. A., Culver D. G., Wang Q., Powers J. C., Glass J. D. Calpain inhibition protects against Taxol-induced sensory neuropathy // Brain 2004; 127: 671-679.
60. O Hanlon G. M., Humphreys P. D., Goldman R. S. et al. Calpain inhibitors protect against axonal degeneration in a model of anti-ganglioside antibody-mediated motor nerve terminal injury // Brain 2003; 126: 2497-2509.
61. Adamec E., Mohan P., Vonsattel J. P., Nixon R. A. Calpain activation in neurodegenerative diseases: confocal immunofluorescence study with antibodies specifically визнаючи проектів житлового the active form of calpain 2 // Acta Neuropathol. 2002; 104: 92-104.
62. Nixon R. A., Saito K. I., Grynspan F., Griffin W. R. et al. Calcium-activated neutral proteinase (calpain) system in aging and alzheimer's disease // Ann. NY Acad. Sci. 1994; 747: 77-91.
63. Kieran D., Greensmith L. Inhibition of cal-pains, by treatment with leupeptin, improves motoneuron survival and muscle function in models of motoneuron degeneration // Neuroscience 2004; 125: 427-439.
64. Li J., Nixon R. A., Messer A., Berman S., Bursztajn S. Altered gene expression for calpain/calpastatin system in motor neuron degeneration (Mnd) mutant mouse brain and spinal cord // Brain Res. Mol. Brain Res. 1998; 53: 174-186.
65. Brown J., Robert H. Superoxide dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis: models for gain of function // Curr. Opin. Neurobiol. 1995; 5: 841-846.
66. Cleveland D. W., Rothstein J. D. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS // Nat. Rev. Neurosci. 2001; 2: 806-819.
67. Boillee S., Vande Velde C., Cleveland D. W. ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal сусідів // Neuron 2006; 52: 39-59.
68. Williamson T. L., Cleveland D. W. Slowing of axonal transport is a very early event in the toxicity of ALS-linked SOD1 mutants to motor neurons // Nat. Neurosci. 1999; 2: 50-56.
69. Zhang B., Tu P. H., Abtahian F., Trojanowski J. Q., Lee V. M. Y. Neurofilaments and orthograde transport are reduced in ventral root axons of transgenic mice that express human SOD1 with a G93A mutation // J. Cell. Товарbiol. 1997; 139: 1307-1315.
70. Warita H., Itoyama Y., Abe K. Selective impairment of fast anterograde axonal transport in the peripheral nerves of asymptomatic transgenic mice with a G93A mutant SOD1 gene // Brain Res. 1999; 819: 120-131.
71. Sasaki S., Iwata M. Impairment of fast axonal transport in the proximal axons of anterior horn neurons in amyotrophic lateral sclerosis // Neurology 1996; 47: 535-540.
72. Murakami T., Nagano I., Hayashi T., Manabe Y. et al. Impaired retrograde axonal transport of adenovirus-mediated E. coli LacZ gene in the mice carrying mutant SOD1 gene // Neurosci. Lett. 2001; 308: 149-152.
73. Kieran D., Hafezparast M., Bohnert S. et al. A mutation in dynein rescues axonal transport defects and extends the life span of ALS mice // J. Cell. Товарbiol. 2005; 169: 561-567.
74. Hafezparast M., Klocke R., Ruhrberg C. et al. Mutations in dynein link motor neuron degeneration to defects in retrograde transport // Science 2003; 300: 808-812.
75. LaMonte B., Wallace K. E., B. A. Holloway et al. Disruption of dynein/dynactin inhibits axonal transport in motor neurons заподіяння late-onset progressive deterioration // Neuron 2002; 34: 715-727.
76. Puls I., Jonnakuty C., LaMonte B., Holzbaur E. L. F. et al. Mutant dynactin in motor neuron disease // Nat. Genet. 2003; 33: 455-456.
77. Balaban R. S., Nemoto S., Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging // Cell 2005; 120: 483-495.
78. Barber S. C., Mead R. J., Shaw P. J. Oxidative stress in ALS: a mechanism of neurodegeneration and a therapeutic target // Biochim. Biophys. Acta 2006; 1762: 1051-1067.
79. Hall E. D., Andrus P. K., Oostveen J. A., Fleck T. J., Gurney M. E. Relationship of oxygen radical-induced lipid peroxidative damage to disease onset and progression in a transgenic model of familial ALS // J. Neurosci. Res. 1998; 53: 66-77.
80. Shefner J. M., Reaume A. G., Flood D. G. et al. Mice lacking cytosolic copper/zinc superoxide dismutase display a distinctive motor axonopathy // Neurology 1999; 53: 1239-1246.
81. Muller P. L., Song W., Liu Y. et al. Absence of CuZn superoxide dismutase leads to elevated oxidative stress and acceleration of age-dependent skeletal muscle atrophy // Free Radic. Товарbiol. Med. 2006; 40: 1993-2004.
82. Flood D. G., Reaume A. G., Gruner J. A., Hoffman E. K. et al. Hindlimb motor neurons require Cu/Zn superoxide dismutase for maintenance of neuromuscular junctions // Am. J. Pathol. 1999; 155: 663-672.
83. Echtay K. S., Roussel D., St-Pierre J., Jekabsons M. B. et al. Superoxide activates mitochondrial uncoupling proteins // Nature 2002; 415: 96-99.
84. Fernandez H. L., Hodges-Savola C. A. Axoplasmic transport of calcitonin gene-related peptide in rat peripheral nerve as a function.of age // Neurochem. Res. 1994; 19: 1369-1377.
85.Frolkis V. V., Tanin S. A., Gorban N. Y. Age-related changes in axonal transport // Exp. Gerontol. 1997; 32: 441-450.
86. Shea T. B., Zheng Y. L., Ortiz D., Pant H. C. Cyclin-dependent kinase 5 increases perikaryal neurofilament phosphorylation and inhibits neurofilament axonal transport in response to oxidative stress // J. Neurosci. Res. 2004; 76: 795-800.
87. Giniatullin A. R., Darios F., Shakirzyanova A., Davletov B., Giniatullin R. SNAP25 is a pre-synaptic target for the depressant action of reactive oxygen species on transmitter release // J. Neurochem. 2006; 98: 1789-1797.
88. Berliocchi L., Fava E., Leist M., Horvat V., Dinsdale D., Read D., Nicotera P. Botulinum neurotoxin C initiates two different programs for neurite degeneration and neuronal apoptosis // J. Cell Товарbiol. 2005; 168: 607-618.
89. Hodgson E. K., Fridovich I. The interaction of bovine erythrocyte superoxide dismutase with hydrogen peroxide: inactivation of the enzyme // Biochemistry 1975; 14: 5294-5299.
90. Poon H. P., Hensley K., Thongboonkerd V., Merchant M. L. et al. Redox proteomics analysis of oxidatively modified proteins in G93A-SOD1 transgenic mice - a model of familial amyotrophic lateral sclerosis // Free Radic. Товарbiol. Med. 2005; 39: 453-462.
91. Saigoh K., Y. Wang L., Suh J. G., Yamanishi T., Sakai Y. et al. Intragenic deletion in the gene encoding ubiquitin carboxy-terminal hydrolase in gad mice // Nat. Genet. 1999; 23: 47-51.
92. Kim N. H., Jeong M. S., Choi S. Y., Hoon Kang J. Oxidative modification of neurofilament-L by the Cu, Zn-superoxide dismutase and hydrogen peroxide system // Biochimie 2004; 86: 553-559.
93. Troncoso J. C., Costello A. C., Kim J. H., Johnson G. V. Metal-catalyzed oxidation of bovine neurofilaments in vitro // Free Radic. Товарbiol. Med. 1995; 18: 891-899.
94. Cookson M. R., Thatcher N. M., Ince P. G., Shaw P. J. Selective loss of neurofilament proteins after exposure of differentiated human IMR-32 neuroblastoma cells to oxidative stress // Brain Res. 1996; 738: 162-166.
95. Gelinas S., Chapados C., Beauregard M., Gosselin I., Martinoli M. G. Effect of oxidative stress on stability and structure of neurofilament proteins // Biochem. Cell Товарbiol. 2000; 78: 667-674.
96. Counterman A. E., D Onofrio T. G., Andrews A. M., Weiss P. S. A model of physical axonal damage due to oxidative stress // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 103: 5262-5266.
97. Gordon T., Hegedus J., Tarn S. L. and Adaptive maladaptive motor axonal sprouting in aging and motoneuron disease // Neurol. Res. 2004; 26: 174-185.
98. Luff A. R. Age-associated changes in the innervation of muscle fibers and changes in the mechanical properties of motor units // Ann. NY Acad. Sci. 1998; 854: 92-101.
99. Hollander J., Fiebig R., Gore M., Bejma J., Ookawara T., Ohno H., Ji L. L. Superoxide dismutase gene expression in skeletal muscle: fiber-specific adaptation to endurance training // Am. J. Physiol. 1999; 277: R856-R862.
100. Crow J. P., Calingasan N. Y., Chen J., Hill J. L., Beal M. F. Manganese porphyrin given at symptom onset markedly extends survival of ALS mice // Ann. Neurol. 2005; 58: 258-265.
101. Liu R., Li B., Flanagan S. W., Oberley L. W., D. Gozal, Qiu M. Increased mitochondrial antioxidative activity or decreased oxygen free radical propagation prevent mutant SOD1-mediated motor neuron cell death and increase amyotrophic lateral sclerosis-like transgenic mouse survival // J. Neurochem. 2002; 80: 488-500.
102. Orrell R. W., Lane R. J., Ross M. Antioxidant treatment for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 1: CD002829.
103. Lino M. M., Schneider C., Caroni P. Accumulation of SOD1 mutants in postnatal moto-neurons does not cause motoneuron pathology or motoneuron disease // J. Neurosci. 2002; 22: 4825-4832.
104. Pramatarova A., Laganiere J., Roussel J., Brisebois K., Rouleau G. A. Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment // J. Neurosci. 2001; 21: 3369-3374.
105. Boillee S., Yamanaka K., Lobsiger C. S., Copeland N. G. et al. Onset and progression in inherited ALS determined by motor neurons and microglia // Science 2006; 312: 1389-1392.
106. Clement A., Nguyen M., Roberts E., Garcia M. et al. Wild-type nonneuronal cells extend survival of SOD1 mutant motor neurons in ALS mice // Science 2003; 302: 113-117.
107. Hall E. D., Oostveen J. A., Gurney M. E. Relationship of microglial and astrocytic activation to disease onset and progression in a transgenic model of familial ALS // Glia 1998; 23: 249-256.
108. Howland D. S., Liu J., She Y. et al. Focal loss of the натрію transporter EAAT2 in a transgenic rat model of SOD1 mutant-mediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 1604-1609.
109. Giorgio Di F. P., Carrasco M. A., Siao M. C., Maniatis T., Eggan K. Non-cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell-based ALS model // Nat. Neurosci. 2007; 10: 608-614.
110. Nagai M., Re D. B., Nagata T., Chalazonitis A. et al. Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons // Nat. Neurosci. 2007; 10: 615-622.
111. De Winter F., Vo T., Stam F. J., Wisman L. A. et al. The expression of the chemorepellent Semaphorin 3A is selectively induced in terminal Schwann cells of a subset of neuromuscular synapses that display limited anatomical plasticity and enhanced vulnerability in motor neuron disease // Mol. Cell. Neurosci. 2006; 32: 102-117.
112. Turner B. J., Lopes E. C., Cheema S. S. Neuromuscular accumulation of mutant superoxide dismutase 1 aggregates in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis // Neurosci. Lett. 2003; 350: 132-136.
113. Taylor A. R., Gifondorwa D. J., Newbern J. M, Robin-son M. B. et al. Astrocyte and muscle-derived secreted factors differentially regulate motoneuron survival // J. Neurosci. 2007; 27: 634-644.
114. Dupuis L., Gonzalez de Aguilar J. L., di Scala F., Rene F., de Tapia M. et al. Nogo provides a molecular marker for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiol. Dis. 2002; 10: 358-365.
115. Jokic N., Gonzalez de Aguilar J. L., Dimou L. et al. The neurite outgrowth inhibitor Nogo-A promotes denervation in an amyotrophic lateral sclerosis model // Rep EMBO. 2006; 7: 1162-1167.
116. Miller T. M., Kim S. H., Yamanaka K. et al. Gene transfer demonstrates that muscle is not a primary target for non-cell-autonomous toxicity in familial amyotrophic lateral sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006; 103: 19546-19551.
117. Holzbaur E. L., Howland D. S., Weber N. et al. Myostatin inhibition slows muscle atrophy in rodent models of amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiol. Dis. 2006; 23: 697-707.
118. Dobrowolny G., Giacinti C., Pelosi L., Nicoletti C. et al. Muscle expression of a local Igf-1 isoform protects motor neurons in an ALS mouse model // J. Cell. Товарbiol. 2005; 168: 193-199.
119. Cifuentes-Diaz C., Frugier T., Tiziano F. D., Lacene E. et al. Deletion of murine SMN exon 7 directed to skeletal muscle leads to severe muscular dystrophy // J. Cell. Товарbiol. 2001; 152: 1107-1114.
120. Rosen D., Siddique T., Patterson D., Figlewicz D., Sapp P. et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis // Nature 1993; 362: 59-62.
121. Ranta S., Zhang Y., Ross B., Lonka L., Takkunen E. et al. The neuronal ceroid lipofuscinoses in human EPMR and mnd mutant mice are associated with mutations in CLN8 // Nat. Genet. 1999; 23: 233-236.
122. Lefebvre S., Burglen L., Reboullet S., Clermont O. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene // Cell 1995; 80: 155-165.
123. McWhorter M. L., Monani U. R., Burghes A. H., Beat-tie C. E. Knockdown of the survival motor neuron (Smn) protein in zebrafish causes defects in motor axon outgrowth and pathfinding // J. Cell. Товарbiol. 2003; 162: 919-931.
124. Rich M. M., Wang X., Cope T. C., Pinter M. J. Reduced neuromuscular quantal content with normal synaptic release time course and depression in canine motor neuron disease // J. Neurophysiol. 2002; 88: 3305-3314.
125. La Spada A. R., E. Wilson M., Lubahn D. B., Harding A. E., Fischbeck K. H. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy // Nature 1991; 352: 77-79.
126. Katsuno M., Adachi H., Minamiyama M., Waza M. et al. Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration // J. Neurosci. 2006; 26: 12106-12117.
127. Chambers D. M., Peters J., Abbott C. M. The lethal mutation of the mouse wasted (wst) is a deletion that abolishes expression of a tissue-specific isoform of translation elongation factor lalpha, encoded by the Eefla2 gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 4463-4468.
128. Newbery H. J., Gillingwater T. H., Dharmasaroja P. et al. Progressive loss of motor neuron function in wasted mice: effects of a spontaneous null mutation in the gene for the eEF1 A2 translation factor // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2005; 64: 295-303.
129. Schmitt-John T., Drepper C., Mussmann A., Hahn P. et al. Mutation of Vps54 causes motor neuron disease and defective spermiogenesis in the wobbler mouse // Nat. Genet. 2005; 37: 1213-1215.
130. Blondet B., Carpentier G., Ait-Ikhlef A., Murawsky M., Rieger F. Motoneuron morphological alterations before and after the onset of the disease in the wobbler mouse // Brain Res. 2002; 930: 53-57.
131. Oosthuyse B., Moons L., Storkebaum E., Beck H. et al. Deletion of the hypoxia-response element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration // Nat. Genet. 2001; 28: 131-138.
132. Miura H., Oda K., Endo C., Yamazaki K., Shibasaki H., Kikuchi T. Progressive degeneration of motor nerve terminals in GAD mutant mouse with hereditary sensory axonopathy // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1993; 19: 41-51.
133. Liedtke W., Leman E. E., Fyffe R. E., Raine C. S., Schubart U. K. Stathmin-deficient mice develop an age-dependent axonopathy of the central and peripheral nervous systems // Am. J. Pathol. 2002; 160: 469-480.
134. Dewil M., dela Cruz V. F., Van Den Bosch L., Robberecht W. Inhibition of p38 mitogen activated protein kinase activation and mutant SOD1G93A-induced motor neuron death // Neurobiol. Dis. 2007; 26: 332-341.
135. Rouaux C., Panteleeva I., Rene F., Gonzalez de Aguilar J. L. et al. Sodium valproate exerts neuroprotective effects in vivo through CREB-binding protein-dependent mechanisms but does not improve survival in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model // J. Neurosci. 2007; 27: 5535-5545.