Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) і нестероїдні протизапальні препарати відносяться до широко і довгостроково використовуваних лікарських засобів, що застосовуються при різного роду запальних захворюваннях і больових синдромах.

Встановлено, що у дорослих хворих в 10% випадків ацетилсаліцилова кислота є причиною розвитку бронхіальної астми; кропив'янка під впливом аспірину у здорових осіб розвивається в 0, 3% випадків, а у людей, що страждають хронічною кропив'янкою, аспірин сприяє рецидиву в середньому у 23% випадків.

До факторів ризику розвитку алергічних реакцій на аспірин та нестероїдні протизапальні препарати відносяться: атопія, жіноча стать, наявність в HLA-фенотипі антигену DQw2 і зниження частоти HLA-антигену DPBI 0401.

Клінічні прояви можна розділити на наступні групи:

1.Загальні – анафілактоїдні реакції, які частіше розвиваються під впливом зомепира-ка, толметина, диклофенаку;

2.Рінокон'юнктівіт і бронхіальна астма – хронічний еозинофільний риносинусит з назальними поліпами або без них і вторинної гнійної інфекцією; астма, зазвичай важка і кортикозависимая. Класична тріада – риніт з назальними поліпами, бронхіальна астма та чутливість до ацетилсаліцилової кислоти;

3.Шкірні – хронічна кропив'янка, ангіоневротичний набряк, ізольований пері-орбітальний набряк, синдром Лайєлла (фенбруфен, індометацин, піроксикам); пурпура (фенілбутазон, саліцилати); фотодерматит (напроксен, піроксикам, тиапрофениковая кислота, беноксапрофен);

4.Гематологічні – еозинофілія, цитопенія;

5.Респіраторні– пневмоніти (гарячка, кашель, легеневі інфільтрати), частіше розвиваються у хворих з артритами під впливом напроксену, сулиндака, ібупрофену, азапропазона, індометацину, піроксикаму, фенилбутазона, оксифенилбутазона, диклофенаку.

У клінічному плані описана нова тріада: атопія, чутливість до нестероїдних протизапальних препаратів і розвиток анафілаксії під впливом домашнього пилу (аэроаллерген).

При виявленні алергії до ацетилсаліцилової кислоти та нестероїдних протизапальних препаратів застосування шкірного тестування виявилося малоефективним. Виявлення специфічних IgE-антитіл in vitro також виявилося суперечливим (вплив IgE-антитіл до тромбоцитарным антигенів, салицилоилу і Про-метил-салицилоилу).

В даний час прийнято вважати "золотим стандартом" для діагностики гіперчутливості до нестероїдних протизапальних препаратів – контрольовану оральну провокаційну пробу (D. Vervloet et a], 1999). Виконувати її рекомендують наступним чином:

При підозрі на аспириновую кропив'янку:

1-й день – плацебо;2-й день – 100 мг, 200 мг ацетилсаліцилової кислоти;

3-й день – 325 мг, 650 мг ацетилсаліцилової кислоти. Кількість уртикарних висипань контролюють кожні 2 ч.

При підозрі на аспіріновий риносинусит/бронхіальну астму:

1-й день – 08.00 – плацебо; 11.00 – -"-14.00 – -"-2-й день – 08.00-ацетилсаліцилова кислота - 30 мг; 11.00 – -"- – 60 мг; 14.00 – -"- -100 мг; 3-й день – 08.00 – -"- -150мг; 11.00 – -"- -325 мг; 14.00 – -"- -650 мг При наявності гіперчутливості у 86% хворих реєструвалося зниження FEV1 > 20% (т. е. розвивалася бронхоконстрикция) та/або поява назоокулярной реакції.

Рекомендують також інгаляційний провокаційний тест з лізин-ацетилсаліциловою кислотою, який, на думку авторів, легко виконаємо і не дає важких бронхосуживающих реакцій. Рекомендують використовувати наступні розведення порошку лізин-ацетилсалицлового кон'югату у воді 11, 25 мг, 22, 5 мг, 45 мг, 90 мг, 180 мг, 360 мг.

Для інших нестероїдних протизапальних препаратів рекомендують такі концентрації:

Парацетамол - 100 мг, 250 мг, 500 мг з 60-хвилинними інтервалами;

Изониксин-100 мг, 400 мг з 60-хвилинними інтервалами;

Сальсалат - 500 мг, 1000 мг з 60-хвилинними інтервалами;

Дифлюнізал-100 мг, 500 мг з 60-хвилинним інтервалом;

Мефенамінова кислота - 50 мг, 125 мг. 250 мг з 60-хвилинною інтервалом;

Клониксин-50 мг, 125 мг з 60-хвилинним інтервалом;

Диклофенак - 25 мг, 50 мг з 120-хвилинним інтервалом;

Піроксикам – 10 мг, 20 мг до 120-хвилинним інтервалом;

Кетопрофен-10 мг, 25 мг, 50 мг з 120-хвилинним інтервалом.

Вивчення механізмів, що лежать в основі гіперчутливості до саліцилатів, виявило важливу роль лейкотрієнів, гістаміну і триптаз, вивільняються з клітин у таких хворих під впливом зазначених препаратів. Введення їм аспірину сприяло зсуву метаболізму арахідонової кислоти в бік 5-липоксигеназного шляху з подальшим синтезом лейкотриеновых сульфидопетидов (LTC4, LTD4, LTE4), які, як відомо, володіють сильним бронхосуживающим ефектом. Цікаво, що в патогенез аспірінової астми вносять свій внесок і тромбоцити, які вивільняють вільні радикали О, і цитотоксичні медіатори у відповідь на контакт з нестероїдними протизапальними препаратами. Тромбоцити, отримані від хворих з чутливістю до саліцилатів, набували цитотоксичність у присутності ацетилсаліцилової кислоти. У хворих з " аспірінової астмою виявлено підвищений рівень ІЛ-5, еозинофілія і більш високий рівень эозинофильного катіонного білка порівняно з астматиками, толерантними до аспірину.

Лікування. Основним у лікуванні хворих з гіперчутливістю до ацетилсаліцилової кислоти та нестероїдних протизапальних засобів є елімінація всіх лікарських препаратів зазначеної групи.

Десенсибілізуючі заходи можуть бути проведені в наступних випадках:

1. при неконтрольованому запальний процес в дихальних шляхах, незважаючи на адекватну терапію (локальні і системні кортикостероїди);
2. при необхідність повторного хірургічного лікування синуситів;
3. при артритах.

Показано, що ефективна десенсибілізація до аспірину супроводжується зниженням продукції лейкотриеновых сульфідо-пептидів (LTE4) під його впливом.

Слід пам'ятати, що у хворих з " аспірінової гіперчутливістю дуже високий ризик розвитку бронхоспазму при використанні топічних офтальмологічних препаратів (кето-ролак, флурбіпрофен, сипрофен і диклофенак).

З числа нестероїдних протизапальних засобів, які краще переносяться хворими з гіперчутливістю, рекомендують нимезулид (інгібує циклоксигеназу 2) і імідазол (інгібує синтез тромбоксану А2, не зачіпаючи циклоксигеназный шлях).

У кількох in vivo та in vitro дослідженнях було показано, що деякі види бактерій продукують позаклітинні глікозідази, які можуть руйнувати глікопротеїни і кишковий муцин (Ruseler-van Embden et al., 1995; Salyers et al., 1977); це може сприяти оновленню шару слизу, покриває поверхню епітелію. Було також показано, що деякі види бактерій можуть підсилювати вироблення муцину (Bernet et al., 1994; Hollingsworth et al., 1994). В роботі Mack et al. (1999), проведеної in vitrо, продемонстровано пряму пробіотичний ефект, зумовлений індукцією експресії гена кишкового муцину в епітеліальних клітинах. За даними Bernet et al. (1994), біохімічні зміни, індуковані пробіотиками, можуть пригнічувати здатність патогенних бактерій приєднуватися до епітеліальних клітин кишечника, культивованими in vitro.

У дослідженнях in vitro, проведених на Т84 епітеліальних клітинах, показано, що комбінація Lactobacillus і Bifidobacterium знижує проникність клітинного шару протягом 6 годин, імовірно, за рахунок секреції медіаторів (Madsen et al., 2001). Автори зробили висновок, що такий ефект може захищати господаря проти бактеріальної транслокації та інвазії патогенними бактеріями.

Пробіотики можуть регулювати секрецію ендогенних анти-мікробних пептидів клітинами Панета в кишечнику (Ayabe et al., 2000; Lopez-Boado et al., 2000).Энтеропатогенная кишкова паличка колонізує тонкий кишечник і прикріплюється інтимно до апікальної поверхні ентероцитів (J. Шпіц et al., 1995). Під час цього інфекційного етапу вона використовує молекули сигнальних трансдукционных шляхів для свого прикріплення, при цьому руйнуючи ворсинки ентероцитів. Одночасно з цим відбувається цілий ряд змін в клітині господаря: збільшується внутрішньоклітинна концентрація кальцію (T. J. Baldwin et al., 1991) і фосфорилюється кілька білків, головним з яких є міозин легких ланцюгів (H. A. Manjarrez-Hermandez, 1991). Крім того, через 3 години після початку інфекції спостерігається підвищення міжклітинної проникності, що пов'язано зниженням трансэпителиальной електричної резистентності та перерозподілом білка зонула окклюденс-1. Все це призводить до порушення функції кишкового бар'єру, в основі якої лежить щільний контакт між энтероцитами (tight junctions) (Yuhan et al., 1997).N.Parassol et al. (2005) показали, що L. casei перешкоджає порушення проникності клітинної бар'єру in vitro.

Пересадін М. О., Березовська М. О.

ДЗ "Луганський державний медичний університет", м. Луганськ

Обстежено дві групи хворих на хронічний некалькульозний холецистит (ХНХ) на тлі стеатозу печінки (СП) і синдрому психоемоційного вигорання (ЗАСПІВАВШИ) у віці від 30 до 56 років основна (45 пацієнтів), що отримувала в комплексі лкування комбінацію АГТП Гепар композитум Хеель внутршньом'язово по 2, 2 мл через день протягом 45 тижнів поспіль, та Лімфоміозот сублінгвально по 1015 крапель 3 рази на день за 1520 хвилин до вживання їжі, також протягом 45 тижнів поспіль, Нервохель по 1 таблетці 3 рази на день сублінгвально протягом 45 тижнів поспіль. Хворі групи зіставлення (43 пацієнти) отримували лише загальноприйняті психотерапевтичні індівідуаліз овані методіки. До початку імунокорекції у хворих основної групи фагоцитарний індекс (ФІ) був знижений в 1, 6 рази відносно норми (Р<0, 001) та становив(18, 1±0, 6)%, фагоцитарне число (ФЧ) було знижено в 1, 9 рази та складало 2, 2±0, 18 (Р<0, 001), індекс атракції (ІА) в 1, 6 рази (Р<0, 01) і сягав значення 11, 3±0, 24, індекс перетравлення (ІП) складав(12, 9±0, 22)%, що було нижче норми в 2 рази. У групі зіставлення ФІ становив(18, 6±0, 8)%, що було нижче норми в 1, 63 рази (Р<0, 001), ФЧ знизилося до 2, 3±0, 15, що здатність становило в 1, 86 рази (Р<0, 001) нижче норми. ІА в групі зіставлення становив(11, 7±0, 2)%, що реєструвалось в 1, 52 рази нижче норми (Р<0, 01). ІП також був знижений в 2, 1 рази відносно норми та складав(12, 5±0, 17)% (Р<0, 001). Після завершення лкування хворих основної групи відмічалася практично повна нормалізація показників ФАМ, що характеризують стан макрофагальної фагоцитуючої системи (МФС). Щодо пацієнтів групи зіставлення, які отримували лише загальноприйняту терапію, ФІ підвищився до(23, 1±0, 7)%, альо був нижче норми у середньому в 1, 2 рази (Р<0, 05); ФЧ у цих хворих виросло відносно його вихідного значення в 1, 4 рази і здатність становило 3, 2±0, 15, що однак було в 1, 3 рази менше норми (Р<0, 05). ІА підвищився до(14, 2±0, 3)%, що все ж таки було менше норми в 1, 3 рази (Р<0, 05). ІП на момент завершення лкування складав(21, 2±0, 24)%, що було нижче норми в 1, 2 рази (Р<0, 05). Отже, включення комбінації Гепар композитум Хеель, Лімфоміозот та Нервохель до комплексу лкування хворих з ХНХ на тлі СП та ЗАСПІВАВШИ сприяє нормалізації показників ФАМ, що свідчить про відновлення функціонального стану МФС. Отримані нами результати дозволяють вважати застосування комбінації антигомотоксичних препаратів Гепар композитум Хеель, Лімфоміозот та Нервохель в комплексі лкування хворих з ХНХ на тлі СП та ЗАСПІВАВШИ патогенетично обгрунтованим, доцільним та клінічно перспективним.

Надзвичайно важливим для розуміння механізмів розвитку імунної відповіді як з боку вродженого, так і придбаного специфічного імунітету є розуміння того, яка речовина може претендувати на назву антиген.

До антигенів слід віднести речовини, що володіють двома основними властивостями: 1) иммуногенностью – здатністю індукувати специфічна імунна відповідь, у результаті чого продукуються антитіла або імунні лімфоцити; 2) антигенностью – здатністю специфічно реагувати з антитілами або клітинами, які продукувалися на введення даного антигену. Імуногенні речовини завжди є антигенами, в той час як антигени не завжди здатні бути иммуногенами.

Антигени, не володіють иммуногенностью, носять назву гаптенів. Гаптены самі по собі не здатні індукувати розвиток імунної відповіді, продукцію імунних лімфоцитів або антитіл, але вони здатні з ними реагувати. Крім того, гаптены, що представляють собою молекули з малою молекулярною масою, за рахунок невеликих розмірів не здатні викликати імунну відповідь, однак при з'єднанні з великою білковою молекулою (яка в даному випадку називається носієм) вони набувають імуногенні властивості. Носіями таких молекул можуть бути альбуміни, глобуліни або синтетичні підлогу і пептиди.

Наступне поняття, яке необхідно розшифрувати – це епітоп, або антигенна де-терминанта. епітоп (антигенна детермінанта) – це місце на антигені або всередині нього, кото-рої специфічно реагує з антитілом. Таким чином, епітоп визначає специфічність молекули і індукує антитільний відповідь. Зазвичай епітопи надзвичайно малі за розмірами і становлять 4-5 амінокислотних або моносахаридных залишку. антигени мультивалентны, тобто мають, як правило, велика кількість епітопів, до кожного з яких організмі продукуються свої специфічні антитіла. антигенні молекули можна штучно змінювати за допомогою добавлення або видалення епітопів. Це може відбуватися природним шляхом. Класичним прикладом у клініці є алергічна реакція на пеніцилін. Відомо, що метаболіт пеніциліну – пеницилловая кислота – діє як гаптен, може з'єднуватися з білками організму і викликати імунну відповідь. Продукція антитіл на такий новий епітоп, складу якого входять пеницилловая кислота та білки організму, при подальшому введення пеніциліну може викликати алергійну реакцію аж до анафілактичного шоку.

Епітопи на антигенах можуть бути лінійними, тобто представляти собою частини амінокислотних послідовностей молекули, або конфирмационными, утворюються в результаті згортання молекули в глобулу. Залежно від просторової конфігурації білкової молекули конформаційні епітопи (антигенні детермінанти) можуть включати кілька ділянок її поліпептидів, розташованих поблизу один від одного. Такі детермінанти формуються при вторинної та третинної укладанні (конформації) поліпептиду або при об'єднанні кількох поліпептидів (четвертинна структура). Денатурація або гідроліз білка, як правило, руйнує конформаційні епітопи.Необхідно проаналізувати умови, що визначають імуногенність антигенів.

Імуногенність може бути виражена як сукупність таких властивостей цієї речовини: 1) чужорідності; 2) хімічного складу; 3) молекулярної маси або розміру молекули.

Чужорідність антигену є одним з основних умов, визначають його иммуноген-ність. За ступенем чужорідності розрізняють аутологичные, сингенные, алогенні та ксеногенні антигени; крім того, існують так звані секвеструвати антигени, які знаходяться за бар'єрами організму (гематоэнцефа лическим, гематоофтальмическим тощо). Якщо такі антигени через пошкодження затверджені бар'єри попада ють в перифери ческу ю кров, то вони ока скликання ються чужорідними для імунної системи і розвивається імунна відповідь. У разі порушення гематоенцефалічного бар'єру такий імунну відповідь розвивається проти антигенів центральної нервової системи, а при порушенні гематоофтальмічного бар'єру проти антигенів органа зору, що приводить до розвитку симпатичного запалення. Якщо порушується гематотестикулярный бар'єр, можливий імунна відповідь у вигляді аутоімунного ураження тканин яєчка і т. д.

Дуже важливою характеристикою для иммуногена (антигену) є його хімічний склад. Більшість иммуногенов – це білки, побудовані з блоків, в які входять амінокислоти, які є сильними антигенами. Ці білки можуть мати різними эпитопами, які вносять різну специфічність в молекулу білка. Компоненти бактеріальних клітин і клітин ссавців також є сильними иммуногенами. Доста-точно сильної иммуногенностью відрізняються ліпопротеїни, є частиною мембрани багатьох клітин.

Більшість полісахаридів являють собою гаптены або неповні иммуногены внаслідок того, що не володіють достатньою хімічною розходженням, а так ж, як правило, дуже швидко руйнуються після попадання в організм. Однак полісахариди все ж можуть бути иммуногенами, наприклад очищені полісахаридні субстанції з пневмококових капсул можуть індукувати розвиток протективної імунної відповіді.

Імуногенність глікопротеїнів відома і може бути продемонстрована наявністю антитіл до антигенів груп крові.Поліпептиди також можуть володіти слабкими імуногенними властивостями. До таких поліпептидів можна віднести, наприклад, гормони росту, інсулін.

Нуклеїнові кислоти, як правило, не є иммуногенами, однак при деяких умовах, зокрема при перетворенні в ланцюги, вони можуть виступати як иммуногены.

Нуклеопротеины – більш сильні иммуногены, тому що в них нуклеїнові кислоти з'єднані з білком. Відомо, наприклад, що у хворих azotobacter часто продукуються антитіла до нуклепротеинам.

Ліпідитак само, як і нуклеїнові кислоти, що не є иммуногенами, хоча деякі з них можуть функціонувати як гаптены, наприклад кардіоліпін.

Вплив молекулярної маси, розміру молекули на імуногенність можна охарактеризувати наступним чином: чим більше розмір молекули, тим вище її імуногенні властивості, хоча можливі виключення.

Як правило, молекули з масою менш 5*103 D не є иммуногенами.

Чому так важливий розмір молекули для її імуногенності? По-перше, пропорційно збільшенню розмірів молекул білка збільшується кількість епітопів. По-друге, більш великі за розмірами молекули зазнають більш активному фагоцитированию, а значить, надалі процессируются макрофагами і на них більш активно виробляються антитіла. У свою чергу, розчинні антигени і антигени з малою молекулярною масою мають низьку імуногенність, вони не можуть бути процессированы фагоцитами і не може бути представлена інформація про цих молекулах для подальшого розвитку імунної відповіді.

Говорячи про імуногенності того чи іншого речовини, необхідно згадати про адъювантах.

Ад'юванти – це субстанції, які індукують неспецифічну стимуляцію імунної відповіді за рахунок посилення імуногенних молекул без зміни їх хімічних властивостей. Механізми, за допомогою яких ад'юванти опосередковує їх біологічний ефект, поки точно не відомі. Можливо, їх вплив сприймається імунною системою як сигнал про небезпеку з мобілізацією білків гострої фази. Одним з класичних прикладів ад'ювантів є повний ад'ювант Фрейнда, який складається з убитих мікобактерій, зважених в маслі.

Характеризуючи антигенність, тобто здатність антигенів зв'язуватися з імуноглобулінами (антитілами) з утворенням імунних комплексів, слід розглянути поняття аффінітету та авідності. Аффинитет – це ступінь відповідності, що визначає міцність зв'язку між эпитопом і антигенсвязывающим сайтом, або місцями молекули антитіла, яке виробилося по відношенню до цього эпитопу (антигенної детермінанті). Чим ближче це відповідність, тим інтенсивніше нековалентные сили між ними (гідрофобні, электростатичные та ін), і тим вище аффинитет.

Авідність – сумарна сила, з якою зв'язуються між собою складні антигенні мо-лекули з усією популяцією антитіл, які виробилися на всі епітопи (антигенні детермінанти), наявні на цій антигенної молекулі. Авідність залежить як від афінності, так і від числа активних центрів на молекулу антигену.

Важливою властивістю антигенності є специфічність антигенів ті особливості, завдяки яким вони відрізняються один від одного. Розрізняють наступні види антигенної специфічності. Видова специфічність забезпечує відміну представників одного виду організмів від особин іншого виду. Прикладом групової специфічності можуть служити антигени груп крові людини. Стадіо-специфічність обумовлена антигенними відмінностями між клітинами, які знаходяться на різних стадіях диференціювання. Прикладом органної специфічності може бути тироглобулин, а тканинній – основний білок мієліну, а також інші антигени. Крім того, існує ще так звана органоидная специфічність антигенів –відображає антигенні відмінності між окремими клітинними органоидами – ядрами, мітохондріями, микросомами.

Розрізняють також гетерогенні, або перехресно реагують, антигени, які по своїй специфічності є загальними для різних видів організмів. Прикладом служить антиген Форсмана (відкритий ним у 1911 р.) – загальний для тканин морської свинки і еритроцитів барана.

Встановлено явище антигенної мімікрії (подібності) антигенів, деяких видів бактерій і вірусів на антигени тканин людини (господаря). Зараз проблеми мімікрії антигенів бакте-рій і вірусів з антигенами людини приділяється велика увага при поясненні механізмів розвитку аутоімунних захворювань.

Своєрідною різновидом антигенів є так звані проміжні, або комплексні. Вони виникають при інтеграції вірусного генома і геному клітини-мішені з подальшою експресією такого антигену на клітинній мембрані. Цей комплексний антиген може викликати імунологічну реакцію проти клітин, уражених вірусом, що призводить до розвитку имінопатологічного процесу.

Введені спільно, багато антигени, незалежно один від одного, викликають специфічні імунологічні реакції. При цьому формується імунна відповідь у вигляді продукції гуморальних антитіл на всі уведені антигени. Однак досить часто трапляється так, що імунна відповідь на один якийсь антиген більш виражений, ніж на інші. Це явище отримало назву конкуренціїантигенів. Конкуренція антигенів багато в чому залежить від кількісних співвідношень вводяться антигенів і від інтервалів між введенням (ін'єкціями). Чим більше різниця в дозах антигенів, тим вираженіша конкуренція. Крім того, перевагу отримує той антиген, який вводять першим. У антигенної конкуренції важливу роль відіграють Т-лімфоцити, так як це явище характерне тільки для тимусзави-симых антигенів. Тут слід охарактеризувати поняття тимусзависимого і тимуснезависимого антигену.

При попаданні в організм антиген вступає у взаємодію з імунокомпетентними клітинами – відбувається так зване розпізнавання антигену. У цьому процесі беруть участь як Т-, так і В-лімфоцити. Тимуснезависимыми називаються ті антигени, вироблення антитіл до яких здійснюється В-клітинами без участі Т-клітин. До тимуснезависимым антигенів відносяться також мітогени В-лімфоцитів, які викликають поліклональну стимуляцію В-клітин. Визначальним в структурі тимуснезависимости антигену є твердість структури і безліч тотожних один одному епітопів (антигенних детермінант), що представляють собою мультигаптенную обойму.

Тімусзавісімой антигени – це антигени, імунна відповідь на які здійснюється з обов'язковим участю Т-лімфоцитів-хелперів і макрофагів.

Більшість відомих природних і синтетичних антигенів є тимусзависимыми. До них відносяться трансплантаційні антигени, сироваткові білки, бактеріальні токсини, антигени чужорідних еритроцитів, багато антигени вірусів та ін.

Розподіл антигенів на тімусзавісімой і тимуснезависимые в достатній мірі умовно. Так, флагеллин – білок, виділений з джгутиків сальмонел у мономерної молекулярній формі, має високу иммуногенностью і є тимусзависимым антигеном. У той же час, у формі полімеру з молекулярною масою понад 106 D він вже є тимуснезави-симым антигеном і набуває здатність стимулювати синтез антитіл при відсутності Т-лімфоцитів.

Є.В. Нікітін, К. Л. Сервецький, ОМ. Усиченко, Т. В. Чабан, КМ. Усиченко

Одеський національний медичний університет, Одеса, Україна.

Сучасні дані про роль процесів внутршньоклітинної взаємодії в підтримці гомеостазу дозволяють розробити нові підходи у визначенні прогностично значущих показників імунітету й можливостей їх корекції. Вивчення імунобіохімічних механізмів розвитку патологічного процесу при гепатиті С відкриває перспективи до можливої модуляції лігандрецепторної взаємодії під впливом препаратів з імуномоделюючою та інтерферонстимулюючою дією.

У 160 хворих на ХГС проведено комплексне вивчення показників клітинного імунітету й інтерфероногенезу, рецепторної чутливості Т-лімфоцитів і цитотоксичної активності NKклітин. Також вивчені аспекти впливу інтерфероногену Амксин ІС на процеси міжклітинної взаємодії у хворих на ХГС. Встановлено, що рівень зв'язку зв'язування Амксину ІС рецепторами Т-лімфоцитів підвищується при збільшенні кількості курсів лкування, виявлений зворотний кореляційний зв'язок між показниками цитотоксичної активності NK-клітин і рецепторної чутливості Т-лімфоцитів, виражений прямий кореляційний зв'язок між кількістю курсів Амксину ІС і рівнем зв'язку зв'язування рецепторами Т-лімфоцитів, між титром IFNa і кількістю NK-клітин, титром IFN-y і субпопуляцією CD4+ лімфоцитів. Окрім цього, встановлений зворот ний виражений кореляційний зв'язок між титром аІФН і наявністю HCV RNA, а також помірний зворотний зв'язок між кількістю NK клітин і наявністю HCV RNA. При цьому цитотоксична активність NK клітин нормалізується після закінчення 9 курсів лкування амиксином. Отримані дані свідчать про нормалізуючий вплив Аміксину ІС на процеси міжклітинної взаємодії і опосередковану противірусну дю препарату. Клінічна ефективність препарату підвищувалася при збільшенні кількості курсів (69 курсів). Виходячи з вище викладеного Аміксин ІС слід рекомендувати до використання як противірусний і імунокоригуючий препарат у лкуванні ХГС.

Аутоімунні захворювання продовжують залишатися однією з найбільш складних проблем клінічної імунології. Ось уже майже сто років однією з головних догм імунології, сформульованої Паулем Ерліхом, є уявлення про те, що в нормі імунна система не повинна розвивати імунну відповідь проти власних тканин, оскільки це може привести до загибелі організму. П. Ерліх назвав це “жахом самоотруєння" ("horror autotoxicus"). В даний час цей феномен відомий під назвою "імунна толерантність", яка розвивається в ембріональному і ранньому постнатальному періоді і полягає в тому, що в організмі створюються умови, при яких імунна система не реагує з аутоантигенами (self-антигенами) (про це вже згадувалося у відповідній главі).

Таким чином, аутоімунітет характеризується втратою (порушенням, зникненням) толерантності, або природної неотвечаемости за відношенню до власних антигенів. Як наслідок, продуцирующиеся аутоантитіла та/або цитотоксичні клітини призводять до розвитку захворювання.

Однак здатність імунної системи розпізнавати аутоантигену не завжди несе патологічний потенціал. Так, наприклад, розпізнавання власних молекул головного комплексу гістосумісності при реалізації імунної відповіді, антиидиотипический відповідь проти self-идиотипов та ін.; все це дозволяє імунній системі виконати свою основну функцію імунного нагляду.

В даний час описано дуже велика кількість аутоімунних захворювань. Передбачається, що імунна система при відповідних умовах може розвинути імунну відповідь проти будь-якого аутоантигена.

Аутоімунні захворювання ділять на дві групи:

• органоспецифічні – наприклад тяжка міастенія, тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса (тиреотоксикоз з дифузним зобом) та ін;
• системні (неорганоспецифические) – наприклад системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та ін

Аутоімунні захворювання (неповний перелік, покликаний показати зустрічальність цієї патології практично у всіх медичних спеціальностях)

• Системна червоний вовчак
• Ревматоїдний артрит
• Склеродермія
• Дерматополимиозит
• Змішані хвороби сполучної тканини
• Синдром Шегрена (сухий синдром)
• Псоріаз
• Вітіліго
• Дерматит герпетиформний
• Пухирчатка звичайна
• Бульозний пемфигоид
• Хвороба (синдром Рейтера)
• Хвороба Бехтерева
• Розсіяний множинний склероз
• Гострий (пост-)інфекційний поліневрит (синдром Гійєна – Барре)
• Важка міастенія
• Тиреоїдит Хашимото (аутоімунний)
• Хвороба Грейвса (тиреотоксикоз з дифузним зобом)
• Цукровий діабет інсулінозалежний (I типу)
• Аутоімунне ураження надниркових залоз (хвороба Аддісона)
• Аутоімунна полиэндокринопатия
• Саркоїдоз
• Ідіопатичний легеневий фіброз
• Неспецифічний виразковий коліт
• Хвороба Крона (регіональний ентерит)
• Аутоімунний гастрит, тип А
• Первинний биллиарный цироз
• Хронічний активний гепатит
• Аутоімунна ентеропатія
• Целіакія (глютенчувствительная ентеропатія)
• Гломерулонефрит
• Синдром Гудпасчера
• Аутоімунний орхіт
• Аутоімунне безпліддя
• Первинний синдром антифосфоліпідних антитіл
• Аутоімунний увеїт
• Симпатична офтальмія
• Аутоімунний кон'юнктивіт
• Вузлуватий поліартеріїт
• Гігантоклітинним гранулематозний артеріїт (ревматична поліміалгія)
• Перніціозна анемія
• Аутоімунна гемолітична анемія
• Аутоімунна тромбоцитопенія
• Аутоімунна нейтропенія та ін.

Хоча більшість з ~80 ідентифікованих аутоімунних захворювань відносяться до рідкісних, тим не менш у світі страждають мільйони людей. Наприклад, у США вражені 5% популяції – приблизно 14 млн осіб. В Україні за теоретичними розрахунками вражені приблизно 2, 3 млн чоловік.

В одних випадках розвиток аутоиммунитета (зрив толерантності) може бути первинним і служити причиною розвитку захворювання, в інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях (наприклад хронічний пієлонефрит, хронічний простатит та ін), – вторинним і наслідком захворювання, замикаючи "порочне коло" патогенезу.

Нерідко в одного і того ж хворого розвивається кілька аутоімунних захворювань, особливо це відноситься до аутоімунних эндокринопатиям.

Аутоімунні захворювання часто асоціюються з лімфоїдної гіперплазією, злоякісної проліферації лімфоїдних і плазматичних клітин, імунодефіцитними станами – гіпогаммаглобулінемією, селективним дефіцитом IgA, недостатність компонентів комплементу та ін Системні аутоімунні захворювання часто розвиваються в зрілому віці.

В даний час запропоновано близько двох десятків теорій, пояснюють причини зриву толерантності і, як наслідок, розвитку аутоиммунитета. Наведемо основні з них.

1.Теорія "заборонених" клонів. Відомо, що при індукції толерантності на певних етапах розвитку (дозрівання) імунної системи відбувається елімінація (руйнування) тих Т - і В-лімфоцитів, які мають аутореактивностью – здатність реагувати з ауто (self) – антигенами. Згідно теорії "заборонних" клонів, тим або іншим причинам в тимусе і кістковому мозку не відбувається повна елімінація аутореактивных Т - і В-лімфоцитів, що в майбутньому, при збігу певних обставин, може привести до зриву толерантності.

2.Теорія секвестрированных (забарьерных) антигенів. Відомо, що певні тканини огороджені гистогематическими бар'єрами (статеві залози, тканини ока, мозку, щитовидної залози та ін). У зв'язку з цим при дозріванні імунної системи антигени таких тканин не контактують з лімфоцитами і не відбувається елімінації відповідних клонів клітин. При порушенні гистогематического бар'єру і попаданні антигенів в кровотік власні імунокомпетентні клітини розпізнають їх чужорідні і запускають весь механізм імунної відповіді.

3.Теорія розлади імунологічної регуляції(Підтримання толерантності на периферії).

• Зниження функції Т-лімфоцитів-супресорів. Вважається, що Т-лімфоцити-супресори пригнічують здатність В-лімфоцитів продукувати антитіла проти власних тканин, підтримуючи таким чином стан толерантності. При зниженні кількості та функції Т-супресорів потенційно аутореактивные В-клітини починають реагувати на власні тканинні антигени, а аутоантитіла з'являються призводять до розвитку аутоімунного захворювання.
• Порушення функції Т-лімфоцитів-хелперів. Зокрема, при її підвищенні можуть створюватися умови, сприятливі для ініціації відповіді з боку аутореактивных В-лімфоцитів на власні антигени, навіть при нормальній функції Т-супресорів. Таким чином, потенційні можливості розвитку аутоиммунитета, наявні в організмі, реалізуються за рахунок нормально функціонують імунологічних регуля-торных механізмів, що включають, перш всього. Т-лімфоцити – супресори і хелпери.
• В останні роки все більшу популярність набуває гіпотеза, згідно з якою в основі аутоімунної патології лежать розлади імунної регуляції, обумовлені порушенням продукції відповідних цитокінів Т-лімфоцитами-хелперами і та ІІ типів, а також Т-регуляторними клітинами.
• Ігнорування – пояснюється відсутністю (або недостатністю) презентації антигену, або відсутністю Т-клітин з рецептором для відповідного антигенного пептиду, що знаходиться у борозенці молекули ГКГ. Ці так звані «дірки» в репертуарі Т-клітин, які пояснюються тим, що в ранньому періоді дозрівання толерантності відповідні клони ауто-реактивних Т-клітин піддалися в тимусе клональної делеції.
• Анергия – пояснюється відсутністю ко-стимуляційних сигналів. У цьому випадку Т-клітина своїм антиген-розпізнає сигналом розпізнає антиген в борозенці молекули ГКГ, але оскільки відсутній додатковий ко-стимуляційний сигнал, така Т-клітина піддається апоптозу.
• Регуляци я – объясн яется су ществованием фахівців загальноосвітніх рег вул яторных Т-клітин (T-reg), які здатні за рахунок цитокінів TGF та ІЛ-10 пригнічувати функцію Т-хелперів 1 і Т-хелперів 2 типів. Крім того, на поверхні T-reg є молекула CTLA4, яка, зв'язуючись з молекулою СД80/86 на поверхні АПК, перешкоджає зв'язування останнього з молекулою СД28 на поверхні Т-лімфоцита, блокуючи таким чином ко-стимуляційний сигнал. У свою чергу, молекула CTLA4 через молекулу СД80/86 передає зворотний сигнал у антиген-презентирующую клітку, підвищуючи в ній експресію ферменту индоламин-2, 3-диоксигеназу, яка зменшує кількість триптофану в Т-лимфоците, пригнічуючи таким чином його активність.

4.Теорія порушення идиотип-антиидиотипических взаємодій.

Сучасні моделі імунної відповіді припускають, що імунна система має саморегулировкой і може реагувати на свої власні продукти з подальшою супресією або стимуляцією цієї реакції. Відомо, що в сироватці крові хворих і здорових осіб можна виявити антитіла проти власних Ig (першим антитілом такого типу, виявлених у людини, був ревматоїдний фактор). Идиотипическая детермінанта (идиотип) тісно пов'язана з індивідуальною структурою активного центру молекули Ig. Спочатку вважалося, що продукція аутоантитіл проти власних Ig – результат порушення процесу розпізнавання "свого", і це є або причиною, або симптомом захворювання. Однак згодом багато дослідники виявили антииммуноглобулины в сироватці крові здорових лип, виходячи з чого припустили, що продукція антииммуноглобулинов являє собою фізіологічний, а не патологічний процес. На цій основі була розроблена модель імунної системи, в якій контрольно-регуляторні впливу залежать від множини взаємодіючих компонентів, а антииммуноглобулины, спрямовані проти активного центру молекули специфічного антитіла (антиидиотипические антитіла) відіграють провідну роль. Було зроблено припущення (N. К. Erne, 1974), що розпізнавання идиотипических детермінант і розвиток антиидиотипического імунної відповіді являє собою центральний механізм контролю і регулювання біосинтезу антитіл. Ця теорія отримала назву мережевої теорії регуляції імунної відповіді.

В теорії Ерне можна виділити два основних положення:

• Імуноглобуліни, а також иммуноглобулиновые рецептори на поверхні антиген-реактивних Т - і В-лімфоцитів мають детермінанти, які мають (ауто-) антигенними властивостями, і отримали назву "идиотип" (идиотипические детермінанти);
• В організмі предсуществуют лімфоцити, здатні в нормі розпізнати своїми рецепторами идиотипические детермінанти та реалізувати антиидиотипический відповідь. Анти-идиотипическое антитіло також може бути розпізнано і на нього виробляються анти-антиидиотипические антитіла до тих пір, поки імунна відповідь не згасне. Вважають, що идиотип і анти-антиидиотип є ідентичними структурами.

Дослідження останніх років підтверджують важливу роль идиотип-антиидиотипических взаємодій у регуляції імунної відповіді. Необхідно виділити наступні основні положення:

• Антиидиотипический відповідь розвивається одночасно з нормальним імунним відповіддю на чужорідні антитіла;
• идиотип-антиидиотипические взаємодії обумовлюють можливість як стимуляції, так і супресії лімфоцитів під впливом антиидиотипических антитіл. З урахуванням цих даних, стає ясно, що розвивається одночасно з нормальним імунним відповіддю антиидиотипический відповідь, стимулюючи або пригнічуючи перший в залежності від тих або інших обставин, що забезпечує його саморегуляцію за типом зворотного зв'язку.

Таким чином, при здійсненні імунної відповіді розвиваються антитіла, імунні комплекси та/або клітинно-опосередкований імунний відповідь. Для того, щоб збалансувати ці медіатори імунопатології і не дати їм "працювати" проти власних тканин, одночасно включається регуляторний механізм, що представляє собою складну мережу Т-, В-клітин та антитіл, координований як антиидиотипический імунну відповідь. Цей механізм забезпечує контроль, необхідний для запобігання пошкодження органів-мішеней під час незліченних імунних реакцій, що генеруються "господарем" в межах власного організму.

З сказаного ясно, що порушення идиотип-антиидиотипических взаємодій сприятиме розвитку аутоімунних захворювань.

5.Теорія поліклональної активації В-лімфоцитів. Виявлено, що багато речовин хімічної або біологічної природи мають здатність індукувати активацію В-лімфоцитів, яка призводить до їх проліферації та продукції антитіл. Як правило, такі антитіла відносяться до імуноглобулінів класу М У тому випадку, якщо поліклональної активації піддалися аутореактивные В-лімфоцити, які продукують аутоантитіла, можливо розвиток аутоімунного захворювання.

Поліклональні активатори В-лімфоцитів ліпополісахарид Очищений білок туберкуліну Протеїн A Staphylococcus aureus Білок, асоційований з ліпідом А Т-клітинні і макрофагальные лімфокіни Fc-фрагмент Ig

Протеолітичні ферменти (наприклад, трипсин) Полианионы (наприклад, декстрану сульфату) Антибіотики (наприклад, ністатин, амфотерицин В) Мікоплазма

Деякі віруси і вірусні компоненти (вірус Епштейна-Барр, вірус кору, білки теплового шоку) Паразити ( Trypanosomacruzi, Plasmodiummalariae).

6.Теорія розвитку аутоиммунитета під впливом суперантигенов.

Бактеріальні суперантигены отримали свою назву в зв'язку зі здатністю активувати велика кількість Т - і В-лімфоцитів незалежно від антигенної специфічності цих клітин. Вище згадувалося, що при класичному варіанті антигенного розпізнавання Т-хелпер активується під впливом взаємодії Т-клітинного антигенраспознающего рецептора (ТАГРР) і пептиду, який презентируется антигенпредставляющей клітиною (АПК) в асоціації з молекулою головного комплексу гістосумісності класу II. При цьому тільки один (або кілька) Т-лімфоцитів-хелперів можуть бути активовані. Активація Т-лімфоцитів-хелперів під впливом суперантигенов відбувається зовсім по-іншому. У цьому випадку суперантиген не поглинається антигенпредставляющей кліткою і не піддається звичайному перетравленню (процесингу) з утворенням пептиду. При цьому суперантиген як би обходить цей необхідний для специфічного розпізнавання етап і неспецифічно зв'язується з змінної частиною бета-ланцюга Т-клітинного розпізнає рецептора поза його антигенспецифічну зони (сайту). Відбувається своєрідне перехресне зв'язування молекул головного комплексу гістосумісності антигенпрезентирующей клітини з Т-клітинним розпізнає рецептором. У разі такого механізму активації Т-лімфоцитів-хелперів можлива одночасна активація великої їх кількості.

Таким чином, відмітні особливості стимуляції Т-лімфоцитів під впливом суперантигенов полягають у наступному:

1. Для цього немає необхідності в перетравленні (процесінг) антигену в антигенпред-ставляющей клітці;
2. Така стимуляція не залежить від антигенної специфічності молекул комплексу HLA і Т-клітинного розпізнає рецептора;
3. Суперантиген здатний стимулювати в 103-104 разів більше лімфоцитів, ніж процесі-ний антиген;
4. Аллогенный (чужорідний) суперантиген може стимулювати як хелпери (CD4+), так і кілери (CD8+) Т-лімфоцити;
5. Аутологичный (self) суперантиген може тільки стимулювати Т-лімфоцити-хелпери (CD4);
6. Для повноцінної стимуляції Т-лімфоцитів чужорідним суперантигеном необхідний додатковий, костимуляционный, сигнал.

Чужорідні суперантигены описані для Staphylococcus aureus (ентеротоксини А, В, С та ін, токсин, що викликає синдром токсичного шоку, ексфоліативні токсини). Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсини А, В, С, D); для Mycoplasma arthritidis. Під впливом цих суперантигенов можуть розвиватися наступні захворювання (стану): харчова токсикоінфекція, синдром токсичного шоку, синдром лускатої шкіри, ревматична лихоманка, артрит та ін

Встановлено також, що деякі пухлинні віруси, знаходяться в геномі клітини у формі провірусу, можуть кодувати продукцію білка, який викликає стимуляцію Т-лімфоцитів, виступаючи в якості суперантигена.

Розглядаються три можливих механізму участі суперантигенов у розвитку аутоімунних порушень.

A.Активація аутореактивных Т-лімфоцитів. Доведено, що суперантигены можуть безпосередньо активувати аутореактивные Т-лімфоцити, які потім мігрують у відповідні тканини і викликають аутоімунні порушення, продукуючи цитокіни та/або реалізуючи свою киллинговую функцію.

Б.Активація аутореактивных В-лімфоцитів. Здійснюється за рахунок того, що суперантиген зв'язує молекули комплексу HLA класу II, наявні на В-лімфоцитах, з молекулою Т-клітинного антигенраспознающего рецептора. У цьому випадку активація Т-лімфоцитів відбувається без специфічного розпізнавання антигену, а неспецифічно під впливом суперантигена. Тим не менш, такий Т-лімфоцит продукує відповідні цитокіни, які сприяють тому, що активоване аутореактивный В-лімфоцит починає продукувати аутоантитіла. Останні утворюють імунні комплекси і, осідаючи в тканинах, викликають їх пошкодження. Не виключається, що В-лімфоцити можуть активуватися і через власний ан-тигенраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.

B.Активація антигенпредставляющих клітин. Суперантигены можуть активувати антігенпредставляющіе клітини, наприклад макрофаги. Це призводить до вивільнення з них цитокінів, супероксидных аніонів та інших медіаторів запалення. Активація макрофагів може також призвести до порушення перетравлення (процесингу) антигенів з подальшою презентацією аутоантигенов аутореактивным Т-лімфоцитам.

7.Теорія генетичної схильності. Згідно з сучасними даними, існує генетично детермінована схильність до розвитку аутоімунних захворювань. Ця схильність контролюється щонайменше шістьма генами, розташованими на різних хромосомах. Частина з них розташована в головному комплексі гістосумісності (HLA) людини, роль якого в реалізації імунної відповіді є першорядною.

Встановлено, що більшість аутоімунних захворювань асоціюються з наявністю в HLA-фенотипі людини таких антигенів: DR2, DR3, DR4 і DR5. Наприклад, ревматоїдний артрит асоціюється з HLA-DR4, тиреоїдит Хашимото – з HLA-DR5, розсіяний множинний склероз – з HLA-DR2, системна червоний вовчак-з HLA-DR3.

Доведено також, що аутоімунні захворювання розвиваються набагато частіше у жінок, ніж у чоловіків. Наприклад, частота зустрічальності системної червоного вовчака у жінок в 6-9 разів вище, ніж у чоловіків. Вважається, що в даному важливу роль відіграють статеві гормони.

В рамках теорії генетичної схильності висунуто кілька гіпотез, що пояснюють участь продуктів HLA-комплексу в патогенезі захворювань взагалі і аутоімунних зокрема.

A.Згідно рецепторної гіпотезі, однією з найбільш ранніх, визначені HLA-антигени є рецепторами для вірусів, що полегшують їх фіксацію і проникнення вклетку. Ця гіпотеза має багато аргументів як в свою користь, так і проти. Наприклад, при такому захворюванні явно вірусної етіології, як поліомієліт, а також при інфекційному мононуклеозі достовірної кореляції з HLA-антигенами не виявляється.

Б.Гіпотеза про модифікацію (зміну) аутологічного, свого, антигену (altered self). Згідно цій гіпотезі, модифікований аутологичный антиген розпізнається імунною системою як чужорідний (nonself), що призводить до зриву толерантності.

B.Гіпотеза про вплив гіпотетичного Ir-гена на схильність до захворювань (порушення селекції антигенних детермінант, наявність "дірок" в репертуарі Т-лімфоцитів, порушення супресії, опосередкованої Т-лімфоцитами).

Р. Гіпотеза про вплив некласичних генів, картирующихся в межах системи HLA. Наприклад гени HSP-70, TNF, недостатність С4А, С2 асоціюються з системним червоним вовчаком та піогенною інфекцією.

8.Теорія молекулярної мімікрії. Термін "мімікрія" свого часу була запропонована для пояснення подібності, ідентичності антигенних детермінант деяких мікроорганізмів антигенним детермінанти господаря, у зв'язку з чим їх розпізнання імунною системою не відбувається, що і зумовлює розвиток інфекційного захворювання. В даний час теорія молекулярної мімікрії видозмінилася і представлена двома варіантами.

А. Згідно першого варіанту теорії, деякі мікроорганізми дійсно володіють перехресною реактивністю з антигенними детермінантами господаря можливо не за рахунок ідентичності, а за рахунок досить вираженого подібності (гомології). Ця обставина має своє пояснення. Дійсно, найголовніше (і, мабуть, первісна) роль імунної системи полягає в тому, щоб захистити організм від інфекцій. Для цієї мети основні клітини імунної системи – Т - і В-лімфоцити – забезпечені антигенрозпізнаючими рецепторами самої різної специфічності, що дозволяє їм розпізнати будь, впроваджений в організм інфекційний агент.

Розпізнавши чужорідний агент, імунна система захищається двома основними механізмами: 1) продукцією гуморальних антитіл; 2) генерацією цитотоксичних Т-лімфоцитів. При першому механізмі захисту антитіла вражають позаклітинні інфекційні агенти та їх токсини, утворюючи імунні комплекси; при другий механізм – для порятунку всього організму ци-тотоксическим Т-лімфоцитів доводиться руйнувати власні клітини, в яких ховаються внутрішньоклітинні збудники.

Таким чином, імунітет до інфекційних агентів досить часто має імунологічний компонент або у вигляді імунних комплексів, або в вигляді цитотоксичних Т-лімфоцитів. Звідси випливає, що, розвиваючи противоинфекционный відповідь, імунна система повинна "вибирати" силу, з якою вона захищається: відповідь повинен бути достатнім для елімінації збудника, але нешкідливим для організму. Цей баланс залежить від багатьох умов: а) ступеня вираженості і тривалості інфекції; б) пошкоджуючої дії патогена та ступеня імунної відповіді; в) кількості та значущості тих клітин господаря, які були зруйновані при спробі елімінації внутрішньоклітинних збудників.

Мікроорганізми експресують безліч антигенів, які подібні, якщо не ідентичні, антигенів господаря. Якщо б всі Т - і В-лімфоцити, здатні реагувати з цими антигенами, були элиминированы в період створення толерантності, то в захисних здібностях імунної системи були б великі прогалини, що дозволило б цим мікроорганізмам безперешкодно входити організм. Однак це не так, отже, ті Т - і В-лімфоцити, які розпізнають інфекційні агенти, які мають антигенами, подібними антигенів господаря (перехресно реагують антигени), можуть реагувати з власними клітинами, тобто мають аутореактивностью.

Таким чином, при створенні толерантності в ембріональному і ранньому постнатальному періоді повного руйнування аутореактивных Т - і В-лімфоцитів не настає. Зберігши ауто-реактивні Т - і В-лімфоцити, організм збільшує можливості імунної системи протистояти інфекційним агентам, володіє подібними антигенними структурами. І як наслідок, розвиток протективного антиинфекционного імунної відповіді при певних умовах може призводити до розвитку аутоімунного відповіді.

Однак слід враховувати, що далеко не завжди аутоімунний відповідь (особливо у вигляді продукції гуморальних аутоантитіл після інфекційних захворювань) закінчується розвитком аутоімунного захворювання.

Б. Згідно другого варіанту теорії молекулярної мімікрії, власні (ауто-, self-) антигени господаря можуть модифікуватися під впливом різних факторів: тривалого впливу інфекційних агентів, впливу вільних радикалів. N0, ксенобіотиків, лікарських засобів, впливу факторів навколишнього середовища (іонізуюче та ультрафіолетове випромінювання, вплив низьких температур тощо). В результаті таких дій аутоантигени змінюються і розпізнаються імунною системою як чужорідні (non-self). Продуцирующиеся аутоантитіла і цитотоксичні лімфоцити пов'язуються не тільки з модифікованими аутоантигенами, але і з істинними аутоантигенами за рахунок тієї ж перехресної реактивності (мімікрії, подібності).

В імунологічних механізми пошкодження тканин при аутоімунних захворюваннях приймають участь всі ті ефекторні механізми, якими імунна система захищає організм від екзогенної інтервенції -гуморальні антитіла, імунні комплекси, цитотоксичні Т-лімфоцити і цитокіни. У розвитку патологічного процесу зазначені фактори можуть діяти як окремо, так і спільно.

При прямій дії аутоантитіл на клітини і тканини організму, як правило, активується система комплементу, яка сприяє їх руйнування. Можливий варіант "включення" механізму антителозависимого клітинно-опосередкованого лізису, тобто з участю К-клітин. У деяких випадках аутоантитіла, спрямовані проти функціонально значущих клітинних рецепторів, стимулюють або інгібують спеціалізовану функцію клітин без її руйнування.

У тому випадку, коли формуються циркулюючі імунні комплекси, що складаються з ауто-антигену і аутоантитіл, різні причини можуть викликати їх осідання в мікроциркуляторному руслі різних органів (нирка, суглоби, шкіра та ін) або в місцях гемодинамічно напружених, з вираженим турбулентним перебігом (біфуркації, відходження великих судин тощо). В місцях відкладення імунних комплексів активується комплемент, скупчуються гранулоцити і моноцити, виділяють різні ферменти. Все це призводить до загибелі клітин "шокового" органу і розвиток запалення.

Дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів призводить до їх накопичення в ураженій тканині (околососудистая інфільтрація) з подальшим розвитком киллингового ефекту, залученням великої кількості клітин запалення.

Як правило, розвиток аутоімунних захворювань, залучені імунні механізми, соотвествую-щие I, III і IV типів імунних реакцій за класифікації Джели і Кумбса.

Ауто (self) антигени (пептиди) утворюються антигенпрезентирующими клітинами під час процес-сінга поглинених клітинних фрагментів (наприклад, апоптичних тельа) і можуть презентировать-ся молекулами HLA класу I або класу II. Презентація внутрішньоклітинних аутопептидов молекулами HLA I класу сприяє дозріванню аутоцитотоксических Т-лімфоцитів; у свою чергу, презентація позаклітинних аутопептидов молекулами HLA II класу сприяє дозріванню аутоантитіл.

В останні роки в розвитку аутоімунного ушкодження клітин і тканин велику увагу приділяють провоспалительным цитокинам— ІЛ-1, альфа-ОНФ, гамма-ІНФ, ІЛ-2, а також включенню механізмів апоптозу. Сьогодні є докази того, що аутоімунні пошкодження тканин можуть бути реалізовані за рахунок механізму неспецифічного зв'язування Fas + FasL і включення апоптозу. Обумовлено це тим, що на поверхні клітин, наприклад, В-клітин підшлункової залози і олигодендроцитах, під впливом різних стимулів (насамперед, цитокінів) з'являється Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лімфоцити, експресують FasL, можуть зв'язуватися з Fas-рецептором і індукувати апоптотическую смерть клітин-мішеней.

Цікаві також наступні спостереження. Вважають, що конститутивна (початкова) експресія FasL на поверхні клітин привілейованих органів (наприклад, очей, яєчок) носить захисний характер, дозволяючи індукувати апоптоз у Fas-позитивних лімфоцитів при їх попаданні в відповідні тканини. Але наявність на поверхні однієї і тієї ж клітини Fas-рецептора і Fas-ліганда може бути причиною аутокринного суїциду такий клітини. Подібний механізм розглядається як одна з причин розвитку тиреоїдиту Хашимото (на тироцитах є FasL, а при певних впливах на мембрані тироцитов починають сильно експресією-тися Fas-рецептори).

Наявність аутоантитіл саме по собі ще не вказує на розвиток захворювання. В невисоких титрах аутоантитіла постійно виявляються у сироватці крові здорових осіб і беруть участь у підтримці гомеостазу, забезпечують виведення продуктів метаболізму, идиотипический контроль та інші фізіологічні процеси.

Виходячи з приведених даних, можна дати визначення понять "аутоімунний процес" і "аутоімунне захворювання".

Аутоімунний процес (аутоімунітет) – це форма імунної відповіді, індукована аутоантигенными детермінантами в умовах норми і патології; є одним з механізмів підтримки гомеостазу. Вираженість аутоімунних процесів в умовах норми незначна.

Аутоімунне захворювання – це патологічний процес, патогенезі якого важливу роль відіграють аутоантитіла та/або клітинний аутоімунний відповідь.

Ознаки, за якими те чи інше захворювання може бути віднесено до розряду аутоімунних, сформульовані ще Л. Витебски (1961).

1. Наявність аутоантитіл або цитотоксичних Т-лімфоцитів, спрямованих проти антигену, асоційованого з даним захворюванням.
2. Ідентифікація аутоантигена, проти якого спрямований імунну відповідь.
3. Перенесення аутоімунного процесу з допомогою сироватки, що містить антитіла або цито-токсичні Т-лімфоцити.
4. Можливість створення з допомогою введення аутоантигена експериментальної моделі захворювання з розвитком відповідних морфологічних порушень, характерних для захворювання.

Загальні принципи імуно-лабораторної діагностики аутоімунних захворювань ґрунтуються на наступних ознаках:

• Наявність специфічних аутоантитіл;
• Наявність специфічної клітинної сенсибілізації (виявляється за допомогою реакції бласттрансформації – РБТ і тесту інгібіції міграції лейкоцитів у присутності відповідного аутоантигена);
• Підвищення рівня гамма-глобуліну та/або IgG;
• Зміна кількості Т-хелперів, Т-супресорів і Т-регуляторних клітин, що приводить до зриву толерантності;
• Зниження рівня СЗ і С4 компонентів комплементу;
• Відкладення імунних комплексів в уражених тканинах (IgG, IgM, СЗ, С4 і фібрин);
• Лимфоидно-клітинна інфільтрація уражених тканин;
• Визначення HLA-фенотипу.