Аджигайтканова С. К.
"Алкогольний гепатит" - термін, прийнятий в Міжнародній класифікації хвороб (Десятий перегляд ВООЗ, 1995) і в стандартизації номенклатури, діагностичних критеріїв і прогнозу захворювань печінки і жовчних шляхів [Leevy С. М. et al., 1994]. Він застосовується для позначення гострих дегенеративних і запальних уражень печінки, зумовлених алкоголем і здатних у великому числі випадків прогресувати в цироз печінки. Алкогольний гепатит - один з основних варіантів алкогольної хвороби печінки, поряд з алкогольним фіброзом вважається передвісником або початкової і обов'язковою стадією цирозу. Це позначення позбавлений вказівок на тимчасову протяжність процесу. Доцільно роздільне розгляд гострого і хронічного алкогольного гепатиту.
При прийомі внутрішньо близько 90% алкоголю метаболізуються в печінці з утворенням ацетальдегіду, речовини, що вражає клітини печінки - гепатоцити. Алкоголь та його метаболіти запускають каскад хімічних реакцій в організмі, що призводять до гіпоксії гепатоцитів і, в кінцевому підсумку, до некрозу клітин печінки.
Алкогольний гепатит - дифузний запальний процес в печінкової тканини, що є результатом токсичного ураження печінки алкоголем і продуктами його розпаду. Це, як правило, хронічне захворювання, що розвивається через 5-7 років від початку регулярного вживання алкоголю.
Тяжкість алкогольного гепатиту безпосередньо пов'язана з дозою, якістю алкоголю і тривалістю його прийому.
Алкогольний гепатит проявляється у двох формах:
-
Персистуюча форма. Відносно стабільна форма захворювання, зберігається здатність до оборотності запального процесу за умови припинення алкоголізації. При продовженні вживання алкоголю може перейти в прогресуючу форму алкогольного гепатиту.
-
Прогресуюча форма (активний легкого, середнього, важкого ступеня) - вид некротичне ураження печінки, результатом якого часто стає цироз печінки. Становить 15-20% випадків захворювання алкогольним гепатитом. При своєчасному лікуванні алкоголізму можлива стабілізація запальних процесів із збереженням залишкових явищ.
У легких випадках течії алкогольний гепатит виявляється тільки за допомогою лабораторних досліджень. Специфічних симптомів немає: періодично хворі відчувають тяжкість у правому підребер'ї, відрижку, легку нудоту, відчуття переповнення шлунка. Хронічний персистуючий гепатит гістоморфологічних проявляється перицеллюлярным і субсинусоидальным фіброзом, тельцями Меллорі, балонною дистрофією гепатоцитів. Подібна картина без прогресування фіброзу може зберігатися 5-10 років навіть при помірному вживанні алкоголю.
Прогресуюча форма алкогольного гепатиту може супроводжуватися блювотою і діареєю. Середня і важка ступінь перебігу проявляються жовтяницею, лихоманкою, кровотечами, болем у правому підребер'ї, можлива смерть від печінкової недостатності. Значно підвищується білірубін, гаммаглутамилтранспептидаза, імуноглобулін А, тимолова проба помірно і трансаминазная активність крові.
Хронічний активний гепатит має вищеописану гистоморфологическую картину алкогольного гепатиту з наявністю в більшій чи меншій мірі вираженості активного фіброзу і склерозуючого гіалінового некрозу. Утримання від алкоголю протягом 3-6 міс. призводить до поліпшення морфологічної картини за типом хронічного неалкогольного гепатиту. Для хронічного активного гепатиту при наявності аутоімунної деструкції паренхіми печінки характерно прогресування процесу з переходом в цироз. Прямих морфологічних маркерів алкогольної етіології захворювань печінки немає, але існують зміни, досить характерні для впливу етанолу на печінку. Це алкогольний гиалин (тільця Меллорі), характерні ультраструктурні зміни гепатоцитів і зірчастих ретикулоэпителиоцитов.
Характерні ультраструктурні зміни гепатоцитів і зірчастих ретикулоэндотелиоцитов відображають токсичний вплив етанолу на організм.
Важливе діагностичне значення при хронічних гепатитах (алкогольних, як і будь-якої іншої етіології) має проведення УЗД органів черевної порожнини (печінки, селезінки та інших органів), а також на предмет виявлення асциту і розмірів ворітної вени. Ультразвукова доплерографія повинна виконуватися для виключення або встановлення ступеня вираженості портальної гіпертензії. Традиційно продовжують застосовувати в діагностичних цілях радионуклидную гепатоспленосцинтиграфию.
За перебігом розрізняють гострий і хронічний алкогольний гепатит.
Гострий алкогольний гепатит (ОАД) - це гостре прогресуюче дегенеративно-запальне ураження печінки. Клінічно ОАД може бути представлений чотирма варіантами перебігу: латентним, жовтяничним, холестатическим, фульминантным. Тривале зловживання алкоголем у 60-70% випадків призводить до формування ОАД. У 4% він відносно швидко трансформується в алкогольний цироз печінки. Перебіг та прогноз гострого алкогольного гепатиту залежать від тяжкості порушення функції печінки. Найбільш важкий перебіг гострого алкогольного гепатиту розвивається після алкогольних ексцесів на тлі сформованого алкогольного цирозу печінки.
Клінічні варіанти гострого алкогольного гепатиту зазвичай розвиваються після важкого запою у хворих з вже існуючим цирозом печінки, що обумовлює підсумовування симптоматики і значно погіршує прогноз.
Латентний варіант, як випливає з його назви, не дає самостійної клінічної картини і діагностується підвищення трансаміназ у хворого, що зловживає алкоголем. Для підтвердження діагнозу потрібно біопсія печінки.
Жовтяничний варіант зустрічається найбільш часто. У пацієнтів відзначаються виражена слабкість, анорексія, тупий біль у правому підребер'ї, нудота, блювота, діарея, схуднення, жовтяниця; остання не супроводжується свербінням. Приблизно у половини хворих спостерігається реміттірующая або постійна гарячка, часто досягає фебрильних цифр. Печінка збільшена майже у всіх випадках, ущільнена, з гладкою поверхнею (при цирозі горбиста), болюча. Виявлення вираженої спленомегалії, асциту, телеангіоектазій, пальмарной еритеми, астериксиса свідчать про наявність фонового цирозу. Часто розвиваються супутні бактеріальні інфекції: пневмонія, сечова інфекція, спонтанний бактеріальний перитоніт, септицемія. Останні, поряд з гепаторенальным синдромом, нерідко виступають у ролі безпосередньої причини смерті.
Холестатичний варіант спостерігається у 5-13% випадків і супроводжується вираженим свербінням, жовтяницею, знебарвлення калу, потемніння сечі. При наявності пропасниці і болю в правому підребер'ї клінічна картина важко відрізна від гострого холангіту. Холестатичний ОАД характеризується затяжним перебігом.
Фульмінантний ОАД відрізняється швидким прогресуванням симптоматики: жовтяниці, геморагічного синдрому, печінкової енцефалопатії, ниркової недостатності. До летального результату призводить зазвичай печінкова кома або гепаторенальный синдром.
Лабораторні показники. Характерний нейтрофільний лейкоцитоз, досягає 20-40 тис. в 1 мкл, підвищення ШОЕ до 40-50 мм/год. Зміни червоної крові зазвичай проявляються макроцитозом. Білірубін підвищується переважно за рахунок прямої фракції, досягаючи особливо високих показників при холестатичною формою. Активність трансаміназ може зростати як в рази, так і в десятки разів, при цьому співвідношення АСТ/АЛТ перевищує 2. Багаторазово підвищується активність g-глутамілтранспептидази, при холестатичної формі разом з лужною фосфатазой. Зазвичай підвищена концентрація IgA. При наявності цирозу і важкому перебігу ОАД наростають біохімічні ознаки печінкової недостатності: збільшення протромбінового часу (зниження протромбінового індексу), зниження сироваткової концентрації альбуміну, гіперамоніємія. На розгорнутій стадії ОАД, як правило, є протипоказання до пункційної біопсії печінки. Якщо остання все-таки виконується, то при гістологічному дослідженні візуалізуються гепатоцити в стані балонної і жирової дистрофії. Іноді можна виявити тільця Меллорі, які представляють собою при фарбуванні гематоксилін-еозином пурпурно-червоні цитоплазматичні включення, що складаються з конденсованих проміжних микрофиламентов цитоскелета. Є в тій чи іншій мірі виражений фіброз з перисинусоидальным розташуванням колагенових волокон. Типовий ознака - масивна лобулярная інфільтрація з перевагою поліморфноядерних лейкоцитів і ділянками фокальних некрозів. В різній мірі виражений внутрішньопечінковий холестаз.
Хронічний алкогольний гепатит. Клінічні прояви такі ж, як і при АСП: помірне підвищення трансаминазной активності з характерним переважанням АСТ над АЛТ, у ряді випадків можливе помірне збільшення показників синдрому холестазу. Відсутні ознаки портальної гіпертензії. Діагноз перевіряється морфологічно - характерні гістологічні зміни, відповідні запалення в відсутність ознак цирротической трансформації.
Діагностика алкогольного ураження чення і, зокрема, алкогольного гепатиту представляє певну складність. Не завжди вдається отримати достатньо повну інформацію про хворого. Тому лікар повинен знати, що входить в поняття "алкогольна залежність" і "зловживання алкоголем". Критеріями алкогольної залежності є:
-
вживання пацієнтом алкогольних напоїв у великих кількостях і постійне бажання їх вживання;
-
витрата більшої частини часу на придбання алкоголю і його вживання;
-
вживання алкоголю в небезпечних для життя ситуаціях або коли це порушує зобов'язання пацієнта перед суспільством;
-
вживання алкоголю, супроводжується зменшенням або припиненням соціальної і професійної активності пацієнта;
-
продовження прийому алкоголю, незважаючи на посилення психологічних і фізичних проблем пацієнта;
-
збільшення кількості споживаного алкоголю для досягнення бажаного ефекту; поява ознак абстиненції;
-
необхідність прийому алкоголю для зменшення симптомів абстиненції.
Алкогольна залежність діагностується на підставі трьох з перерахованих вище ознак. Зловживання алкоголем виявляється при наявності одного або двох ознак, перерахованих нижче:
-
вживання алкоголю, незважаючи на посилення соціальних, психологічних і професійних проблем пацієнта;
-
повторне використання алкоголю в небезпечних для життя ситуаціях.
Лікування
Комплексне лікування алкогольного гепатиту включає: елімінацію етіологічного чинника, высокоэнергетическую дієти з великим вмістом білка, медикаментозне лікування, оперативне лікування. Лікування будь-якої форми алкогольного гепатиту передбачає припинення вживання алкоголю. Однак слід враховувати, що реально повністю відмовляються від алкоголю після повідомлення діагнозу не більше однієї третини пацієнтів; ще приблизно стільки ж значно скорочують кількість уживаних спиртних напоїв, у той час як близько 30% взагалі ігнорують рекомендації лікаря. Остання категорія переважно представлена хворими на алкоголізм, які потребують спільної роботи гепатолога і нарколога. Несприятливий прогноз у них визначається неможливістю переконати хворого в необхідності абстиненції внаслідок алкогольної залежності, з одного боку, і наявністю протипоказань до призначення рекомендованих наркологом нейролептиків внаслідок печінкової недостатності, з іншого. При відмові від алкоголю жовтяниця, асцит і енцефалопатія можуть зникати, але якщо хворий буде вживати алкоголь і погано харчуватися, алкогольний гепатит може рецидивувати. Іноді ці рецидиви закінчуються смертю, але частіше симптоми зникають через кілька тижнів або місяців.
Ендогенне виснаження, зумовлене зниженням запасів глікогену в печінці, посилюється екзогенних виснаженням хворих, заповнюють енергетичний дефіцит "порожніми" алкогольними калоріями в умовах підвищеної потреби в поживних речовинах, вітамінах та мікроелементах. Дослідження, виконане в США [Mendenhall C. et al., 1995], виявило ту чи іншу ступінь дефіциту живлення практично у кожного хворого алкогольним гепатитом, при цьому тяжкість ураження печінки корелювала з вираженістю трофологической недостатності. Слід звернути увагу, що середнє споживання алкоголю у дослідженій групі склало 228 г/добу. (майже 50% одержуваної енергії виходила від алкоголю). У зв'язку з цим важливим компонентом лікування є адекватне надходження поживних речовин.
Енергетична цінність дієти повинна бути не менше 2000 калорій на добу, з вмістом білка 1 г на 1 кг маси тіла і достатньою кількістю вітамінів (особливо групи В і фолієвої кислоти, дефіцит яких найбільш часто спостерігається у алкоголіків). При анорексії застосовується ентеральне зондове або парентеральне харчування. У згаданій вище значній групі пацієнтів з ОАД продемонстрована кореляція кількості споживаних калорій з виживаністю. Серед хворих, які добровільно брали більше 3000 ккал на добу, практично не було летальних випадків, у той час як у підгрупі, яка вживала менше 1000 ккал/доб., вони склали більше 80%.
Позитивний клінічний ефект парентеральних інфузій амінокислот обумовлений, крім нормалізації співвідношення амінокислот, зменшенням білкового катаболізму в печінці і м'язах, а також поліпшенням обмінних процесів в головному мозку. Слід також враховувати, що амінокислоти з розгалуженою ланцюгом - важливе джерело білка для хворих з печінковою енцефалопатією, яким потрібно обмеження харчового білка.
При важких формах алкогольного гепатиту з метою зниження эндотоксинемии та профілактики бактеріальної інфекції доцільно призначення коротких курсів антибактеріальних препаратів (переважно фторхінолонів).
Асортимент лікарських засобів, що застосовуються в комплексній терапії захворювань гепатобіліарної системи, налічує більше тисячі найменувань. Серед такого різноманіття препаратів виділяють порівняно невелику групу лікарських засобів, що надають виборче дію на печінку. Це - гепатопротектори. Їх дія спрямована на відновлення гомеостазу в печінці, підвищення стійкості органу до дії патогенних факторів, нормалізацію функціональної активності і стимуляцію репаративно-регенераційних процесів у печінці.
Поліненасичені ("есенціальні") фосфоліпіди мають здатність зменшувати жирові зміни печінки, елімінувати вільні радикали і пригнічувати активації зірчастих клітин печінки. Дані властивості продемонстровані як на тваринних моделях, так і на хворих АБП [Lieber C. S., 1988, 2001].
Фосфоліпіди (або фосфоглицериды) відносяться до класу високоспеціалізованих ліпідів і являють собою складні ефіри глицерофосфорной кислоти. Фосфоліпіди також називають есенціальними, що показує їх значення для організму, як незамінних факторів росту і розвитку, необхідних для функціонування всіх без винятку клітин. Основне їх призначення в тому, що поряд з холестерином вони є структурною основою клітинних мембран і мембран органел. Фосфоліпіди - це важливі складові сурфактанту в альвеолах легенів, ліпопротеїдів плазми крові і жовчі. Вони беруть участь в роботі нервової системи - без них неможливо здійснення функції збудливості і передачі нервових імпульсів. Фосфоліпіди мембран тромбоцитів необхідні в процесі згортання крові для зупинки кровотечі.
Фосфоліпіди - основа біологічних мембран. Таким чином, фосфоліпіди виконують в організмі багато функцій, але головна з них - формування подвійного ліпідного шару в мембранах клітин. Біологічні мембрани - основа, на якій відбуваються найважливіші процеси життєдіяльності. Порушення функціонування біомембран може бути не тільки причиною, але і наслідком розвитку патологічних процесів. Відповідно до загальноприйнятої в даний час рідинно-мозаїчної моделі структура біомембран являє собою рідкокристалічний бимолекулярный шар ліпідів з гідрофобними групами зовні і гідрофільними з внутрішньої сторони, в якому вільно рухаються периферичні та інтегральні білки. Найбільш поширені мембранні ліпіди відносяться до класу фосфоліпідів, подвійний шар їх стабілізується молекулами холестерину, протеїнами і гликолипидами.
Відомо, що роль ліпідного компонента в системі полягає у створенні певного гідрофобного матриксу для ферментів, а рідкий стан самої мембрани надає їй динамічність. Якщо фермент позбавити ліпідної фази, він стає нестабільним, агрегує і швидко втрачає активність, залежну в значній мірі від фізико-хімічного стану саме ліпідної фази мембрани. Отже, в'язкість ліпідного бимолекулярного шару і склад ліпідів - найважливіші фактори, від яких залежить активність ферментів, вбудованих в мембрани. Мембрани клітин пов'язані з різними ензимними системами - аденилатциклазой (клітинна мембрана), цитохромоксидазой (мітохондріальна мембрана), а також триглицеридлипазой, липопротеинлипазой, холестеролацилтрансферазой.
Гепатозахисну дію есенціальних фосфоліпідів грунтується також на інгібуванні процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), які розглядаються, як один з провідних патогенетичних механізмів розвитку уражень печінки. Відновлюючи "упаковку" поліненасичених жирних кислот в мембрані гепатоцитів, есенціальні фосфоліпіди зменшують доступ кисню до них, тим самим знижуючи швидкість утворення вільних радикалів.
На Російському ринку зареєстровано кілька препаратів цієї групи, один з найбільш часто призначуваних - препарат Эссливер® Форте. Особливістю препарату є його комбінований склад: поєднання есенціальних фосфоліпідів та комплексу вітамінів, в умовах вітамінного дефіциту у хворих з алкогольною хворобою печінки, особливо актуально. Крім того, препарат містить не тільки фосфотіділхолін але й інші види фосфоліпідів, які грають велике значення у формуванні цитоскелету клітини. До складу Эссливер® Форте входять вітаміни В1, В2, В6, В12, токоферол і нікотинамід. Вітамін В1 захищає мембрани клітин від токсичного впливу продуктів перекисного окислення, т.е. виступає в якості антиоксиданту та імуномодулятора. Вітамін В2 бере участь у процесі регуляції вищої нервової діяльності. Вітамін В6 є коферментом для амінокислотних декарбоксилаз і трансаміназ, що регулюють білковий обмін. Вітамін В12 забезпечує утворення ферменту, необхідного для продукції липопротеида в мієлінової тканини. Токоферол є природним антиоксидантом, що захищає поліненасичені жирні кислоти та ліпіди клітинних мембран від перекисного окислення і пошкодження вільними радикалами. Може виконувати структурну функцію, взаємодіючи з фосфоліпідами біологічних мембран. Такий склад забезпечує Эссливеру® Форте широкий спектр терапевтичних властивостей.
У літературі описано проведене порівняльне багатоцентрове дослідження ефективності Эссливера® Форте у хворих з алкогольною хворобою печінки в стадії жирової дистрофії та гепатиту. Були виявлені статистично та клінічно значуще зниження вираженості астено-вегетативного синдрому, нормалізація рівня АЛТ, АСТ, альбуміну, ГГТП, глобулінів, загального білка, протромбіну та лужної фосфатази і поліпшення ультразвукової картини (зменшення розмірів печінки, зниження її ехогенності і висоти стовпа загасання звуку" у печінці). Також спостерігалася статистично значуща позитивна динаміка для глюкози, загального білірубіну і непрямої фракції білірубіну, амілази; відзначено відновлення білково-синтетичної функції печінки і синтезу факторів згортання крові. Відзначено значуще поліпшення оцінок якості життя. Таким чином, безсумнівна досить висока клінічна ефективність Эссливера® Форте [Салихов І.М., 2002].
Встановлено, що препарты цієї групи значно прискорюють відновлення печінки при токсичному впливі, уповільнюють фіброз і жирову інфільтрацію тканини печінки, збільшують синтез клітинами РНК і білка, прискорюють регенерацію. Фосфоліпіди забезпечують гепатопротекторну і спрямоване на епідерміс дію.
Препарати есенціальних фосфоліпідів сумісні з іншими фармацевтичними препаратами та поживними речовинами. Біодоступність фосфоліпідів складає приблизно 90% від введеної кількості. Крім того, фосфатидилхолін збільшує біодоступність поживних речовин, з якими він вводиться спільно.
Адеметионин - має детоксикаційну, регенеруючою, антиоксидантною, антифибринизирующим, нейропротективным ефектом, діє як метаболічний субстрат найважливіших біохімічних реакцій в організмі. Лікувальний ефект адеметионина полягає у внутрішньоклітинній реакції синтезу глутатіону. Глутатіон ж, як відомо, попереджає пошкодження печінки. При достатній кількості глутатіону гепатоцити найменш схильний до токсичної дії метаболітів етанолу, а при певних умовах може відбуватися навіть їх детоксикація. Синтез глутатіону при введенні адеметионина у добовій дозі 800 мг протягом 7-14 днів внутрішньовенно, з переходом до прийому у таблетованій формі по 400-800 мг (1-2 табл.) протягом 14 днів призводить до відновлення функції печінки та нормалізації клініко-лабораторних ознак. Адеметионин, відновлює структуру і властивості клітинних мембран, а також відновлює запаси внутрішньоклітинного глутатіону, за деякими даними, підвищує виживаність і відсуває терміни трансплантації печінки при важких формах гострого алкогольного гепатиту [Mato J.M., 1997, 1999].
Препарати на рослинній основі - (діючий початок - силімарин) стабілізує клітинну мембрану, відновлюючи пошкоджені клітини печінки.
Патогенетично обгрунтовано, особливо при холестатичному варіанті гострого алкогольного гепатиту, застосування урсодезоксихолевої кислоти, однак даних по її клінічної ефективності на сьогоднішній день недостатньо.
Ставлення до глюкокортикоїдів при алкогольному гепатиті залишається неоднозначним. Дані мета-аналізу 13 рандомізованих контрольованих досліджень вказують на достовірне підвищення безпосередній виживаності хворих важким ОАД (з індексом Мэддрей > 32 та/або печінковою енцефалопатією). Стандартний курс становить 40 мг преднізолону або 32 мг метилпреднізолону на добу per os протягом 4 тижнів. Важливо відзначити, що ці дані відносяться до виживання в поточну госпіталізацію, так як відмінності між основною і контрольною групами нівелюються через 1-2 роки, що обумовлено декомпенсацією фонового цирозу та/або повторними епізодами гострого алкогольного гепатиту. При призначенні преднізолону необхідний ретельний моніторинг пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, шлунково-кишкових кровотеч, гіперглікемії та ниркової недостатності.
В останні роки накопичилися дані про роль прозапальних цитокінів у патогенезі алкогольного гепатиту послужили підставою для впровадження в клінічну практику препаратів з антицитокиновыми властивостями.
Таким чином, в даний час для лікування алкогольного гепатиту є сучасні високоефективні засоби, що дозволяють вилікувати хворобу або на тривалий термін стабілізувати стан хворого органа і організму в цілому, запобігаючи розвиток цирозу печінки або пухлинного процесу.
Література
1. Aleynik MK, Leo MA, Aleynik SI, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P4502E1 by ethanol and corrects its ironinduced decrease. Alcohol Clin Exp Res 1999 Jan;23(1):96-100.
2. Bataller R, North K, Brenner D. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepatol 2003;37(3):493-503.
3. Crabb DW, Matsumoto M, Chang D, et al. Overview of the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase and their variants in the genesis of alcohol-related pathology. Proc Nutr Soc 2004;63(1):49-63.
4. Day C. Alcoholic liver diseases. Ceska a slovenska gastroenterol. Hepatol 2006;60(1):67-70.
5. Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology: Principles and Practice. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg 2002;825.
6. Maddrey W, Bronbaek M, BedineM, et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterol 1978;75:193-99.
7. Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy P, et al. A double-blind randomized controlled trial of ifliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatol 2004;39:1390-97.
8. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 10 ed., Blackwell Science 1997: 30915.
9. Stickl F, Osterreicher C. The role of genetic polymorphisms in alcoholic liver disease. Alcohol and Alcoholism 2006;41(3):209-22.
10. Tilg H, Jalan R, Kaser A, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. Hepatol 2003;38: 419-25.
11. Zima T. Metabolism and effects of toxic ethanol. Ceska a slovenska gastroenterol. Hepatol 2006;60(1):61-62.
12. Білоусов Ю. Б., Моїсеєв В. С., Лепахин В. К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія: Керівництво для лікарів. Москва, 1997.
13. Буеверов А. О. Місце гепатопротекторів в лікуванні захворювань печінки // Хвороби органів травлення. 2001. Т. 3. № 1. С. 16-18.
14. Буеверов А. О. Місце урсодезиксихолевой кислоти в лікуванні алкогольної хвороби печінки // Клінічні перспективи гастроентерології, гепатології. 2004. № 1. С. 15-20.
15. Буклис Е. Р. Трофологическая недостатність при хворобах органовпищеварения // Клин. перспект. гастроентерол. гепатол. - 2004. - № 2.- С. 10-15.
16. Калінін А. В. Алкогольна хвороба печінки. Фарматека. 2005 №1.
17. Маєвська М. В., Буеверов А. О. Старі та нові підходи до лікування алкогольної хвороби печінки // Росс. ж. гастроентерол. гепатол. колопроктол. - 2003. - № 6. - С. 65-68.
18. Маєвська М. В. Алкогольна хвороба печінки//Consilium medicum 2001 т3, 6, стор 256-260
19. Минушкин О. Н. Досвід терапії захворювань печінки есенціальними фосфоліпідами//Consilium medicum, Екстра випуск 2001, стор 9-11.
20. Оковитый С. В. Клінічна фармакологія гепатопротекторів // Фарміндекс Практик. 2002. Вип.3.
21. Подимова С. Д. Патогенетична роль есенціальних фосфоліпідів у терапії алкогольної хвороби печінки//Consilium medicum, Екстра випуск 2001, стор 3-5.
22. Подимова С. Д. Механізми алкогольних ушкоджень печінки та їх фармакологічна корекція есенціальними фосфоліпідами. В кн.: Матеріали конференції "Алкогольна хвороба печінки. Шляхи фармакологічної корекції". М., 1999. С. 1-6.
23. Радченко В. Р., Шабров А. В., Зінов'єва Ст. Н. Основи клінічній гепатології. Захворювання печінки і біліарної системи. СПб.: Діалект; М.: "БІНОМ", 2005.
24. Русакова О. С., Гармаш В. В., Гущин А. О. та ін Алкогольний цироз печінки і генетичний поліморфізм алкогольдегідрогенази (АДГ2) і ангіотензиногену (Т174М, М235Т) // Клінічна фармакологія і терапія. 2006. № 5. С. 1-33.
25. Салихов В. Р., Звіт "Про результати відкритого многоцентрового рандомізованого дослідження ефективності та безпеки препарату "Эссливер Форте" (капсули) в порівнянні з препаратом "Есенціале форте Н" (капсули) у пацієнтів з алкогольною хворобою печінки в стадії стеатозу та гепатиту", р. Казань 2002 р.
26. Самсонов А. А. Есенціальні фосфоліпіди - "золотий стандарт" в терапії алкогольного та неалкогольного стеатогепатит. Мед. вестн. 2007; 10: 1-4.
27. Сергєєва С. А., Озерова І. Н. Порівняльний аналіз фосфоліпідного складу препаратів ессенціале форте і эссливер форте//Фармація 2001, 3, стор 32-33
28. Таплина В. С. Якість життя населення і споживання алкоголю в сучасній Росії // ЕКО. 2005. № 9. С. 15-29.
29. Хазанов А. В. Клінічні лекції з гастроентерології та гепатології. Т3. Хвороби печінки і біліарної системи. М.: Державний інститут удосконалення лікарів МО РФ, Головний військовий клінічний госпіталь ім. Н.Н.Бурденко, 2002.
