Створення наноматеріалів, у тому числі наночастинок металів, взаємопов'язане з удосконаленням нанотехнологій, новими приладами для дослідження наночастинок і нанокомпозитів. Наночастинки магнію виявляють специфічні властивості, що пояснюється їх поверхневою активністю, зарядом атомів, структурою молекули. Це зумовлює легкий од проникність наночастинок магнію крізь мембрани клітин [5, 6]. При синтезі наночастинок металів, у тому числі магнію, на їх фізико-хімічні та загальнобіологічні властивості впливають розміри, форма, фазовий стан, рельєф тощо. Здебільшого використовують різні форми наночастинок магнію: дрібні зубчики розміром менше 5 нм; частинки розмірами 200-500 нм та ін. Наночастинки магнію складаються з металічного ядра, на поверхні якого знаходиться плівка розміром від 2 до 5 нм зі значною кількістю дрібних оксидних наночастинок (>20 нм) [2].

Властивості наномагнію залежать не тільки від розмірів, а також від методу зберігання та від способу отримання. Магній і наномагній мають температуру плавлення 2800°С, тому їх считают перспективним матеріалом для створення медичного обладнання, приладів для більш якісного освітлення операційного поля та інструментів для полегшення роботи хірурга. Як магній, так і наномагній, взаємодіють з Ca²⁺/Mg²⁺-чутливим рецептором. За біодоступність магнію відповідають іонні канали білкової структури. При взаємодії магнію з білковими компонентами іонних каналів відбувається транспорт магнію крізь потенціалзалежні канали [4].

За допомогою рентгеноструктурного аналізу, електронної мікроскопії, сканування, потенціодинамічної поляризації, термогравіметричного диференціального термічного аналізу досліджено морфологію, термічні властивості, корозійну поведінку наночастинок магнію. Розмір наночастинок складав 50-400 нм [24].

Багато біометалів, в тому числі магній, взаємодіють з тканинами організму. Перспективним є створення нано-біогібридних наночастинок магнію, з метою поєднання їх механічних та біологічних функцій, що відкриває нові можливості застосування наномагнію у якості контрастних агентів для поліпшення ефективності магнітно-резонансної томографії у діагностиці хвороб [15, 21].

Наномагній активно взаємодіє з біологічно важливими компонентами клітини, наприклад, ДНК. Такі наночастинки магнію можна застосовувати для адресної доставки генів. В експериментах на мишах з цією метою використовували наночастинки магнію розміром 100-130 нм, які не виявляли цитотоксичного ефекту щодо проліферації клітин MCF-7, НЕК, і COS-7 [9]. Поєднання наночастинок магнію з наночастинками кальцію фосфату сприяло не тільки зниженню розмірів і кристалізації зразків, але також підвищенню позитивного заряду на поверхні цих наночастинок. Частинки наномагнію дозволяють збільшити здатність ДНК до конденсації, тому що швидкість розчинення зразків та заряд на поверхні наночастинок сприяє доставці генів [18].

Встановлено, що ультрадисперсні порошки нанометалів (мідь, магній, цинк тощо) та їх оксидів володіють вираженою біологічною активністю [2]. Одними з перших отримано наночастинки магнію оксиду 20-40 нм, зроблено їх зображення та визначені їх властивості і сфери застосування [17].

Наноплівка магнію оксиду має товщину 20-700 нм, оптично прозора, нанопориста, підвищує ефективність електросвітлового перетворення на 30-60% і тому збільшує термін придатності використання люмінісцентних ламп у 200 разів. Парі наномагнію оксиду випромінюють блакитне забарвлення, що в суміші з жовтим світлом випаровувань натрію утворює більш "білий" колір. У зв'язку з високою агресивністю випаровування наномагнію оксиду, раніше практичне його використання було неможливим, адже були відсутніми прозорі матеріали, що здатні протистояти агресивному середовищу. Прозора наноплівка магнію, що наноситься на внутрішню поверхню звичайних скляних колб, дозволяє отримати більш якісне освітлення в операційних приміщеннях та замінити ртутні люмінесцентні лампи на більш екологічні, адже наномагнезія при взаємодії з молекулами води та вуглекислим газом перетворюється у гідрооксид магнію, карбонат магнію тощо, які є абсолютно нешкідливими для живих структур [3].

Проводили порівняльні дослідження наночастинок оксидів металів: магнію оксиду, оксиду заліза, цинку оксиду, оксиду алюмінію та оксиду міді з визначенням цитотоксичності, проникності для них мембран еритроцитів, ідентифікації наявності маркерів запалення, здатності до міжклітинної адгезії тощо. Наночастинки оксиду заліза та алюмінію не виявляють значної відмінності щодо впливу на проникність та цитотоксичність у залежності від концентрації. Наночастинки магнію оксиду, міді та цинку відрізняються щодо цитотоксичності, проникності в ендотеліальних клітинах судин. Найменша цитотоксичність була визначена у магнію оксиду. Результати досліджень показали, що час дії наночастинок оксидів металів та концентрація впливає на проникність мембран, запальні процеси в ендотеліальних клітинах судин та на життєздатність клітин [35]. Отримані результати щодо визначення незначної цитотоксичності магнію оксиду, підтверджені в дослідах in vitro на ендотеліальних клітинах пуповинної вені людини. При цьому застосовували наночастинки сферичної форми розмірами близько 100 нм. Суспензії наночастинок магнію оксиду низької концентрації не виявили цитотоксичності [14].

Наночастинки магнію оксиду мають також нижчі показники поверхневої енергії у порівнянні зі заліза оксидом. Разом з тім, як і наночастинки магнію оксиду, так і наночастинки заліза, рівномірно вкриті шаром MgO, можна використовувати для адресної доставки ліків та застосовувати в магнітно-резонансній томографії [26].

Наночастинки золота, нанесені на нанолисти MgO в порівнянні з наночастинками золота, нанесеними на типовий аерогель, виявляють підвищений рівень каталітичної активності в розчинниках бензилового спирту. Вплив пояснюється різницею поверхневого заряду цих наночастинок та напрямком електронного руху при адсорбції золота [25].

Магнію оксид може змінювати структуру води, у свою чергу вода впливає на ступінь розчинення наночастинок магнію оксиду, що пов'язаність язано зі ступенем гіроксилювання поверхні наночастинок. Методом молекулярної динаміки вивчено структуру води навколо наночастинок для одержання мінеральних наночастинок. Показані зміни структури та динаміки процесів води навколо наночастинок магнію оксиду у залежності від годині перебігу взаємодії, розміру і складу поверхні наночастинок [34].

Виконані роботи щодо застосування наночастинок магнію оксиду у ортопедії. Наночастинки MgO здатні знизити температуру екзотермічних реакцій кісткового цементу, цим самим сприяючи збереженню життєздатності оточуючих здорових клітин як при застосуванні імплантів, так і можливих змінах температури тканин організму [30]. Застосування наночастинок MgO також дозволяє зменшити екзотермічні реакції полімерів, таких як поліметил метакрилат (ПММА), які використовують в якості кісткового цементу за рахунок збільшення площі поверхні, порівняно зі звичайними частинками MgO. ПММА є екзотермічним матеріалом, що може завдати шкоди здоровій кістковій тканині, наприклад, після рентгенівського опромінення, коли погіршується візуалізація, тобто чіткість оцінки щодо формування кістки. Таким чином, комплекс ПММА з наночастинками магнію оксиду дозволяє знизити температуру, що виділяється під час затвердіння катіонів ПММА. Крім додавання наночастинок магнію оксиду до кісткового цементу було запропоновано додати наночастинки барію сульфату, з метою поліпшення рентгеноконтрастування. Встановили, що наночастинки барію сульфату не дозволяють отримати таке чітке зображення кісткового матеріалу в порівнянні з оксидом магнію [31].

Було проведено сканування ПММА за допомогою електронного мікроскопа та атомно-силової мікроскопії. На фотографіях чистих зразків ПММА зображено гладку поверхню матеріалів, тоді як на фотографіях зразків ПММА + наночас-тінкі MgO/наночастинки BaSO4 утворилися шорохуватості на відміну від поєднання зі звичайними частинками. Тобто, зразки ПММА у поєднані з наночас-тинками BaSO та наночастинками MgO більш рентгеноконтрасні в порівнянні зі звичайними речовинами мікронного розміру [31].

Суттєвим недоліком ПММА є його екзотермічні властивості, у результаті чого відбувається полімеризація матеріалу та пошкодження оточуючих тканин, тому що температура матеріалу досягає 43-46 °C, що значно вище фізіологічної. Тому необхідний матеріал, який дозволяє знизити виділення тепла. За рахунок збільшення площі поверхні зразку наночастинки магнію оксиду дозволили знизити температуру екзотермічної реакції кісткового цементу під час затвердіння. У зразках ПММА + наночастинки MgO показано найсуттєвіше зниження температури. Крім того, наночастинки оксиду магнію дозволили подовжити термін використання імплантів в організмі [31].

Крім наночастинок магнію оксиду досліджували властивості нанорозчинного магнію дигідриду, який поєднували з аерогелем вуглецю, що мав порі з розмірами від 2 до 30 нм у діаметрі та швидку кінетику [16]. Наночастинки магнію дигідриду рівномірно розподіляються всередині аерогелю вуглецю і тому впливають на кінетичні властивості поглинання і вивільнення водню. При синтезі наночастинок гідриду магнію використовували два типи нанопористих резорцин-формальдегідних вуглецевих аерогелів, що були завантажені або дибутилмагнієм або магнію бутиратом. При цьому за допомогою спектрометрії встановлено, що наночастинки магнію дигідриду розподіляються у аерогелі рівномірно, а магнію бутират може перетворюватися у магнію дигідрид. Об'єм поглинання дигідриду магнію становив приблизно 12 %. Кінетика дегідрування залежить від розміру пір у аерогелі, тобто при менших порах у аерогелі спостерігається більш швидка десорбція [27]. Магнію дигідрид забезпечує швидку кінетику зберігання полімерів без використання дорогих важких металевих каталізаторів, завдяки мікроструктуруванню і зменшенню часу дифузії водню [20].

Нанокомпозити, що вміщують TiO₂/MgAl-LDH мають значно фотокаталітичну активність, тому що негативно заряджені поверхні наночастинок TiO₂ можуть притягувати інші позитивно заряджені сполуки, такі як метиленовий синій [33].

За допомогою катіонних поверхнево-активних речовин, які відіграють важливу роль у формуванні анізотропних структур, синтезовано анізотропні наноструктури магнію дигідрат оксалату методом мікроемульгування. Нано-структури оксалату є попередниками при синтезі наночастинок магнію оксиду (приблизно 10 нм), що мають поверхню 108 м²/р. За допомогою реакції конденсації Кляйзена-Шмідта визначено показники каталітичної активності наночастинок магнію оксиду. Катіонні поверхнево-активні речовини зручні для багато-разового використання [12]. Вивчені термодинамічні властивості наночастинок дигідриду магнію MgH₂ до 7 нм за допомогою методу Сівертса. З цією метою були синтезовані наночастинки магнію дигідриду (приблизно до 7 нм), які були вбудовані в LiCl матриці солі. При цьому спостерігали скорочення ентропії реакції та зниження температури десорбції менше, ніж очікувалося з теоретичних досліджень, за рахунок зменшення ентальпії [29].

Наноструктури магнію гідроксиду синтезують за допомогою реакції магнію ацетату з натрію гідроксидом [7]. Поверхнево-активні частинки магнію гідроксиду можуть відігравати роль стабілізатора емульсій. Так, емульсії рідкого парафіну у води можуть бути стабілізовані за рахунок поверхнево-активних наночастинок магнію при рН вище 9, 5, тому запропоновано застосування наночастинок Mg (OH)₂ для стабілізації рН при виготовленні емульсій без застосування інших органічних речовин [36].

Нанокристалічні композити магнію з каталізаторами мають поліпшені абсорбційні властивості порівняно зі звичайним магнієм і краще прискорюють реакцію гідрування та дегідрування. Крім того, считают, що для звичайного магнію не характерне явище гістерезису, яким володіє нанокристалічний магній. Гістерезис (від грец. hysteresis - відставання) - це явище, яке характеризується затримкою фізичних величин, що відображають стан речовини (напр., намагніченості (М) феромагнетика, поляризації (Р) сегнетоелектрика та ін.) внаслідок зміни іншої фізичної величини, що визначає зовнішні умови (напруги електричного (Е) або магнітного (Н) поля). Спостерігається гістерезис в тих випадках, коли стан тіла визначається зовнішніми умовами не лише в даний момент часу, але і в попередні терміни. Магнітний, електричний та пружний гістерезиси вважаються найбільш важливими. Тобто, гістерезис - це неоднозначна залежність одних величин від циклічних змін інших [10].

Нанокомпозит, що складався з наночастинок магнію та порфіринового аддукту циклогексилфулерену З₆₀ при введенні щурам з експериментальним стрептозотоциновим діабет попереджав виникнення оксидативного стресу, загибель нейронів та зниження рівня АТФ у нейронах [19].

Інший нанокомпозит, який вмішував хітозанмагнієвий силікат алюмінію, считают потенціальним матеріалом у якості субстрату оболонок для покриття таблеток [22, 23], з метою їх збереження, а також сприяння модифікації вивільнення діючих речовин з цих таблеток [23]. Нанокомпозит, що вміщує карбоксиметил-Р-циклодекстрин, вкритий ZnO/ZnS/MgO, поєднаний з водорозчинною основою у вигляді нанокристалів, застосовували для визначення нітроаніліну [13].

Магнію оксид у комплексі з полівінілінденфторидом рекомендується застосовувати для створення нанокомпозитних плівок у зв'язку з тім, що саме наночастинки впливають на фазу полімеру, ступінь кристалічності, його механічну поведінку і діелектричні характеристики. Для цього нанокомпозиту вибирають частинки магнію оксиду близько 100 нм у діаметрі, які можуть захищати нанокомпозити від корозії і збільшувати полярність [28].

Наномагній, на відміну від інших хімічних елементів, накопичується у високих концентраціях у грунті (1000-1600 мг/кг), що дало можливість екпериментально дослідити його овоцидні вастивості. Досліди проводили на чистій культурі яєць Ascaris suum з використанням колоїду наночастинок магнію від 100 до 200 мг/дм³ та реакцією рН 6, 7-6, 9. За рахунок візуальних факторів, таких як рухливість личинок усередині яєць або редукування фарби у безколірну лейкобазу, після фарбування їх метиленовим синім, визначали життєздатність яєць. Результати дослідів дозволили встановити, що аніонний хелатний комплекс з вмістом наночастинок магнію від 100 до 200 мг/дм³ має високий рівень овоцидного впливу на інвазивні яйця Ascaris suum. Показники ефективності становлять 87, 3-100%. Оптимальний показник дії нанопрепарату отримано із концентрацією 200 мг/дм³ на тест-субстратах з пластику та кахелю, що пояснюється максимальним контактом з інвазивними яйцями. Отже, встановлено що препарати наномагнію з концентраціями 100-200 мг/дм³ пригнічують розвиток овоцист [1].

Дезінвазивний ефект наномагнію відбувається після 48-годинного контактування препарату з яйцями нематод. Перспективність вивчення даного напряму досліджень мають також наночастинки інших металів, наприклад, олова, цинку, срібла та міді [1].

В ендопротезуванні наномагній, стабілізований цирконієм (magnesium-stabilized zirconium (Mg-PSZ)), володіє більш високими показниками міцності, ніж сплав хрому кобальту (CoCr), що вже використовується у ортопедичній практиці. Під час досліду для покриття голівки кістки стегна використовували речовини чотирьох типів: CoCr, Mg-PSZ, DLC(diamond-like carbon)-CoCr та DLC(diamond-like carbon)-Mg-PSZ. Ефективність визначали за допомогою тесту мікротвердості за Віккерсом. Модуль пружності DLC-покриттів залежав від речовини на підкладках, а саме - Mg-PSZ та CoCr. Mg-PSZ у поєднані з DLC зменшує пластичну деформацію краще за CoCr, так як має підвищені показники твердості. Отже, більш міцний матеріал - DLC-Mg-PSZ є перспективним рішенням для практичного використання в якості опорної поверхні суглобів [32].

Продовжується дослідження наночастинок сполук магнію щодо можливого застосування у медицині, у зв'язку з тім, що ці сполуки активно розподіляються в організмі. Це пов'язаність язано з тим, що наномагній володіє високою фармакологіч-ною активністю, більшою проникністю крізь мембрани, ніж препарати звичайного магнію. Це стосується препарату Nano/Ionic Magnesium, який випускають у флаконах по 60 мл. В одному флаконі знаходиться 35 доз препарату. Лікарський засіб містить 15 мг наномагнію та 230 мг вітаміну С. Деагломерований матеріал володіє більшою здатністю до дисоціації, ніж агломерований. Висока проникаюча здатність наночастинок магнію, у порівнянні з макромолекулами магнію, дозволяє дещо усунути проблеми в застосуванні. Активність наночастинок дозволяє зменшити дозу препарату зі збереженням фармакологічного впливу. Препарат добре всмоктується. Головним показанням для застосування даного медикаменту є відновлення і підтримка нормального фізіологічного рівня магнію. Препарат протипоказів при захворюваннях нирок. У лікарського засобу препарату відзначають побічні ефекти: нудота, блювання, діарея. При зниженні дози побічні ефекти усуваються [30].

Також створен препарат наномагнію з високою біодоступністю, що складається з елементних частинок магнію і наномагнію, містить очищену воду та має назву Nano-Magnesium. Його застосовують сублінгвально, ректально, місцево. Препарат показань при судомах, стресі, емоційному напруженні, безсонні. Препарат не викликає алергічних реакцій, не містить додаткових інгредієнтів, наприклад, цукру, ароматизаторів, консервантів тощо, має гіркій присмак; його приймають з їжею або без їжі.

Застосовують даний лікарський засіб за ¹/2 - 1 чайній ложці з невеликою кількістю дистильованої води, 2 рази на добу під язик протягом 14 днів. Для за-спокоєння кашлю заливають Nano-Magnesium у розпилювач або зволожувач та дихають протягом 20-30 хвилин. Цей засіб можна використовувати для промивання прямої кишки. До побічних ефектів належать діарея, сонливість [8].

Виготовлений магнієвий сплав з використанням фторапатиту, що отримав назву Магній-нанофторапатитна нанокомпозитна матриця металу (Magnesiumnano fluorapatite metal matrix nanocomposite (AZ91-20FA)). Матеріал оцінений за показниками біологічної активності та здатністю до біокорозії. За даними досліджень виявлено, що використання сплаву дозволяє прискорити формування шару апатиту та знизити швидкість корозії штучного матеріалу в організмі [11].

Висновки. Наночастинки магнію мають різноманітні фізичні, фізико-хімічні, фармакологічні властивості та застосовуються у різних галузях медици-ні. На сьогодні проводяться дослідження з виявлення токсичності наночастинок у зв'язку з їх швидким проникненням крізь біологічні мембрани, що може призвести до негативного впливу на організм. Стрімкий розвиток наномедицини і нанофармакології створює передумови для встановлення фармакокінетики, фармакодинаміки, лікувальних властивостей наномагнію з метою створення нових лікарських форм для їх впровадження у різні галузі медицини.

ЛІТЕРАТУРА

1. Волошина Н. Визначення овоцидної ефективності наночастинок магнію на яйця Ascaris suum (Goeze E, 1782) на тест-об'єктах / Н. Волошина // Вісник Львів. Ун-ту. - 2010. - Т. 52. - С. 163-167.
2. Зотова Е. С. Дослідження будови і властивостей ультрадисперсних (нано-) порошків на основі міді, магнію і заліза, що володіють біологічною активністю: дис. канд. тех. наук: 05.02.01 / Е. С. Зотова. - М., 2008. - 114 с.
3. Кім Ц. Р. Наномагнезия для стабілізації екології / С. Р. Кім, Г. К. Мамбетерзина // Вестн. КАСУ. - 2007. - № 3. - С. 157-172.
4. Торшин В. Ю. Систематичний аналіз молекулярних механізмів впливу магнію на дисплазії сполучної тканини / В. Ю. Торшин, О. А. Громова, К. В. Рудаков // Клінічна фармакологія і фармакоекономіка. - 2009. -№ 1. - С. 42-48.
5. Чекман І. С. Нанофармакологія / І. С. Чекман. - Київ : ПВП "Задруга", 2011. - 424 с.
6. Магній і наномагній: фармакологічні властивості, перспективи застосування / І. Чекман, Н. Горчакова, Т. Нагорна [та ін.] // Вісник фармакології та фар-мації. - 2010. - № 5. - С. 2-10.
7. Alavi M. A. Syntheses and characterization of Mg(OH)(2) and MgO nanostructures by ultrasonic method /M. A.. Alavi, A. Morsali // Ultrason. Sonochem. - 2010. -Vol. 17, № 2. - Р. 441-446.
8. Arrowhead Health Works [Електронний ресурс].- Режим доступу: http://www.arrowheadhealthworks.com/nanomag.htm.
9. Bhakta G. Magnesium phosphate nanoparticles can be efficiently used in vitro and in vivo as non-viral vectors for targeted gene delivery / G. Bhakta, A. Shrivastava, A. Maitra // J. Biomed. Nanotechnol. - 2009. - Vol. 5, № 1. - Р. 106-114.
10. Effect of activated alloys on hydrogen discharge kinetics of MgH₂ nanocrystals / Z. Dehouche, H. A. Petetti, S. Hamoudi [et al.] // J. Alloys Comp. - 2008. -Vol. 455. - P. 432-439.
11. Fathi M. H. Novel magnesium-nanofluorapatite metal matrix nanocomposite with improved biodegradation behavior / M. H. Fathi, M. Meratian, M. Razavi // J. Biomed. Nanotechnol. - 2011. - Vol. 7, № 3. - Р. 441-445.
12. Reverse micellar based synthesis of ultrafine MgO nanoparticles (8-10 nm): characterization and catalytic properties / A. Ganguly, P. Trinh, K. V. Ramanujachary [et al.] // J. Colloid Interface Sci. - 2011. - Vol. 353, № 1. - Р. 137-142.
13. A novel p-nitroaniline fluorescent sensor based on molecular recognition of carboxymetyl-P-cyclodextrin-capped ZnO/ZnS/MgO nanocomposites / Q. Gao, F. Liu, Y. Jiang [et al.] // Anal. Sci. - 2011. - Vol. 27, № 8. - Р. 851-856.
14. Cytotoxic effects of MgO nanoparticles on human umbilical vein endothelial cells in vitro / S. Ge, G. Wang, Y. Shen [et al.] // IET Nanobiotechnol. - 2011. -Vol. 5, № 2. - Р. 36.
15. Gordon L. M. Nanoscale chemical tomography of buried organic-inorganic interfaces in the chiton tooth / L. M. Gordon, D. Joester // Nature. - 2011. -Vol. 469, № 7329. - P. 194-197.
16. Fabrication and hydrogen sorption behaviour of nanoparticulate MgH2 incorporated in a porous carbon host / A. F. Gross, C. C. Ahn, S. L. Van Atta [et al.] // Nanotechnology. - 2009. - Vol. 20, № 20. - P. 204005-204010.
17. H. K. Yihel trading corporation [Електронний ресурс].- Режим доступу: http://yihel.com/nano%20MgO-20-40nm-c.htm.
18. Mg²⁺ substituted calcium phosphate nano particles synthesis for non viral gene delivery application / A. Hanifi, H. Fathi, H. M. Sadeghi [et al.] // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2010. - Vol. 21, № 8. - Р. 2393-2401.
19. Benefit of magnesium-25 carrying porphyrin - fullerene nanoparticles in experimental diabetic neuropathy / A. Hosseini, M. Sharifraden, S. M. Rezayat [et al.] // Intern. J. of Nanomedicine. - 2010. - Vol. 5. - P. 517-523.
20. Air-stable nanocomposites provide rapid and high-capacity hydrogen storage without using heavy-metal catalysts / K. J. Jeon, H. R. Moon, A. M. Ruminski [et al.] // Nat. Mater. - 2011. - Vol. 10, № 4. - P. 289-290.
21. Jun Y. W. Nanoscaling laws of magnetic nanoparticles and their applicabilities in biomedical sciences / Y. W. Jun, J. W. Seo, J. Cheon // Acc. Chem. Res. - 2008.- Vol. 41, №2. - P. 179-189.
22. Chitosan-magnesium aluminum silicate nanocomposite films: physicochemical characterization and drug permeability / W. Khunawattanakul, S. Puttipipatkhachorn, T. Rades [et al.] // Int. J. Pharm. - 2010. - Vol. 393, № 1-2. - P. 219-229.
23. Novel chitosan-magnesium aluminum silicate nanocomposite film coating for modified-release tablets / W. Khunawattanakul, S. Puttipipatkhachorn, T. Rades [et al.] // Int. J. Pharm. - 2011. - Vol. 407, №1-2. - Р. 132-141.
24. Oxidation and corrosion behaviors of Mg-based nanoparticles / J. P. Lei, H. Huang, X. L. Dong [et al.] // J. Nanosci. Nanotechnol. - 2009. - Vol. 9, № 12. - Р. 7503-7509.
25. Experimental and DFT studies of gold nanoparticles supported on MgO(111) nano-sheets and their catalytic activity / Z. Li, C. V. Ciobanu, J. Hu [et al.] // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2011. - Vol. 13, № 7. - Р. 2582-2589.
26. Self-assembled multifunctional Fe/MgO nanospheres for magnetic resonance imaging and hyperthermia / C. Martinez-Boubeta, L. Balcells, R. Cristòfol [et al.] // Nanomedicine. - 2010. - Vol. 6, № 2. - Р. 362-370.
27. Confinement of MgH2 nanoclusters within nanoporous aerogel scaffold materials / T. K. Nielsen, K. Manickam, M. Hirscher [et al.] // ACS Nano. - 2009. - Vol. 3, № 11. - Р. 3521-3528.
28. Thermal, dielectrical and mechanical response of a and P-poly(vinilydene fluoride)/ Co-MgO nanocomposites / A. J. Paleo, C. Martinez-Boubeta, L. Balcells [et al.] // Nanoscale Res. Lett. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 257.
29. Paskevicius M. Thermodynamic changes in mechanochemically synthesized magnesium hydride nanoparticles / M. Paskevicius, D. A. Sheppard, C. E. Buckley // Am. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 132, № 14. - Р. 5077-5083.
30. Products Knowledge [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://www.productsknowledge.info/LiquidNanoIonic.aspx.
31. Ricker A. The influence of nano MgO and BaSO particle size additives on properties of PMMA bone cement / A. Ricker, P. Liu-Snyder, T. J. Webster // Intern. J. of Nanomed. - 2008. - Vol. 3, № 1. - P. 125-132.
32. Diamond-like carbon coatings enhance the hardness and resilience of bearing surfaces for use in joint arthroplasty / M. E. Roy, L. A. Whiteside, J. Xu [et al.] // Acta Biomater. - 2010. - Vol. 6, № 4. - Р. 1619-1624.
33. New TiO₂/MgAl-LDH nanocomposites for the photocatalytic degranadation of dyes / E. M. Seffel, E. Popovici, E. Beyers [et al.] // J. Nanosci. Nanotechnol. -2010. - Vol. 10, № 12. - P. 8227-8233.
34. Spagnoli D. The structure and dynamics of hydrated and hydroxylated magnesium oxide nanoparticles / D. Spagnoli, J. P. Allen, S. C. Parker // Langmuir. - 2011. -Vol. 27, № 5. - Р. 1821-1829.
35. Cytotoxicity, permeability, inflammation and of metal oxide nanoparticles in human cardiac microvascular endothelial cells: Cytotoxicity, permeability, inflammation and of metal oxide nanoparticles / J. Sun, S. Wang, D. Zhao [et al.] // Cell. Товарbiol. Toxicol. - 2011. - Vol. 27, № 5. - Р. 333-342.
36. In situ formed Mg(OH)₂ nanoparticles as pH-switchable stabilizers for emulsions / J. Tan, Wang J., L. Wang [et al.] // J. Colloid Interface Sci. - 2011. - Vol. 359, № 1. - Р. 155-162.

Досягнення нанотехнології позначились на всіх напрямках науки, в тому числі на розвитку медицини і фармації, де наноматеріали знаходять своє широке застосування в лікуванні та діагностиці різних захворювань.

За визначеням Фармацевтичної енциклопедії під терміном "нанотехнологія" розуміють сукупність методів і прийомів, що забезпечує можливість маніпулювання речовиною на атомарній шкалі відстаней та контрольовано створювати і модифікувати фрази об'єкти з розміром менше 100 нм, хоча б у одному вимірюванні, і, як результат, отримувати принципово нові якості [36].

Нанотехнології у фармації - це, перш за все, створення лікарських засобів з нанорозмірними матеріалами. У фармації під терміном "матеріал" розуміють загальне поняття, що означає сировину (вихідна сировина, реактиви, розчинники), допоміжні речовини, проміжну продукцію, активні фармацевтичні інгредієнти та матеріали для пакування і маркування [24].

Одним з пріоритетних напрямків нанотехнології є створення наноматеріалів та дослідження їх на предмет застосування у якості активних фармацевтичних інгредієнтів або допоміжних речовин у складі лікарських засобів.

В Україні створенням нанорозмірних матеріалів для потреб медицини займаються ряд науково-дослідних установ НАН та НАМН, навчальних закладів різного профілю тощо [33-35]. На даний час значна робота ведеться в плані створення потенційних біологічно активних нанорозмірних речовин, які можуть бути використані при розробці лікарських засобів. Тобто наноматеріали є об'єктами досліджень хіміків, фізиків, біохіміків та ін. В Україні розроблено та освоєно багато методів одержання наноматеріалів: газовий і плазмохімічний синтез, електронно-променева технологія, осаджування з колоїдних розчінів, термічне розкладання та відновлення, детонаційний синтез і електровибух та інші [28]. З точки зору можливостей промислового виробництва наноматеріалів в Україні найбільш розвиненими, на сьогодні, є нанотехнології, які базуються на фізичних методах їх одержання [25]. Останніми роками активно проводяться дослідження фізичних, фізико-хімічних, квантово-хімічних властивостей наноматеріалів, що сприятиме активнішому впровадженню продуктів нанотехнології у практичну діяльність людини [28].

Створені методами нанотехнологій речовини на сьогодні не мають достатнього дослідження, зокрема на предмет біосумісності з живим організмом та наявності в них необхідних фармако-технологічних властивостей, необхідних для введення їх до складу лікарських засобів, тому вимагають всесторонніх вивчень, перше ніж будуть використані як активні фармацевтичні інгредієнти або допоміжні речовини в процесах фармацевтичної розробки лікарських засобів. Завдання дослідження біосумісності наноматеріалів та їх фармакотехнологічних властивостей вимагає комплексного науково-обґрунтованого підходу.

Відповідно до Державної фармакопеї України (ДФУ) для активних фармацевтичних інгредієнтів та допоміжних речовин, які застосовуються для розробки готових лікарських засобів, повинні бути встановлені всі показники якості, які регламентуються вимогами загальної монографії ДФУ "Субстанції для фармацевтичного застосування" [20], та розроблені методи контролю якості (МКЯ), затверджені уповноваженим органом. Тому на даному етапі одним з першочергових завдань для розробників наноматеріалів для медицини є розробка МКЯ на субстанції, що дасть можливість активізувати дослідження із створення лікарських засобів на їх основі. Без розробки МКЯ на субстанцію нанорозмірних речовин, зокрема таких показників, як методи ідентифікації, кількісного визначення активного фармацевтичного інгредієнту в субстанції не можна дослідити стабільність досліджуваних лікарських засобів протягом терміну їх зберігання. Для встановлення терміну придатності лікарського засобу дуже важливою є інформація щодо терміну придатності субстанції нанорозмірної речовини та необхідних умов для її зберігання. Без детальної інформації про фізико-хімічні властивості активного компонента (здатність до розкладу, окиснення/відновлення тощо) неможливо правильно підібрати допоміжні речовини, технологічні прийоми, оптимальне упакування.

Якщо в інших галузях вже спостерігається перехід від фундаментальної нанонауки до комерційного продукту, то у медицині та фармації зроблені лише перші кроки створення інноваційних лікарських засобів з нанорозмірними діючими речовинами та впровадження їх у медичну практику: розроблено лікарський засіб сорбційно-детоксикаційної дії "Силікс", на основі нанокремнезему, лікарський засіб антигіпоксичної дії "Ліпін" на основі нанокапсул фосфатидилхоліну та ін. [16]. Однак все частіше, розробникі лікарських засобів розглядають як об'єднання об'єкти досліджень речовини, одержані методами нанотехнології.

Зацікавленість у створенні нових лікарських засобів на основі нанотехнологій зросла із прийняттям в Україні Державної цільової науково-технічної програми "Нанотехнології та наноматеріали" на 2010-2014 роки, а також концепції Державної цільової програми "Розвиток імпортозамінних виробництв в Україні та замщення імпортованих лікарських засобів вітчизняними, у тому числі біотехнологічними препаратами та вакцинами" на 2011-2021 роки, яка має на меті сприяння науковим дослідження із розробки та створення лікарських засобів на основі оригінальних фармацевтичних субстанцій вітчизняного виробництва.

Першим етапом створення лікарського засобу є фармацевтична розробка - комплексне дослідження щодо розробки готового лікарського засобу, яке переконливо демонструє, що вибрана лікарська форма, запропонований склад, технологія виробництва та первинне упакування забезпечують створення якісного лікарського засобу. Фармацевтична розробка є тим етапом створення лікарського засобу на якому закладаються не лише основи якості, альо ї ефективності та безпечності застосування[2, 3, 12 - 14].

Вимоги до організації та проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів в Україні що регулюються настановами 42-3.1:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка" та 42-3.0:2011 "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8)". Однак з огляду на велику різноманітність діючих речовин та лікарських форм, ці настанови надають рекомендації щодо загальних принципів проведення досліджень та підготовки модуля 3 "Якість" реєстраційного досьє на лікарський засіб у форматі CTD [26] та стосуються, в основному, лікарських засобів, які містять діючі речовини, одержані шляхом хімічного синтезу. Щодо специфічних видів лікарських засобів, наприклад, з діючими речовинами, одержаними методами нанотехнології, то важливим аспектом їх фармацевтичної розробки є розуміння розробником особливостей нанорозмірних діючих речовин, що може бути пов'язаність язано з новими невідомими до цього годині процесами.

Наночастинки володіють іншими властивостями порівняно з мікрооб'об'єктами, тому фармацевтична розробка лікарських засобів з ними є нерозривно пов'язана зв'язку з доклінічними дослідженнями - фармакологічними, мікробіологічними, токсикологічними. Особливо важливими є дослідження особливостей проникнення наночастинок через біологічні мембрани, накопичення їх в паренхіматозних органах та виведення з організму. При фармацевтичній розробці спеціалісту необхідно знаті як фізико-хімічні, так і фармакокінетичні та токсикологічні властивості речовини. Поряд з перевагами наночастинок, на сьогодні наука має обмежену інформацію про токсичність наноматеріалів, без якої розробка безпечних лікарських засобів є неможливою [34, 35].

До наночастинок розробникі відносять як частинки власне лікарської речовини, так і більш складні структури, які можуть містити поряд з молекулою лікарської речовини і допоміжні компоненти, які приймають участь у структуроутворенні: високомолекулярні сполуки, поверхнево-активні речовини та інші, тому залишаються невирішеними проблеми безпечност, пов'язані з наявністю таких допоміжних речовин, як полімери, які захоплюються клітинами ретикулоендотеліальної системи, або поверхнево-активні речовини, здатні негативно впливати на біологічні мембрани, що, у результаті, може призводити до нагромадження наноносіїв у печінці та селезінці; утворення капсул і гранульом у місцях введення; гемолізу клітин під впливом наноносіїв та ін. [15].

Проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів з нанорозмірними речовинами вимагає інтегрованих знань не лише з фахових фармацевтичних дисциплін, але й інших наукових напрямів, зокрема фізики, яка вивчає міжатомні та міжмолекулярні взаємодії, квантові ефекти тощо. При створенні лікарських засобів з нанорозмірними діючими речовинами необхідні також знання з екологічної безпеки, зокрема для розробки методів утилізації продуктів нанотехнології та дослідження потенційно можливого негативного впливу наночастинок на навколишнє середовище [28, 15].

Дослідження, які проводяться на етапі фармацевтичної розробки лікарського засобу, вимагають наявності сучасного високоточного обладнання для якісного та кількісного визначення наночастинок, що у певній мірі, також стримує такі дослідження, оскільки часто розробникі лікарських засобів таким обладнанням не володіють.

Фармацевтичну розробка лікарських засобів з нанорозмірними речовинами необхідно проводити шляхом використання сучасних світових наукових досягнення, вивчення сучасних методів досліджень, тобто шляхом доброго інформаційного забезпечення розробки. До фармацевтичної розробки необхідно підходити методологічно з урахуванням медико-біологічних вимог до лікарського засобу, фізико-хімічних властивостей активного фармацевтичного інгредієнту, викладених у Drug Master File, особливостей проникнення через біологічні мембрани, токсикологічних властивостей тощо [3, 12-14]. Фармацевтична розробка лікарських засобів з нанорозмірними активними інгредієнтами вимагає проведення численних експериментальних досліджень, результати яких будуть свідчити про те, що кількісний вміст діючих та інших ключових компонентів у складі лікарського засобу та лікарська форма є оптимальними для його передбачуваного застосування, технологічний процес забезпечує високу якість виготовленого засобу, а пакувальні засоби належно зберігають лікарський засіб протягом гарантійного терміну застосування [25].

Об'єктами досліджень з фармацевтичної розробки є всі компоненти лікарського засобу - активні фармацевтичні інгредієнти та допоміжні речовини, лікарська форма, технологічний процес та пакувальні матеріали, мікробіологічні властивості лікарського засобу та сумісність компонентів [25].

Для проведення досліджень з фармацевтичної розробки необхідна повна інформація про фізико-хімічні та біологічні властивості активного фармацевтичного інгредієнту, які можуть вплинути на функціональні характеристики лікарського засобу. У випадку нанорозмірних речовин особливо важливими є розчинність, розмір частинок, а також проникність через біологічні мембрани. Ці властивості можуть бути взаємопов'пов'язані, тому їх необхідно досліджувати в поєднані. Так, розчинність нанорозмірної речовини буде впливати на вибір складу лікарського засобу та на вибір аналітичного методу дослідження. Розмір частинок також повинен бути оптимальним, зменшення величини частинок має свої межі не тільки з точки зору технології, але і з точки зору біодоступності та безпечності. Не можна вважати оправданим бажання отримати якомога менший розмір частинок речовини, оскільки зменшення розміру частинок може викликати інактивацію речовини, швидке виведення з організму або прояв небажаної дії на організм [41]. Так, встановлено, що оптимальним є розмір наночастинок не менше 5-7 нанометрів, при якому наночастинки збираються у кластери (асоціати), в яких частинки не доторкаються одна до одної, а знаходяться на відстані 2-3 нанометри. Якщо розміри частинок зменшуються до 20 нм і менше, то на таких відстанях у реакціях з'єднання являється квантова складова, а значить, їх поведінка стає непередбаченою [22]. Методом ядерно-магнітного резонансу показано, що рельєф поверхні наночастинок впливає на кінетичну активність у реакціях обміну; наприклад, ділянки наночастинок золота, які мають вершини і хребти, є суттєво активнішими, ніж ділянки у формі терас [15]. Біологічна безпека (потенційні ризики) наноматеріалів також тісно пов'язані з розміром наночастинок та їх концентрацією. Так, за результатами визначення генотоксичних властивостей наночастинок металів in vitro та in vivo методом ДНК-комет встановлено, що наночастинки золота розміром 20 та 45 нм і концентраційному діапазоні 4-14 х 10⁵ мкг/мл та срібла розміром 30 нм у концентрації 10⁵ мкг/мл не пригнічували фізіологічні процеси, а навпаки, активізували їх у клітинах бактерій-пробіонтів. Генотоксичну дію на еукаріотичні тестові клітини проявляють наночастинки золота розміром 10 і 20 нм, цинку та міді розміром 20 нм і заліза розміром 14, 18 та 23 нм у всьому досліджуваному концентраційному діапазоні [22]. При дослідженні цитотоксичності наночастинок оксидів срібла та міді в полівінілпіролідоні та декстрині встановлено високу токсичність наночастинок оксиду срібла розміром 32 нм у концентрації 46, 6 мг/л, а в концентрації 2, 5 мг/л наночастинки виявляють незначні зміни складу клітин крові [1].

Допоміжні речовини.

До складу лікарської форми, крім активного фармацевтичного інгредієнту - основного носія лікувального ефекту, входити велика кількість допоміжних речовин, які в комбінації створюють якісний, ефективний і безпечний лікарський засіб. У деяких випадках провести чітку межу між ак-тивними та допоміжними речовинами є дуже важко, особливо без урахування мети їх використання, технології виробництва, обліку наявності взаємодії між компонентами системи та іншими чинниками, що впливають на формування терапевтичної ефективності лікарського засобу [29]. Тому необхідно також проводити дослідження сумісності нанорозмірних речовини з допоміжними, а у разі створення комбінованих лікарських засобів дослідити сумісність активних фармацевтичних інгредієнтів між собою. Для всіх використаних допоміжних речовин необхідно довести необхідність їх присутності в лікарській формі для забезпечення їх передбачуваної функції (антиоксидантів, підсилювачів проникності, дезінтегрантів, речовин для управління вивільненням тощо). Наприклад, при створенні таблетованих лікарських засобів різні групи допоміжних речовин по-різному впливають на розпадання таблеток через агрегацію наночастинок [39].

У деяких лікарських формах, зокрема мазі, креми, гелі роль допоміжних речовин настільки велика, що вони є визначальними компонентами лікарського засобу та входять до його складу в кількості 90 % і вище [29]. Тому, при фармацевтичній розробці м'яких лікарських засобів, необхідно досліджувати різні основи - гідрофобні, гідрофільні, емульсійні, які можуть мати різний вплив на вивільнення нанорозмірних активних фармацевтичних інгредієнтів, та разом з тім абсорбція лікарських речовин не завжди може корелювати з їх з вивільненням основи. До інших важливих допоміжних компонентів м'яких лікарських засобів, введення яких вимагає досліджень, належать антимікробні консерванти, антиоксиданти та інші речовини, включаючи поверхнево-активні речовини, розчинники, комплексоутворювачі, речовини, що підвищують проникність, модифікатори вивільнення тощо [42].

Численні дослідження останніх років підтверджують, що терапевтичну ефективність та безпечність лікарських засобів слід оцінювати не за складом активних фармацевтичних інгредієнтів, а за сукупними властивостями одержаного за певного технологією готового лікарського засобу (у певному упакуванні, з визначеним терміном придатності та рекомендаціями щодо застосування) [30].

Лікарська форма.

Фармацевтична розробка лікарських засобів з нанорозмірними речовинами повинна бути спрямована на створення лікарської форми, яка забезпечить оптимальний терапевтичний ефект активного фармацевтичного інгредієнту при мінімумі побічної дії, а також фармакологічну раціональність, зручність при зберіганні та застосуванні. Вид лікарської форми, який визначається компонентним складом допоміжних речовин, є також важливим біофармацевтичним та економічним чинником при створенні лікарських форм. Так, у випадку м'яких лікарських засобів, лікарська форма може впливати і на терапевтичні функції лікарського засобу. Залежно від виду патології та ділянки застосування (на неушкоджену шкіру, рани чи слизову) основа може сприяти видаленню екс-удату, компенсувати гіпофункцію потових або сальних залоз тощо [29].

Виробничий процес.

Застосування у складі лікарського засобу лікарських і допоміжних речовин з різними фізико-хімічними властивостями вимагає проведення різних технологічних прийомів (розчинення, диспергування, гомогенізація тощо), які необхідно враховувати при організації їх виробництва з метою одержання якісного лікарського засобу. Спосіб приготування (порядок змішування компонентів, спосіб введення нанорозмірної речовини) може впливати і на ефективність лікарського засобу, зокрема на швидкість вивільнення діючої речовини з твердих лікарських форм і, як наслідок, на інтенсивність і повноту її всмоктування, на кількість бактеріальних ендотоксинів при виробництві парентеральних лікарських засобів, мікробіологічну чистоту нестерильних лікарських засобів. При розробці твердих лікарських форм, гетерогенних рідких лікарських форм для орального застосування, м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування, ректальних форм системної дії особлива увага повинна зосереджуватись на створенні оптимальних умов для процесів вивільнення і наступної абсорбції активного фармацевтичного інгредієнту з лікарської форми [41]. Проникнення та виведення речовин у значній мірі залежать від ступеня іонізації, який у свою чергу, пов'язаність язаний з рН. Дослідження, проведене лабораторією ABL, [37] доводити унікальність покриття наночастинок металів, зокрема срібла. Кожна частинка наносрібла покрита тонкої плівкою оксиду срібла, яка є бар'єр єром для електричного заряду. Дослідження доводять, що в дослідах in vitro іонне срібло призупиняє ріст й розмноження бактерій на одну або дві хвилини швидше, ніж металічне, але виявляється менш ефективним у дослідженнях у живому організмі. Це пов'язаність язано з тим, що потрапляючи в організм, іонне срібло забирає електрони від інших клітин і швидко нейтралізується при проходженні через печінку. Зокрема, у ранах ефективність іонного срібла є дуже коротке. Металічні наночастинки не нейтралізуються при першому проходженні через печінку, а продовжують свою дію до того часу, поки вони не вимиються з системи, що може становити близько 2 днів [40].

Навіть найпростіші технологічні операції, такі як порядок змішування компонентв лікарських засобів, умови проведення грануляції, висушування, пресування, у деяких випадках мають вирішальний вплив на характер терапевтичної дії лікарських засобів, а отже є критичними. Для лікарських засобів, які мають бути стерильними, важливо підібрати оптимальний метод стерилізації [25].

Необхідно обґрунтувати вибір обладнання, яке буде використане в даному технологічному процесі, провести оцінку здатності технологічного процесу надійно гарантувати якість лікарського засобу.

Встановлення критеріїв якості досліджуваних лікарських засобів з нанорозмірними речовинами та дослідження їх стабільності в процесі зберігання вимагає розробки достовірних методів визначення нанорозмірних речовин та їх валідації.

Пакувальні матеріали.

Принцип підбору пакувальних матеріалів є загальним для всіх лікарських форм. Мають бути ретельно вибрані матеріал та розміри упакувань. Розмір упакування повинен відповідати передбачуваній меті й частоті застосування лікарського засобу. Особливе значення при створенні лікарського засобу надається вибору первинного упакування, матеріал якого безпосередньо контактує з лікарською формою [41].

Таким чином, одержати бажану ефективність лікарського засобу можна лише при всебічному його вивченні на етапі фармацевтичної розробки.

У Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького ведеться співпраця з лабораторією „Електронно-променевої нанотехнології неорганічних матеріалів для медицини", створеною Інститутом електрозварювання імені Є.Про. Патона і Національним медичним університетом імені О. О. Богомольця, Інститутом біоколоїдної хімії імені Ф. Д. Овчаренка НАН України, Інститутом епідеміології та інфекційних хвороб імені Ст. Л. Громашевського з метою проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів з наночастинками металів у різних лікарських формах [4 - 11].

Інтерес до наночастинок металів, зокрема тих, які мають антимікробну дію, зумовлений тим, що, на сьогодні, надзвичайного гостро у медицині стоїть питання боротьби з явищем резистентності мікроорганізмів до протимікробних препаратів. Особливе занепокоєння викликає резистентність у тих країнах, де антибіотики знаходяться у вільному продажі, така ситуація спостерігається і в Україні. Враховуючи результати досліджень, описані у закордонній літературі, а також результати, одержані в Україні, які свідчать про ефективність наночастинок срібла, міді та інших металів проти широкого ряду аеробних, анаеробних, грам-позитивних та грам-негативних бактерій, дріжджових грибів, нитчастих грибів і вірусів та відсутність виникнення резистентності до них з боку мікроорганізмів, їх застосування є перспективним.

У результаті проведених досліджень розроблено склад та обгрунтовано технологію мазі, крему, гелю з наночастинками металів, обгрунтовано спосібі введення наночастинок металів до складу лікарських засобів, вивчено антимікробні властивості виготовлених засобів, проводяться дослідження їх стабільності у процесі зберігання. Виконані технологічні дослідження показали, що оптимальний метод введення нанорозмірних діючих речовин до основи залежить від структури речовини: наночастинки знаходяться у пористих водорозчинних неорганічних або органічних гранулах; наночастинки знаходяться на поверхні інших сполук; наночастинки в колоїдних розчинах тощо. Встановлено, що метод приготування та склад основи м'яких лікарських засобів (наявність ліпідів, сурфактантів, високомолекулярних сполук тощо) впливають на вивільнення наночастинок [4-5].

Одержані результати з фармацевтичної розробки лікарських засобів з наночастинками металів доводять перспективність подальших досліджень та доцільність розробки даних лікарських засобів у різних лікарських формах - мазях, креми, гелі, супозиторіях, присипках, очних краплях, парентеральних розчинах та ін.

ЛІТЕРАТУРА

1. Структура, властивості та токсичність наночастинок оксидів срібла та міді / І.М. Андрусишина, І. О. Голуб, Р. Р. Дідікін [та ін.] // Біотехнологія. -2011. - Т. 4., № 6. - С. 51-59.
2. Антипова О. Е. Фармацевтична розробка - запорука якості лікарських засобів / О. Е. Антипова // Вісник фармакології та фармації. - 2006. -№8. - С. 72-80.
3. Безугла Е. П. Методологічний підхід до фармацевтичної розробки ле-карственніх препаратів і стандартизації / Е. П. Безугла, Н.А. Ляпунов, В. А. Бовтенко // Промислове огляд. - 2008. - №6 (11). - С. 36-41.
4. Обгрунтування вибору лікарської форми для зовнішнього застосування з наночастинками срібла // СБ. Білоус, В. Ф. Марієвський, Н.М. Кролевецька [та ін.] // Профілактична медицина. - 2011. - № 4 (16). - С. 9-13.
5. Білоус СБ. Розробка складу та технології м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування з наночастинками металів / СБ. Білоус // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: Матер. 4-ї наук. - практ. конфер. з міжнарожною участю. - Тер-нопіль, 2011. - С. 61-62.
6. Фармацевтична розробка м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування з антимікробною дією / СБ.Білоус, І.СЧекман, Б. О. Мовчан [та ін.] // Людина та ліки: Матер. III Націон. Конгресу. - Київ, 2010. -С. 18-19.
7. Білоус СБ. Актуальні питання фармацевтичної розробки м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування / СБ. Білоус, Т. Р. Калинюк, Н.І. Гудзь //Фармацевтичний журнал. - 2010. - №2. - С. 16-27.
8. Білоус СБ. Від нанорозмірних речовин до інноваційних лікарських засобів / СБ. Білоус, Т. Р. Калинюк, Н.І. Гудзь // Нанотехнології у фармації та меди-цині: Матер. Міжн. наук. - практ. конфер. - Харків, 2011. - С. 35-36.
9. Білоус СБ. Особливості фармацевтичної розробки лікарських засобів з ді-ючими речовинами, одержаними методами нанотехнології / С. Б Білоус, Т. Р. Калинюк, Н.І. Гудзь // Фармація України. Погляд у майбутнє. Матер. VII Національно. з'єднання їзду фармацевтів України. - Харків.: Вид-во НфаУ, 2010. -С. 443.
10. Білоус СБ. Створення лікарських засобів з нанорозмірними діючими речовинами як міждисциплінарний процес / СБ. Білоус, Т. Р. Калинюк, Н.І. Гудзь //Підготовка спеціалістів фармації у вищих навчальних закладах: здобут-ки та перспективи майбутнього: Матер. навч.-метод. конфер. - Луганськ, 2011. - С. 8-9.
11. Білоус СБ. Обгрунтування вибору компонентів для фармацевтичної розробки присипки з антимікробною дією / СБ. Білоус, Г. Д. Маланяк // Сучасні до-сягнення фармацевтичної технології: Матер. II наук.-практ. конфер. з міжн. участю. - Харків, 2011. - С. 24-25.
12. Актуальні питання фармацевтичної розробки внутрішньовенних інфузійних розчінів /Н.І.Гудзь, Р. С. Коритнюк, Т. Р. Калинюк [та ін.] // Фармацевтичний журнал. - 2009. - №5. - С. 94-101.
13. Критерії вибору допоміжних речовин для рідких парентеральних лікарських засобів /Н.І. Гудзь, Р. С. Коритнюк, Т. Р. Калинюк [та ін.] // Фармацевтичний часопис. - 2009. - №4. - С. 31-37.
14. Гудзь Н.І. Критерії вибору та безпеки допоміжних речовин для оральних рід-ких лікарських засобів / Н.І. Гудзь, Т. Р. Калинюк, СБ. Білоус // Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація. - 2009. - №3-4. -С. 130 - 141.
15. Дьоміна Н.Б. Фармацевтична нанотехнологія: розвиток технологічних дисциплін у вищому фармацевтичному освіті / Н.Б. Дьоміна, С. А. Скатков // Фармація. - 2009. - № 2. - С. 46-50.
16. Державний реєстр лікарських засобів України / Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України. - Режим доступу: http://www.drlz.kiev.ua.
17. Державна фармакопея України. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2001. - 556 с.
18. Державна фармакопея України. Доповнення 1. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2004. - 520 з.
19. Державна фармакопея України. Доповнення 2. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2008. - 617 с.
20. Державна фармакопея України. Доповнення 3. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2009. - 280 с.
21. Державна фармакопея України. Доповнення 4. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ 2011. -538 с.
22. Жоакім К. Нанонауки. Невидима революція / Крістіан Жоакім. Лоранс Плевер; [пер. з фр. А. Кавтаскина]. -М.:Колібрі, 2009. - 240 с.
23. Концепція Державної цільової програми "Розвиток імпортозамінних ви-робництв в Україні та замщення імпортованих лікарських засобів вітчиз-няними, у тому числі біотехнологічними препаратами та вакцинами" на 2011 - 2021 роки. / Міністерство охорони здоров'я України. - Режим доступу: http://www.zakon.rada.gov.ua
24. Настанова 42-3.0:2011 "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8)" / М. Ляпунов, О. Безугла, Ю. Підпружников та ін. - Київ, МОЗ Украї ні, 2011. - 33 с.
25. Настанова 42-3.1:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка" / М. Ляпунов, Ст. Георгієвський, О. Безугла та ін. - Київ, МОЗ України, 2004. - 15с.
26. Наказ МОЗ України № 426 від 26.08.2005 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подають-ся на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення", зі змінами та доповненнями / Міністерство охорони здоров'я України. - Режим доступу: http://zakon3.rada.gov.ua/laws/show/z1069-05
27. Мовчан Б. Електронно - променева нанотехнології та нові матеріали в медицині - перші кроки / Б. Мовчан // Вісн. фармакології та фармації. - 2007. -№ 12.- С. 5-15.
28. Нанонаука і нанотехнології: технічний, медичний та соціальний аспекти / Б. Патон, В. Москаленко, І.Чекман [та ін.] // Вісник НАН України. - 2009. -№ 6. - 18 С. - 26.
29. Фармацевтичні та біологічні аспекти мазей / [ред. - І. М. Перців]. -X.: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2003. - 288 с.
30. Перців І.М., Рубан О. А. Чи можна провести чітку межу між активними та допоміжними? // Провізор - 2011 - №7. - Режим доступу до журн.: www.provisor.cjm.ua/arhive/2011/N07
31. Постанова КМУ № 1231 від 28 жовтня 2009 р. "Про затвердження Державної цільової науково-технічної програми "Нанотехнології та наноматеріали" на 2010-2014 роки" / Кабінет міністрів України - Режим доступу: http://zakon2.rada.gov.ua/laws/show/1231-2009-п.
32. Біобезпечні наночастинки металів в наномедицині та нанобіотехнології / З. Р. Ульберг, Т. Р. Грузіна, С. М. Дибкова [та ін.] // Вісник проблем біології та медицини. - 2010. - Вип. 4. - С. 72 - 77.
33. Чекман І.С. Нанонаука: стан, перспективи досліджень та впровадження результатів у медичну практику / І.С. Чекман // Клінічна фармація. - 2009. - Т. 13. - №4. - С. 11 - 16.
34. Чекман І.С. Нанофармакологія / Чекман І.С. - К.: Задруга, 2011. - 424 с. (35)
35. Чекман І.С. Основи наномедицини/ І.С. Чекман, В. О. Маланчук, А. В. Риба-чук. - К: Логос, 2011. - 250 с.
36. Фармацевтична енциклопедія / [Гол. ред. - В. П. Черних]. - К.: Моріон, 2010. - 1632 с. Режим доступу.: http://www.pharmencyclopedia.com.ua.
37. ABL receives 2007 Best of State Award. - Режим доступу: http://www.bestof-state.org/
38. Chopra I. increasing The use of silver-based products as antimicrobial agents: useful development or a cause for concern? / I. Chopra // J. Antimicrob. Chem. -2007. - Vol. 59. - P. 587-590.
39. Pure drug nanoparticles in tablets: what are the dissolution limitations? / D. Heng, K. Ogawa, D. Cutler et al. // J. Nanopart. Res. N. - 2010. - Vol. 12. -P. 1743-1754.
40. Antimicrobial effects of silver nanoparticles / J. S. Kim, E. Kuk, K. N. Yu et al. // Nanomedicine. - 2007. - Vol. 3, №1. - P. 95-101.
41. Encyclopedia of pharmaceutical technology. Third Edition. / [Edited by J. Swarbick]. - New York, London: Informa healthcare, 2007 - 1171 р.
42. Dermatological and transdermal formulations / [Ed. - Kenneth A. Walters]. -NewYork - London. - 2007. - 565 p.