Д. м. н. Н.В. Орджонікідзе, к. м. н. Ст. Л. Тютюнник

Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології РАМН, Москва

В третьому тисячолітті у акушерів–гінекологів та неонатологів не викликають сумнівів пріоритетність і значущість проблем, пов'язаних з вірусною та/або бактеріальної інфекції, частота яких зростає з року в рік. Відзначено суттєве збільшення частки опортуністичних інфекцій герпетичної, цитомегаловірусної та ін), розвиток яких можливе лише в умовах імунодефіциту. Порушення екології, прискорення ритму життя, зростання стресових ситуацій і ятрогенних втручань в сучасних умовах неминуче призводять до збільшення частоти імунодефіцитних станів. Класичною "моделлю" фізіологічної імуносупресії є вагітність. Тому поєднання інфекції і вагітності представляється особливо несприятливим.

Легка або навіть безсимптомна інфекція у вагітної може призвести до тяжких уражень плода, аж до його загибелі.

Гострі та хронічні інфекції відіграють важливу роль у розвитку ускладнень вагітності (мимовільні викидні, розвивається вагітність, вади розвитку плода, передчасні пологи, аномалії прикріплення та передлежання плаценти, плацентарна недостатність, синдром затримки розвитку плода і його гіпоксія, внутрішньоутробна інфекція та ін) і пологів (несвоєчасне вилиття навколоплідних вод, слабкість пологової діяльності, гостра гіпоксія плода, аномалії відділення посліду, гіпотонія матки, кровотечі і ін).

Сучасній медичній науці відомо до 2500 різних інфекцій. Теоретично в період вагітності і до її настання жінка може захворіти будь-який з них, і кожна інфекція може надати негативний вплив на ріст і розвиток ембріона і плода. Спектр збудників перинатальних інфекцій великий. До безумовних збудників відносять віруси краснухи, цитомегалії, простого герпесу, Коксакі, гепатиту В, аденовірус, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) і бактерії лістерії, трепонеми, мікобактерії туберкульозу (рідко), хламідії. До ускладнень у вагітних можуть привести і інфекційні захворювання, викликані деякими видами условнопатогенной мікрофлори (стрепто-і стафілококами, Е. coli, клебсиелл, уреа та мікоплазмами та ін.), найпростішими (токсоплазмою, плазмодіями збудниками малярії), а також грибами роду Candida. Причому відома акушерська аксіома: немає паралелізму між тяжкістю інфекційного процесу у матері і плода. Легка, мало або навіть безсимптомна інфекція у вагітної може призвести до тяжких уражень плода, аж до інвалідизації або навіть загибелі. Цей феномен значною мірою обумовлений тропізмом збудників (особливо вірусних) до певних ембріональних тканин, а також тим, що клітини плоду з їх високим рівнем метаболізму й енергетики є ідеальним середовищем для розмноження (реплікації) мікробів. Саме цим і пояснюється велика схожість ембріо і фетопатий, викликаних різними інфекційними агентами.

Усе вищезазначене визначає важливе значення алгоритму обстеження вагітних з високим інфекційним ризиком, який включає:

I. Ретельний збір анамнезу і виявлення пацієнток групи ризику по розвитку інфекції. Насамперед з'ясовують вік вагітної і чоловіка (партнера), умови їх праці та побуту, особливості харчування, наявність професійних шкідливостей і шкідливих звичок (куріння, алкоголізм, наркоманія, надмірне споживання кави та ін.), генетичну схильність до захворювань, дані соматичного, алергологічного, акушерскогинекологического анамнезу. Особливу увагу приділяють наявності хронічних запальних захворювань геніталій (часто рецидивуючі кольпіти, ектопії шийки матки, хронічний ендометрит та сальпінгоофорит та ін.), дисфункції яєчників, тривалій внутрішньоматковій контрацепції, безпліддя і т.д. Важливе значення мають і хронічні запальні процеси в органах сечовидільної, дихальної, травної систем, інші екстрагенітальні захворювання. Необхідні дані про перебіг попередніх вагітностей (мимовільні викидні, розвивається вагітність, пороки розвитку і антенатальна загибель плода, плацентарна недостатність, хронічна гіпоксія і/або затримка внутрішньоутробного розвитку плода, передчасні пологи, внутрішньоутробна інфекція, аномалії прикріплення плаценти та ін.) і пологів (несвоєчасне вилиття навколоплідних вод, аномалії пологової діяльності та відділення посліду, виражений травматизм м'яких тканин родових шляхів і пр.).

Звертають увагу і на захворювання новонародженого (везікулез, кон'юнктивіт, пневмонія, синдром дихальних розладів, запальні захворювання головного мозку, гіпотрофія, тімо і гепатоспленомегалія, сепсис та ін), наявність в сім'ї дітей інвалідів з народження, з дитячим церебральним паралічем (ДЦП) або іншими захворюваннями центральної нервової системи (ЦНС) різного ступеня тяжкості, з відставанням у розвитку.

II. Клиниколабораторное обстеження вагітних з високим інфекційним ризиком. Воно включає стандартні, специфічні і додаткові методи дослідження.

Попередньо виявляють скарги вагітної, проводять загальний і гінекологічний огляди.

До стандартних методів дослідження відносяться: визначення групи крові, резусфактора і титру антитіл до нього, серологічні проби на RW, ВІЛ, HBs і HCVантигены, клінічні аналізи крові та сечі, біохімічні та реологічні дослідження крові вагітної, мікроскопія мазка з піхви. У всіх вагітних регулярно визначають вагу, його збільшення, висоту стояння дна матки, окружність живота вимірюють пульс, артеріальний тиск. Після 1820 тижнів гестації обов'язково з'ясовують дані про ворушіння плода.

При неускладненій вагітності до 28ї тижня огляди проводять 1 раз у місяць, з 28ї за 36ю 1 раз в 2 тижні, а після 36й тижня щотижня. При наявності вірусної та/або бактеріальної інфекції спостереження за вагітною здійснюють частіше (як правило, за показаннями).

Дуже інформативним є аналіз показників гемостазу. Так, наприклад, при плацентарної недостатності, яка зустрічається у вагітних з інфекцією приблизно в 60% випадків, характерними є: тромбоцитопенія, гіперфібриногенемія, збільшення агрегації тромбоцитів і еритроцитів, а також підвищення структурної в'язкості крові з розвитком хронічної форми ДВСсиндрома.

Необхідно також досліджувати кров вагітної на титр антитіл до фосфоліпідів, так як в даній групі пацієнток саме антифосфоліпідний синдром може бути безпосередньою причиною мимовільних викиднів і звичного невиношування.

Призначають УЗисследование, в тому числі плацентометрию і біометрію ембріона і плоду (в кінці I триместру, у II триместрі при термінах гестації 16 і 22 тижні і в III триместрі при 33 і 3638 тижнях вагітності). Ультразвуковими ознаками внутрішньоутробної інфекції (ВУІ) в II триместрі гестації є: структурні дефекти плоду (петрификати в легенях і паренхіматозних органах, перивентрикулярный кальциноз та ін); синдром інфекції навколоплідних вод (багатоводдя, потовщення оболонок та ін); плацентарна недостатність (плацентит, кальциноз, інфаркти плаценти, інші запальні і деструктивні зміни). При необхідності УЗД вагітним проводять частіше.

З 1920 тижня гестації методом УЗдопплерометрии визначають параметри кровотоку в системі матьплацентаплод. Дане дослідження при нормативних показниках фето і маточноплацентарного кровообігу повторюють кожні 34 тижні, у випадках порушення гемодинаміки в процесі і після лікування.

З 3233 тижні вагітності для оцінки функціонального стану внутрішньоутробного пацієнта призначають зовнішню кардиотокографию (КТГ) плода, визначають його біофізичний профіль. КТГ обов'язково повторюють перед пологами. При наявності патологічних значень кардіотокографії (показник стану плода (ПСП), що обчислюється за формулою, запропонованою Ст. Н. Демидовим і співавт. [1977], більш 1.0), даний метод дослідження повторюють у динаміці і після курсу терапії хронічної гіпоксії плода.

У вагітних з високим інфекційним ризиком обов'язковим є специфічне обстеження на наявність бактеріальної та/або вірусної інфекції. Для виявлення першої необхідний мікробіологічний аналіз посіву виділень з цервікального каналу та заднього склепіння піхви. При запальних захворюваннях органів сечовидільної, дихальної, травної систем проводять бактеріологічне дослідження біологічних рідин (сечі, мокротиння, крові, слини, калу).

Для діагностики вірусної інфекції застосовуються наступні методи:

1. Вірусологічний метод. Матеріалом для зараження культури тканин можуть служити кров, цервикальное відокремлюване, слина, сеча, амніотична рідина (при трансабдомінальне амниоцентезе). Найбільш складним для інтерпретації об'єктом дослідження є сеча, так як вирусурия часто спостерігається при безсимптомному перебігу захворювання. Достовірною ознакою вірусної інфекції служить віремія, тому ідентифікація вірусів у крові є основним вірусологічним методом. Відомі такі його варіанти: а) традиційне виявлення способом культивування вважається достовірним і чутливим методом діагностики. Але метод вимагає суворого дотримання часових рамок доставки матеріалу, займає досить багато часу (до 2 місяців), дорого коштують і тому практичного значення сьогодні не має; б) проба на оболонку экспрессметод культивування вірусу з визначенням ранніх вірусних антигенів за допомогою моноклональних антитіл. Час виконання аналізу 2448 годин, чутливість 85%; в) сенсибилизирование з попередньою обробкою культур тканин для збільшення чутливості виділення вірусів.

2. Цитологічний метод. Простий і доступний, його чутливість дорівнює приблизно 50%. Можливий цитоскопический аналіз опадів слини і сечі, молока і інших секретів після фарбування по Папаніколау. Зіскрібки беруться у вагітних зі слизової піхви і каналу шийки матки. Недоліками методу є необхідність інвазивної процедури, попереднього встановлення ділянки ураження органу, що не завжди можливе, зокрема, при дисемінованому процесі.

3. Сероиммунологический метод. З усіх його варіантів для виявлення специфічних антитіл (прояви імунної відповіді) найчастіше застосовується метод імуноферментного аналізу (ІФА). Його чутливість 99%, специфічність 95%. У період вагітності обов'язковим є сероиммунологическое обстеження інфікованих жінок не рідше 1 рази в 1, 52 місяці для своєчасного виявлення ІдМантител або наростання концентрації сумарних противоцитомегаловирусных антитіл (діагностично значуще 4кратное підвищення титрів IgG у парних сироватках). Виявлення ІдМантител і збільшення титрів сумарних антитіл у вагітної є показанням до обстеження крові плода за допомогою ІФА, для чого проводять операцію кордоцентеза в терміни від 22 до 32 тижнів гестації. Серодиагностика дає ретроспективну інформацію про наявність вірусів.

З інших сероиммунологических методів важливе значення має метод прямого виявлення вірусних антигенів, який є альтернативою виявлення вірусу в біологічних рідинах. При цьому найчастіше використовують імунофлюоресцентний метод (чутливість 88%).

Щоб уникнути гіпердіагностики, вірусна інфекція повинна бути верифікована не менш ніж двома методами.

4. Метод визначення вірусного генома. Відрізняється високою точністю і чутливістю. Його різновидом є метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Метод дає можливість якісного і кількісного аналізу ДНК вірусу в біологічних рідинах і тканинах. Перевагами методу є висока специфічність (100%), чутливість (90-97%), швидкість дослідження (кілька годин), можливість визначення концентрації вірусу і активності інфекції, використання при скринінгу порівняно великої кількості зразків. Метод дозволяє виявити віруси в будь-якій клітині, якщо в ній є хоча б одна молекула вірусної ДНК, тобто хоча б один вірус. Концентрація ДНК вірусу служить надійним прогностичним і діагностичним маркером розвитку явної вірусної інфекції.

З урахуванням можливої гіпердіагностики вірусна інфекція повинна бути верифікована не менш ніж двома методами. Найбільш достовірна інформація про наявність ВУІ та стан внутрішньоутробного пацієнта при термінах вагітності 1618 до 32 тижнів може бути отримана у висококваліфікованих акушерських стаціонарах при бактерії та/або вірусологічних дослідженнях навколоплідних вод (отриманих при трансабдомінальне амниоцентезе) і фетальної крові (при кордоцентезі). У навколоплідних водах визначають також рівень альфафетопротеина (АФП) (відхилення від нормативних показників зі строку 1718 тижнів гестації вказують на високий ризик перинатальної патології), біохімічні параметри (рН, рО2, pCO2, продукти вільнорадикальних реакцій, рівні білка, глюкози, лактату, креатиніну, сечовини, електролітів, ферментів і ін).

Що стосується фетальної крові, то в залежності від отриманого при кордоцентезі кількості можливо також проведення її клінічного та біохімічного аналізів для діагностики анемії, гіпоксії, гемолітичної хвороби, дослідження каріотипу плода для виявлення хромосомних аномалій.

При виявленні вірусної (герпетичної, цитомегаловірусної, Коксакі, ентеро та ін) інфекції обов'язковим є дослідження параметрів клітинного і гуморального імунітету, інтерферонового статусу. Відомо, що у пацієнток з вірусною інфекцією має місце імунодефіцитний стан, що супроводжується порушеннями у клітинній ланці імунітету, з пригніченням функціональної активності імунокомпетентних клітин і клітин моноцитомакрофагального ряду, а також порушенням регуляторних взаємовідносин в імунній системі. Так, при герпетичній інфекції характерним є зниження абсолютного вмісту Тлимфоцитов (СД3 +), очевидно, за рахунок значного зниження Тхелперов (СД4 +) і збільшення вмісту Влимфоцитов.

До додаткових методів дослідження у вагітних з високим інфекційним ризиком відносяться наступні. При підозрі на порок розвитку ембріона чи плода можливе проведення біопсії трофобласта і хоріона (при термінах від 56 до 911 тижнів гестації) з подальшим аналізом каріотипу. До недоліків методу відносяться: частота самовільних викиднів 13%; неинформативность при дефектах нервової трубки плода до 16 тижнів вагітності; можливість розвитку аномалій пальців у плода при проведенні біопсії хоріона до 9 тижнів гестації.

Вагітним з високим інфекційним ризиком показано проведення медикогенетического консультування.

Перспективним для прогнозування і діагностики ВУІ є визначення рівнів протизапальних цитокінів. Підвищення вмісту интерлейкина6 в слизу цервікального каналу у II і III триместрах гестації у пацієнток зі змішаною вірусною інфекцією служить маркером латентно протікає ВУІ плода. У той же час зниження рівня интерлейкина6 в слизу і клітинах цервікального каналу нижче 250 нг/мл, відсутність у досліджуваній сироватці крові прозапальних цитокінів є діагностичним тестом, що дає інформацію про ефективність проведеної терапії.

Заключний діагноз ставиться після морфологічного дослідження посліду і клиниколабораторного обстеження новонародженого.

Таким чином, ризик перинатальної патології у вагітних з наявністю вірусної та/або бактеріальної інфекцій оцінюють на підставі даних анамнезу, фізикального та лабораторних досліджень. Раннє звернення вагітних групи високого інфекційного ризику в сучасні акушерські центри, дотримання алгоритму обстеження дозволяють своєчасно виявляти інфекційні захворювання, прогнозувати ускладнення у матері і плода, проводити профілактичні або лікувальні заходи, що сприяють реальному зниженню рівнів материнської, перинатальної та дитячої захворюваності та смертності.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.

Шульпекова Ю. О.

Рік тому, 1 березня 2009 р., у віці 78 років помер видатний американський вчений бельгійського походження Чарльз С. Лібер (Charles S. Lieber). Протягом більш ніж 40 років Ч. Лібер і його співробітники проводили клінічні та експериментальні дослідження по нутриціології та патофізіологія печінки. Одним з пріоритетних напрямків їх роботи було вивчення закономірностей патогенезу алкогольної хвороби печінки (АБП) і механізмів токсичної дії алкоголю.

Всупереч усталеній до середини XX ст. думку про те, що захворювання печінки у осіб, що вживають алкоголь, розвиваються внаслідок недостатнього надходження необхідних харчових компонентів, а не внаслідок дії самого етанолу (так зване аліментарне поразка), Ч. Лібер і співробітники були першими, хто довів, що алкоголь здатний надавати самостійне шкідливу дію на печінку. Одним з важливих розділів їхніх досліджень були моделі на гризунах і приматах, в яких етанол або изокалорийное кількість вуглеводів в якості контролю включалися до складу рідких дієт, названих по імені їх розробників дієтами Lieber-DeCarli [10, 11].

Були вивчені такі метаболічні ефекти етанолу, як гіперліпідемія, гіперурикемія, токсичні властивості його метаболіту ацетальдегіду, внутрішньоклітинний окислювальний стрес. Сьогодні вже добре відомо, що наслідком окисного стресу є виснаження запасів відновленого глутатіону і глибокі функціональні і структурні порушення в клітці. У дослідах на тваринах Лібер показав, що подібні порушення піддаються корекції шляхом призначення S-аденозил-1-метіоніну та есенціальних фосфоліпідів, які широко застосовуються сьогодні для лікування АБП [6, 10].

Найбільшим внеском Ч. Лібера та його співробітників у гепатологию стало також опис мікросомального шляхи метаболізму етанолу. Активація мікросомального окислення на тлі хронічного вживання алкоголю лежить в основі багатьох біохімічних і клінічних особливостей перебігу АБП - індукції цитохрому, окисного стресу, формування толерантності до етанолу, розвитку лікарських реакцій (зокрема, токсичної дії ацетамінофену), збочених реакцій на інші речовини екзогенного походження, вироблення проканцерогенів, порушення обміну каротину і т. д. Ч. Лібер підкреслював, що дія багатьох лікарських препаратів у осіб, хронічно вживають алкоголь, характеризується звуженням терапевтичного коридору. Він заклав основи уявлень про фактори ризику АБП, ролі шлунка у метаболізмі етанолу, статевих відмінностях обміну, вивчав значення ізоформ алкогольдегідрогенази.

Ч. Лібер підкреслював роль ендотоксину та прозапальних цитокінів (зокрема, фактора некрозу пухлини - α) у патогенезі пошкодження печінки при АБП [8]. У своїх дослідженнях він продемонстрував роль амоній-продукуючої флори у розвитку печінкової енцефалопатії і лікувальний ефект антибактеріальних препаратів в її придушенні [18].

Роботи цього вченого теоретично обгрунтовують та доводять ефективність лікарських препаратів на основі есенціальних фосфоліпідів, S-аденозил-метіоніну, пентоксифіліну, глюкокортикоїдів та антиоксидантів в лікуванні АБП та попередження її прогресування [9].

Враховуючи той факт, що різні стани, пов'язані з вживанням алкоголю, і зокрема АБП, сьогодні залишаються важливими причинами смертності та інвалідизації в розвинених країнах, наукове та соціальне значення робіт Ч. Лібера важко переоцінити.

У цій статті нам хотілося б проілюструвати спектр наукових досліджень цього вченого і його співробітників, зосередивши увагу на прояви окисного стресу та обґрунтуванні застосування есенціальних ліпідів при АБП.

Есенціальні фосфоліпіди представляють собою фосфатидилхолін, до складу якого входять поліненасичені жирні кислоти, головним чином лінолева (близько 70%), а також ліноленова і олеїнова. Фосфатидилхолін, що містить таку велику кількість поліненасичених жирних кислот, також позначають терміном "полиенилфосфатидилхолин (РРС)". Здорова людина отримує поліненасичені жирні кислоти з їжею, головним чином з рослинних олій. У промислових цілях для створення лікарських препаратів РРС екстрагують з соєвих бобів. У складі РРС має головне значення і становить 50% 1, 2-дилинолеоилфосфатидилхолин (в англомовних джерелах для її позначення використовують абревіатуру DLPC). Саме ця речовина володіє найбільш високою біодоступністю і виступає як активний інгредієнт лікарських препаратів есенціальних фосфоліпідів.

Окислювальний стрес. Як було зазначено, Чарльз Лібер довів, що окислювальний стрес являє собою одну з основних ланок патогенезу АБП. Хронічне вживання етанолу супроводжується підвищенням активності цитохрому CYP2E1. Індукції цитохрому сприяють також накопичуються в гепатоцитах жирні кислоти та кетонові тіла. Висока активність цитохрому призводить до наростання вироблення з етанолу токсичного ацетальдегіду і вільних радикалів [7]. Індукція CYP2E1 при АБП спостерігається не тільки в печінці, але і в клітинах Купфера, що сприяє їх активації і вивільнення прозапальних цитокінів, включаючи фактор некрозу пухлини - α [9].

На тлі окисного стресу виникає дефіцит відновленого глутатіону, S-аденозилметионина (необхідного для реакцій трансметилирования і підтримки антиоксидантного потенціалу клітини) і фосфоліпідів в складі мембран, підвищується синтез проколагену. Тому одним з важливих напрямків патогенетичного лікування АБП на сьогоднішній день залишається поповнення запасів S-аденозилметионина і призначення есенціальних фосфоліпідів (РРС) [6, 8].

Внаслідок того, що молекули РРС містять багато ненасичених зв'язків, вони володіють властивістю "пастки" вільних радикалів, здатністю знижувати вираженість оксидативного стресу і зменшувати ступінь індукції CYP2E1 [7, 19].

У дослідах на тварин, яким призначалася рідка дієта Lieber-DeCarli, було продемонстровано, що виражений дефіцит аденозилметионина і відновленого глутатіону та підвищений вміст маркерів перекисного окислювання в печінці розвиваються вже через 2 міс. регулярного прийому етанолу. Введення в дієту РРС супроводжувалося корекцією цих змін: підвищенням вмісту S-аденозилметионина і зникненням лабораторних ознак оксидативного стресу. Відомо, що фосфатидилхолины виробляються в печінці шляхом метилювання фосфатидилэтаноламина за участю S-аденозилметионина. Ймовірно, полиенилфосфатидилхолин за рахунок поповнення запасів фосфатидилхолинов сприяє зниженню утилізації S-аденозилметионина і глутатіону і, можливо, побічно сприяють відновленню запасів останнього [2]. Можливо також одночасне призначення S-аденозилметионина та есенціальних фосфоліпідів [1].

В умовах окисного стресу підвищена продукція оксиду азоту разом з супероксид-аніоном призводить до утворення пероксинитрита - потужного окисного агента. У дослідах на щурах показано, що хронічний вплив етанолу супроводжується пошкодженням клітинних білків під дією пероксинитрита - як у цитозолі, так і в мітохондріях. Цей ефект значно зменшувався при введенні в їжу РРС, тоді як ефект додавання есенціальних жирних кислот і холіну був менш вираженим [3].

Призначення есенціальних фосфоліпідів в умовах вживання алкоголю сприяє зменшенню ступеня порушення функцій мітохондрій. У дослідах на щурах вивчалася здатність мітохондрій до оксилению глутамату і пальмитоил-1-карнітину при прийомі етанолу (1-я група), DLPC (2-я група), етанолу в поєднанні з DLPC (1, 5 м/1000 кал) (3-я група) і етанолу в поєднанні з РРС (3 г/1000 кал) (4-я група). Прийом етанолу призводить до зниження здатності мітохондрій до окислення амінокислот і активності цитохромоксидази. Цей ефект предотвращался при додаванні як чистого DLPC, так і РРС, в рівній мірі [21]. Мабуть, цей ефект обумовлений підвищенням цілісності і пластичності мітохондріальних мембран, в якості будівельного матеріалу для яких можуть виступати есенціальні фосфоліпіди.

У той же час в умовах окисного стресу, викликаного вживанням алкоголю в поєднанні з перевантаженням залізом, полиенилфосфатидилхолин не має настільки чіткого антиоксидантного ефекту, як при "чисто алкогольної"; хвороби печінки [1].

З розвитком окисного стресу під дією етанолу пов'язують активацію механізму програмованої загибелі клітин печінки (апоптозу). Вираженість апоптозу вивчали в дослідах на щурах, яким призначалася рідка "парна дієта" Lieber - DeCarli, що містить етанол (36% від загальної енергетичної цінності), або изокалорийное кількість вуглеводів, на 28 днів. Вживання етанолу призводила до 4, 5-кратне наростання вираженості апоптозу, причому клітини в стані апоптозу концентрувалися переважно в перивенулярных відділах часточок. Додавання в їжу РРС знижувало вираженість апоптозу більш ніж в 2 рази [19].

В клітинній лінії Hep G2 вивчалася здатність РРС пригнічувати розвиток апоптозу, індукованого алкоголем. Клітини інкубували у присутності етанолу з додаванням РРС, або специфічного інгібітора каспаз IDN-6556. За результатами трансмісійної електронної мікроскопії, аналізу фрагментації ДНК і методу TUNEL показано, що РРС запобігає апоптоз гепатоцитів в тій же мірі, як і IDN-6556, за механізмом, схожим з пригніченням каспаз [5].

В іншій роботі показано, що есенціальні фосфоліпіди надають антиапоптотическое дію завдяки зниженню вмісту активності цитохрому С і каспази-3 в цитозолі, можливо, у поєднанні з підвищенням експресії "антиапоптотической" молекули Bcl-x(L) [16].

Можливості боротьби з прогресуванням фіброзу печінки. Призначення РРС при АБП сприяє зменшенню числа активованих зірчастих клітин і підвищення активності колагенази[6, 7, 9, 22].

Як відомо, одну з ключових ролей у розвитку фіброзу печінки відіграє трансформуючий фактор росту β-1 (TGF - β1), який підвищує синтез проколагену активованими зірчастими клітинами печінки і здатний посилювати окислювальний стрес (підвищувати вміст перекисів і супероксид-аніону в клітинах, знижувати запаси відновленого глутатіону). Навпаки, DLPC - активний компонент РРС - проявляє властивості антиоксиданту. У культурі зірчастих клітин печінки вивчався вплив DLPC на профиброгенный і прооксидантний ефект TGF - β1. Введення DLPC в культуру клітин, оброблених TGF - β1, супроводжувалося придушенням вироблення проколагену. Аналогічний ефект надавав фермент каталаза. Ознак пригнічення активації клітин Іто не виявлено, що свідчить про те, що есенціальні фосфоліпіди надають антифиброгенный ефект саме в силу свого антиоксидантного потенціалу [4].

У США проведено велике рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване проспективне дослідження "Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease", в якому вивчалися підходи до зменшення темпів прогресування фіброзу печінки. У дослідженні брали участь 789 пацієнтів; початково у всіх пацієнтів підтверджено наявність перивенулярного або септального фіброзу. Пацієнти початково вживали в середньому

16 доз етанолу в день (1 доза = 14 г етанолу) протягом 19 років. Обстежені пацієнти були рандомізовані в групу плацебо або лікування РРС. В ході дослідження проводилася контрольна біопсія печінки. І хоча основний внесок у запобігання прогресування фіброзу в даному дослідженні належить різкого скорочення прийому етанолу (в середньому до 2, 5 дози в день), в групі вживали есенціальні фосфоліпіди відзначена тенденція до зниження вираженості фіброзу печінки (p<0, 05) [12].

Досить часте поєднання хронічної інфекції вірусом гепатиту С та вживання алкоголю в небезпечних дозах підвищує ризик розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми. Призначення противірусної терапії має ряд обмежень при інтоксикації етанолом. Продовжує вивчатися ефективність РРС в якості антифибротического кошти при такому поєднаному ураженні [7].

Вивчення вкладу інсулінорезистентності у патогенез АБП. Один з перспективних напрямів є вивчення характеру харчування, ожиріння та інсулінорезистентності як чинників, сприяючих прояву токсичних властивостей етанолу [17].

Надмірне загальний розвиток жирової тканини може сприяти розвитку і прогресування АБП внаслідок високого рівня продукції в ній вільних радикалів, фактора некрозу пухлини - α і профиброгенных речовин (ангіотензину II, катехоламінів, нейропептіда Y і лептину) [22].

Ацетальдегід (продукт метаболізму етанолу) може сприяти нагромадженню жиру в гепатоцитах внаслідок порушення активності рецепторів, що активують проліферацію пероксисом - α (PPAR-a) - ключових регуляторів β-окислення жирних кислот в мітохондріях, а також за рахунок підвищення виробітку інгібітора транскрипції SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein) [6].

Вживання алкоголю у високих дозах провокує окислення ЛПВЩ. Утворюються липопероксиды знижують негативний заряд цих частинок, предрасполагая до розвитку атеросклерозу. У контрольованому експерименті на гризунах, яким давали в їжу етанол, показано, що додавання РРС супроводжується істотним зниженням ступеня окиснення ЛПВЩ [20].

Якщо ненасичені жирні кислоти (кукурудзяна олія, риб'ячий жир) посилюють алкогольне ушкодження печінки внаслідок підтримки окисного стресу, насичені жирні кислоти мають захисну дію. Есенціальні фосфоліпіди (РРС), навпаки, здатні запобігати алкогольне ушкодження печінки за рахунок пригнічення активності цитохрому CYP2E1 і окисного стресу. [6].

Призначення РРС перешкоджає розвитку фіброзу печінки при неалкогольною жировою хвороби печінки, індукованої в експерименті на тварин призначенням дієти, багатої жирами [15].

Оскільки при надмірному накопиченні жиру в печінці окислювальний стрес внаслідок індукції CYP2E1 відіграє важливу роль в реакції пошкодження, теоретично обґрунтовано та поєднане призначення S-аденозилметионина і DLPC. В експерименті показано, що така комбінація призводить до зниження вироблення активної форми кисню гідроксіноненала, фактора некрозу пухлини - α, проколагену [12].

Число досліджень, присвячених ролі ядерних рецепторів у розвитку АБП, безперервно зростає. Деякі ферменти, що беруть участь у метаболізмі етанолу, регулюються ретиноидными рецепторами Х (RXR) і молекулами PPAR - α. Існують реципрокній відносини між метаболізмом етанолу і функціями RXR/PPAR - α. Окислювальний стрес в клітині веде до дисбалансу в системі RXR/PPAR - α, що пов'язують з підтриманням прогресування всіх етапів захворювання [17].

У своїх роботах Ч. Лібер показав, що захисну дію рецепторів, що активують проліферацію пероксисом - α і ω-окислення жирних кислот можуть порушуватися при низькому рівні печінкової індукції білка, що зв'язує жирні кислоти (fatty acid-binding protein, L-FABPc). Внаслідок цього вміст внутрішньоклітинних жирних кислот і вираженість перекисного окислення наростає. Згідно з висновками

Ч. Лібера і його співавторів, важливими напрямками профілактики прогресування АБП є боротьба з ожирінням, обмеження споживання довголанцюгових жирних кислот та їх заміщення среднецепочечными, відновлення внутрішньоклітинних запасів S-аденозилметионина і фосфоліпідів [8].

У нашій країні широко застосовується препарат эссеницальных фосфоліпідів Есенціале Н", який містить в складі фосфоліпіди, екстраговані з бобів сої. Есенціале Н можна призначати як парентерально, так і перорально. Парентерально Есенціале Н призначають у дозі 1-4 ампул (5-20 мл) на добу протягом 10-30 днів. Одночасно або після курсу внутрішньовенного введення рекомендують почати прийом препарату внутрішньо у дозі 3-6 капсул на добу в 3 прийоми. Тривалість лікування і кратність курсів встановлюється індивідуально, їх оптимальна мінімальна тривалість становить 3 місяці.

Унікальність робіт Ч. Лібера і його співробітників полягає в тому, що вони не просто описують окремі відкриття і розробки в галузі біохімії, нутриціології, молекулярної медицини, але і формують цілісний погляд на закономірності перебігу різних хвороб печінки і ясно розкривають механізми дії лікарських препаратів. Ці роботи заклали міцну основу для розвитку сучасної клінічній гепатології. Талант і працьовитість Ч. Лібера заслуговують того, щоб його ім'я згадувалося в ряду найвидатніших дослідників хвороб печінки.

Література
1. Aleynik SI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine protects against alcohol but not iron-induced oxidative stress in the liver. Alcohol Clin Exp Res. 2000 Feb;24(2):196-206.
2. Aleynik SI, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine corrects the alcohol-induced hepatic oxidative stress by restoring s-adenosylmethionine. Alcohol Alcohol. May 2003-Jun;38(3):208-12.
3. Baraona E, Zeballos GA, Shoichet L, Mak KM, Lieber CS. Ethanol consumption increases nitric oxide production in rats, and its peroxynitrite-mediated toxicity is attenuated by polyenylphosphatidylcholine. Alcohol Clin Exp Res. 2002 Jun;26(6):883-9.
4. Cao Q, Mak KM, Lieber CS. DLPC decreases TGF-beta1-induced collagen mRNA by inhibiting p38 MAPK in hepatic stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Nov;283(5):G1051-61.
5. Katz GG, Shear NH, Malkiewicz IM, Valentino K, Neuman MG. Signaling for ethanol-induced apoptosis and repair in vitro. Clin Biochem. 2001 May;34(3):219-27.
6. Lieber CS. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments. J Hepatol. 2000;32(1 Suppl):113-28.
7. Lieber CS. Liver diseases by alcohol and hepatitis C: early detection and new insights in pathogenesis lead to improved treatment. Am J Addict. 2001;10 Suppl:29-50.
8. Lieber CS. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. Alcohol. 2004 Aug;34(1):9-19.
9. Lieber CS. New concepts of the pathogenesis of alcoholic liver disease lead to novel treatments. Curr Gastroenterol Rep. 2004 Feb;6(1):60-5.
10. Lieber CS. Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease: progress over the last 50 years. Rocz Akad Med Bialymst. 2005;50:7-20
11. Lieber CS, DeCarli LM. An experimental model of alcohol feeding and liver injury in the baboon. J Med Primatol. 1974;3(3):153-63.
12. Lieber CS, Leo MA, Cao Q, Mak KM, Ren C, Ponomarenko A, Wang X, Decarli LM. The Combination of S-adenosylmethionine and Dilinoleoylphosphatidylcholine Attenuates Non-alcoholic Steatohepatitis Produced in Rats by a High-Fat Diet. Nutr Res. Sep 2007;27(9):565-573.
13. Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R, Paronetto F, Schenker S. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res. 2003 Nov;27(11):1765-72.
14. Lonardo A, Loria P. Of liver, whisky and plants: a requiem for colchicine in alcoholic cirrhosis? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Apr;14(4):355-8.
15. Ma X, Zhao J, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its regression. J Hepatol. 1996 May;24(5):604-13.
16. Mak KM, Wen K, Ren C, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine reproduces the antiapoptotic actions of polyenylphosphatidylcholine against ethanol-induced hepatocyte apoptosis. Alcohol Clin Exp Res. 2003 Jun;27(6):997-1005.
17. Mello T, Polvani S, Galli A. Peroxisome proliferator-activated receptor and retinoic x receptor in alcoholic liver disease.// PPAR Res. 2009;2009:748174.
18. Meyers S, Lieber CS. Reduction of gastric ammonia by ampicillin in normal and azotemic subjects. Gastroenterology. 1976 Feb;70(2):244-7.
19. Mi LJ, Mak KM, Lieber CS. Attenuation of alcohol-induced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res. 2000 Feb;24(2):207-12.
20. Navder K. P., Baraona Е., Leo M. A., Lieber C. S. Oxidation of LDL in baboons is increased by alcohol and attenuated by polyenylphosphatidylcholine. J. Lipid Res. 1999. 40: 983-987.
21. Navder KP, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine is responsible for the beneficial effects of polyenylphosphatidylcholine on ethanol-induced mitochondrial injury in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Mar 8;291(4):1109-12.
22. Purohit V, Russo D, Coates PM. Role of fatty liver, dietary fatty acid supplements, obesity and in the progression of alcoholic liver disease: introduction and summary of the symposium. Alcohol. 2004 Aug;34(1):3-8.

У 1970 р. було ыделено як окремої нозологічної одиниці поєднання розумової відсталості, множинних дефектів ребер і недорозвинення нижньої щелепи з ущелиною неба. Синдром був названий церебро-кістково-мандибулярный (по-російськи, черепно-реберио-нижнечелюстным), ця назва закріпилася в літературі. Зустрічається порівняно рідко, описано 36 випадків захворювання.

Основний діагностичний ознака синдрому - множинні аномалії ребер, які полягають в дефектах окостеніння між бічною реберною дугою і реберно-позвонковым зчленуванням. На рентгенограмах ці порушення виглядають у вигляді «прогалин» в окостенении ребер, розташованих паралельно хребту. Уражаються обидві половини грудної клітки, зазвичай залучено більшість ребер (іноді навіть всі), але не завжди симетрично. Чаші інших непораженными виявляються 9-11-ті ребра. Перші ребра звичайно гипоплазированы, 12-е - відсутні. З-за названих дефектів грудна клітка набуває вузький, дзвоноподібний вигляд, іноді з западіння грудини. В частині випадків в подальшому розвивається кіфоз.

Названі дефекти ведуть до утрудненням дихання, у зв'язку з чим іноді буває необхідно накладення трахеостоми. Якщо хворий виживає, в подальшому на місці «прогалин» розвивається хрящова мозоль.

Друга група порушень - це поєднання микрогнатии, глоссоптоза і розщілини піднебіння, відоме як аномалалия П'єра Робена. Макрогиатия відзначена у всіх хворих, ущелина неба у 23 з 36. Аномалії хряща трахеї, гіпоплазія гортані, зазначені у ряді випадків, ускладнюють інтубацію при наркозі або роблять її взагалі неможливою.

Хворі з цим синдромом зазвичай дещо відстають в інтелектуальному розвитку, у частини дітей окружність голови виявилася менше нормальної. Саме це стало підставою для включення терміна «церебро» назва синдрому. Надалі, однак, стало ясно, що у більш легких випадках розумовий розвиток хворих нормальне, а наявні у частини дітей відхилення не первинні, а пов'язані з гіпоксією, випробовуваної дитиною в перші місяці життя. У зв'язку з цим введення терміна «церебро» назва синдрому навряд чи виправдано. Саме гіпоксією слід пояснювати і затримку росту таких хворих. У частини пацієнтів відзначено зниження слуху, незвичайна артикуляція.

Серед інших аномалій відзначають шийний птерігиум, описаний не менше 5 разів, клишоногість, вивих стегон, в окремих випадках вади нирок (медуллярные кісти, ектопія) і серця. Разом з тим пороки внутрішніх органів не є характерними ознаками синдрому.

У зв'язку з дихальною недостатністю 13 дітей померли на першому році життя, якщо ж дитина дожив до року, то в подальшому життєвий прогноз сприятливий. Хлопчики і дівчатка уражаються з однаковою частотою.

Питання про успадкування синдрому не можна вважати абсолютно ясним. Описаний випадок, коли в родині були вражені мати і двоє її дітей від двох шлюбів), що свідчило про аутосомно-доминантном типі спадкування. Вказівка на розщілини піднебіння в батьків або сибсов пробандів в інших сім'ях також узгоджується з таким припущенням.