Дослідження ефективності і безпеки застосування Актовегіну у хворих похилого віку з синдромом м якого когнітивного зниження церебрально-судинного генезу

Селезньова Н.Д., Михайлова Н.М., Калин Я. Б., Рощина В. Ф., Гаврилова С. В., Науковий центр психічного здоров'я РАМН, р. Москва

Резюме

Вивчалася ефективність препарату Актовегін в лікуванні синдрому м'якого когнітивного зниження (Mild cognitive impairment - MCI) церебрально-судинного генезу. 30 пацієнтів (7 чоловіків та 23 жінки; середній вік 71, 2 роки) отримували Актовегін внутрішньом'язово по 5 мл (200 мг) щоденно протягом 4 тижнів. Для формалізованої оцінки стану пацієнтів до і після лікування використані шкала загального клінічного враження (CGI), міні-тест для оцінки когнітивного статусу (MMSE), тест "Вербальні асоціації", шкала лобної дисфункції, тест малювання годинника, Бостонський тест називання, тест деменції Маттіса, тест запам'ятовування 10 слів, шкала депресії Гамільтона. Достовірне поліпшення досягнуто за показниками всіх оцінок. Встановлено позитивний терапевтичний ефект: збільшення швидкості психічних процесів, зменшення вираженості брадипсихизма і дисмнестических розладів, а також позитивний вплив на астенічні і депресивні симптоми. Побічних ефектів і небажаних явищ на терапії Актовегін не спостерігалося. Зроблено висновок про показання до широкого застосування препарату у літніх пацієнтів з початковими проявами когнітивного зниження.

Ключові слова

Цереброваскулярна хвороба, MCI, лікування, Актовегін.

Синдром м'якого когнітивного зниження ( MCI ) 1 характеризується прикордонним розладом пам'яті і когнітивних функцій, ступінь прояву яких не дозволяє поставити діагноз деменції церебрально-судинного або іншого генезу, у тому числі хвороби Альцгеймера (БА) [2].

Поширеність синдрому MCI в літньому віці виключно велика. Серед населення Москви у віці старше 60 років цей показник становить близько 18 % [5]. Аналогічні цифри (19 %) приводять O. Lopez та співавт. [16]. Як було показано вітчизняними дослідниками [9], у 40 % осіб з установленим діагнозом MCI протягом 4 років діагностується БА або деменція іншого генезу.

В останні роки отримані докази гетерогенності синдрому МСІ, у зв'язку з чим виділені різні клінічні варіанти синдрому (амнестичний, неамнестический і варіант з множинною когнітивної недостатністю), що мають різний прогноз з точки зору ймовірності переходу в різні нозологічні типи деменції (хвороба Альцгеймера, церебрально-судинну або лобно-скроневу деменцію, деменцію з тільцями Леві та ін).

Початкові прояви синдрому МСІ з множинною когнітивної недостатністю найчастіше асоційовані з високим ризиком обважнення судинного захворювання, включаючи підвищений ризик порушень мозкового кровообігу, а також ризик розвитку деменції навіть при безынсультном течії [6, 16].

У зв'язку з цим завдання лікування MCI церебрально-судинного генезу у пацієнтів похилого і старечого віку висунулися в розряд найбільш актуальних в геріатричної практиці і становлять повсякденне зміст діяльності як неврологів і психіатрів, так і лікарів загальної практики. Це пояснюється, насамперед, загальновідомою широкою поширеністю цереброваскулярних захворювань, в першу чергу церебрального атеросклерозу, серед початкових клінічних симптомів якого найбільш часто спостерігається легке когнітивне зниження. Частота хронічної ішемії головного мозку (дисциркуляторна енцефалопатія - ДЕ) визначається в 70-100 випадків на 1000 населення [9], а порушення когнітивних функцій визнається одним з найбільш поширених проявів цереброваскулярної хвороби. За даними популяційних досліджень [1], початкові прояви цього розлади виявляються у 24, 4 % міського населення літнього і старечого віку (60 років і старше), а серед літніх пацієнтів ПНД - у 18, 7 %. При суцільному обстеженні літнього контингенту пацієнтів територіальної поліклініки ці порушення виявлено в 30, 8 % випадків [7]. Легкий когнітивний зниження в рамках судинного психоорганічного синдрому у 24, 5 % випадків є причиною звернення до геронтопсихиатру загальносоматичної поліклініки, а ще 36, 2 % спостережень діагностується як коморбидное розлад у пацієнтів геронтопсихиатрического кабінету [7].

Актуальність раннього терапевтичного втручання при виявленні обумовлених церебрально-судинними захворюваннями легких когнітивних порушень або синдрому MCI церебрально-судинного генезу очевидна, оскільки існує велика соціальна і медична зацікавленість в ефективному лікуванні цього синдрому, яке можливо проводити навіть у первинній ланці охорони здоров'я [13, 15]. Поряд з рутинною гіпотензивної терапією і корекцією проявів системного атеросклерозу лікування початкових проявів когнітивного зниження є одним з найважливіших завдань комплексної терапії, спрямованої в тому числі на профілактику деменції в осіб літнього віку.

Існуючі в даний час методи лікування початкового когнітивного зниження MCI церебрально-судинного генезу включають такі основні напрями терапевтичного втручання: поліпшення реологічних параметрів; поліпшення доставки та використання кисню і глюкози в церебральних структурах; усунення або зменшення нейротрансмітерної недостатності.

Актовегін - високоочищений гемодиализат, що отримується методом ультрафільтрації з крові молодих бичків у віці до 6 місяців. Препарат містить виключно фізіологічні компоненти, що володіють високою біологічною активністю - низькомолекулярні органічні сполуки: амінокислоти, олігопептиди, нуклеозиди; проміжні продукти вуглеводного та жирового обміну: олігосахариди і гликолипиды. Молекулярні маси органічних сполук, що входять до складу Актовегіну, не перевищують 5000 дальтон. Технологія отримання гемодиализата виключає наявність білкових та інших компонентів, що володіють антигенними і пірогенних властивостей. Проведені експериментальні і клінічні дослідження довели, що Актовегін не містить додаткових домішок компонентів крові.

Терапевтична ефективність Актовегіну обумовлена широким спектром входять до його складу речовин: амінокислот, олигопептидов (інсуліноподібний дії), нуклеозидів, електролітів (калію, натрію, фосфору, магнію, кальцію, міді) і мікроелементів, а також проміжних продуктів обміну (олігосахаридів, гликолипидов).

Фармакологічна дія. Актовегін - сучасний антігипоксант, який застосовується для лікування і профілактики гіпоксичних та ішемічних порушень органів і тканин. Актовегін належить до групи препаратів без прямого вазодилатирующего впливу. Препарат діє як нейрометаболічний стимулятор, збільшуючи енергозабезпечення нервових клітин шляхом посилення споживання і утилізації кисню і глюкози в нервових клітинах, що призводить до поліпшення мозкових функцій. Численні дослідження показали, що Актовегін, покращує засвоєння кисню і глюкози нервовими клітинами, чинить активізуючу дію на метаболічні процеси в головному мозку. В умовах підвищення споживання глюкози відповідно зростає і споживання кисню. Ці процеси призводять до прискорення синтезу АТФ у головному мозку, стимуляції всього клітинного метаболізму, поліпшення кровопостачання ишемизированной тканини мозку, що забезпечує виразний терапевтичний ефект при порушеннях мозкового кровообігу. Актовегін збільшує концентрації АТФ, АДФ, а також амінокислот - глутамату, аспартату та ГАМК.

Крім цього, Актовегін має інсулінонезалежним інсуліноподібну дію, за рахунок якого підвищується активність переносників глюкози до 50% максимальної ефективності інсуліну. Олігосахариди, що входять до складу Актовегіну, імітують такі ефекти інсуліну, як стимуляція ліпогенезу, пригнічення ліполізу, гальмування утворення внутрішньоклітинного цАМФ і активація транспорту глюкози в клітину.

Надходження великої кількості кисню викликає активацію аеробного окислення, що, в свою чергу, збільшує енергетичний потенціал клітини. Актовегін покращує енергообмін в ендотелії судин, що веде до вивільнення ендогенних речовин з вазодилатирующими властивостями - простацикліну і оксиду азоту - і поліпшенню перфузії всіх тканин і зниженню периферичного опору. В умовах тканинної гіпоксії, викликаної порушенням мікроциркуляції, Актовегін сприяє відновленню капілярної мережі за рахунок новообразующихся судин. Покращує доставку кисню і зменшуючи вираженість ішемічних ушкоджень тканин, Актовегін опосередковано сприяє белоксинтезирующей функції клітин.

Антигипоксический ефект Актовегіну найбільш виражений в умовах внутрішньоклітинної недостатності кисню, зокрема внаслідок гіпоксії або гіпоперфузії, причому антигіпоксичну дію Актовегіну поширюється не тільки на нейрональні, але і на глиально-клітинні структури. Показано, крім того, збільшення кровотоку в сірій речовині, посилення надходження глюкози через ГЕБ і всередину клітин.

Антигіпоксичну дію Актовегіну починає проявлятися не пізніше ніж через 30 хв (10-30 хв) після парентерального введення і досягає максимуму в середньому через 3 год (2-6 год).

У зв'язку з тим що Актовегін покращує мікроциркуляцію і чинить активуючу дію на метаболічні процеси в головному мозку, представляється обгрунтованим вивчення ефективності його застосування у літніх пацієнтів з когнітивними порушеннями церебрально-судинного генезу. Хоча Актовегін відомий близько 40 років у якості класичного нейрометаболического препарату, однак ставлення до його застосування як ноотропного засобу змінювалося - від сумнівів до доказових тверджень. У ряді контрольованих досліджень була показана ефективність Актовегіну при когнітивних розладах різного ступеня тяжкості[7, 8, 10, 13, 15, 17, 18, 20], в тому числі при судинної деменції і альцгеймеровской природи[8, 10, 13]. У більшості досліджень показано переваги парентерального введення Актовегіну методом внутрішньовенних інфузій по 250 мл (2000 мг) курсом не менше 10 вливань; при цьому вказується на більш швидке настання впливу на когнітивні порушення. Редукція або нівелювання розладів пам'яті та уваги, зростання темпу психічних процесів реєструються більш ніж у половини пацієнтів. Відсутні дані про результати іншого способу парентерального введення Актовегіну - внутрішньом'язового, значно більш зручного для широкого застосування в амбулаторній практиці.

Мета цієї роботи полягала у вивченні ефективності та безпеки внутрішньом'язового застосування Актовегіну у пацієнтів літнього віку з синдромом м'якого когнітивного зниження церебрально-судинного генезу.

Дослідження проводилося як відкрите неконтрольоване в групі пацієнтів з синдромом MCI церебрально-судинного генезу, які перебувають під наглядом співробітників відділу по вивченню хвороби Альцгеймера та асоційованих з нею розладів НЦПЗ РАМН.

Критерії включення пацієнтів у дослідження:

жінки (у постменопаузальному періоді) і чоловіки у віці від 50 до 85 років;
оцінка за шкалою MMSE ≥ 26 балів;
відповідність критеріям діагностики синдрому м'якого когнітивного зниження:
- скарги хворого на легке зниження пам'яті, підтверджуються інформантом (зазвичай членом сім'ї), і об'єктивно виявляються ознаки легких когнітивних дисфункцій;
- оцінка 0, 5 по шкалі CDR ( Clinical Dementia Rating );
- відсутність підстав для діагнозу деменції;
- збереження повсякденної активності, хоча може бути легке погіршення в складних і інструментальних видах повсякденної та/або професійної діяльності;
оцінка за шкалою Хачински > 4;
отримання письмової інформованої згоди від пацієнта.

Критерії виключення:

діагноз деменції за критеріями DSM-IV, МКБ-10;
неврологічні захворювання (вроджені та/або придбані метаболічні енцефалопатії, токсичні і лікарські енцефалопатії, хвороба Паркінсона, інсульт, епілепсія, інфекційні захворювання, демієлінізуючі та спадково-дегенеративні захворювання ЦНС);
неопластические та/або травматичні пошкодження головного мозку;
системні захворювання;
психічні захворювання;
важка органна патологія; злоякісні экстрацеребральные пухлини, ВІЛ-інфекція, цукровий діабет у стадії декомпенсації або інші ендокринні захворювання; алкоголізм і/або лікарську залежність; медикаментозна або інша інтоксикація;
депресія з оцінкою > 18 балів за шкалою Гамільтона для депресії;
рівень систолічного тиску > 180 мм рт.ст., діастолічного > 95 мм рт.ст.;
дефіцит фолієвої кислоти та/або вітаміну В 12 ;
гіпотиреоз.

Схема призначення препарату: наприкінці вступного періоду, що триває до 7 днів, пацієнтам, які відповідають вимогам включення/виключення дослідження, призначали Актовегін в дозі 200 мг (5 мл) в/м протягом 28 днів. Препарат вводили незалежно від прийому їжі 1 раз на добу. Катамнестичні дослідження проводилося через 28 ± 5 днів після завершення терапії.

З супутньої терапії допускалося застосування короткодействующих бензодіазепінових препаратів і препаратів, спрямованих на лікування соматичної патології у тому випадку, якщо лікування ними почалося за 1 місяць до цього дослідження і тривало протягом усього дослідження в стабільних дозах.

Оцінка стану пацієнтів у процесі лікування за шкалами проводилася у фіксовані дні: 0-й день (до початку терапії), 14-й день дослідження, 28-й день дослідження (закінчення лікувального курсу), 56-й день (катамнез). Перед початком і в ході дослідження використовувалися наступні методи обстеження хворих: об'єктивне клінічне обстеження, ЕКГ, лабораторні аналізи крові і сечі.

Методи оцінки ефективності терапії. У відповідності з рекомендаціями S. Kanowski [15], ефективність ноотропного препарату повинна оцінюватися за трьома напрямками: психопатологически (оцінка клінічних симптомів); психометрично (тестування); по поведінці (самооцінка та оцінка іншими особами з урахуванням вікових особливостей).

Для оцінки стану когнітивних функцій і повсякденної активності пацієнтів застосовувались наступні шкали і тести: CDR, шкала Хачински, CGI (шкала загального клінічного враження), MMSE (короткий тест для оцінки когнітивного статусу), тест "Вербальні асоціації", шкала лобної дисфункції, тест малювання годинника, Бостонський тест називання, шкала деменції Маттіса, тест запам'ятовування 10 слів, шкала депресії Гамільтона.

Тест "Вербальні асоціації" призначений для дослідження асоціативного мислення і полягає у називанні за 1 хвилину слів із заданим ознакою (що починаються, наприклад, на букву "к").

Шкала лобної дисфункції спрямована на дослідження довільної регуляції діяльності, пов'язаної з лобовими структурами, і включає кілька тестів, що характеризують концептуалізацію, звукові асоціації, динамічний праксис, просту і складну реакції вибору. Тест "Звукові асоціації" аналогічний тесту "Вербальні асоціації". Тест "Концептуалізація" також полягає у називанні слів по заданому ознакою (наприклад, називання тварин за 1 хвилину). За допомогою тесту "Динамічний праксис" оцінюється робота заднелобных структур головного мозку. В тестах "Проста і ускладнена реакції вибору" визначається довільна регуляція праксису, забезпечувана передній асоціативної зоною кори великих півкуль.

Тест малювання годинника спрямований на діагностику збереження зорово-просторової діяльності. З допомогою Бостонського тесту називання досліджується номінативна функція мови. Тест являє собою 55 картинок, що зображують предмети, які потрібно точно назвати.

Шкала деменції Маттіса - це комплексна методика, що включає оцінку мнестико-інтелектуальної сфери при деменциях пізнього віку. Методика складається з декількох шкал, у тому числі на реципрокну координацію, визначення подібності, оцінку пам'яті і графомоторную пробу. Шкала "Реципрокная координація" - це проба, спрямована на дослідження динамічного праксису, а також межполушарного взаємодії. "Графомоторная проба" призначена для вивчення динамічного праксису. Тест "Подібності" дозволяє дослідити рівень узагальнення. За шкалою "Пам'ять" оцінюються різні компоненти мнестической функції - зорова і слухоречевая пам'ять.

Тест запам'ятовування 10 слів спрямований на вивчення здібності довільного запам'ятовування в слухомовний сфері.

Безпека препарату оцінювалася за шкалою оцінки небажаних явищ.

Матеріал і методи дослідження

У дослідження включено 30 хворих з синдромом м'якого когнітивного зниження церебрально-судинного генезу (7 чоловіків та 23 жінки) у віці від 53 до 84 років (у середньому 71, 2 ± 8, 0 року), які перебували на стаціонарному або амбулаторному лікуванні. Вік початку захворювання в середньому склав 67, 8 ± 7, 9 року (від 52 до 81 року). Давність захворювання у всіх випадках (за винятком одного) збігалася з тривалістю психопатологічного стану, з'явився показанням до призначення Актовегіну, і становила від 1 року до 7 років (в середньому 3, 3 роки). Слід зазначити, що у всіх пацієнтів при досить великої тривалості розладів, які відповідають критеріям синдрому MCI, були відсутні ознаки явного прогресування когнітивних порушень. У всіх випадках оцінка за шкалою загального зниження ( Global Deterioration Scale - GDS ) відповідала пункту 3, що відображає початкові прояви захворювання [19]. Оцінка когнітивного статусу за клінічним рейтингом деменції - CDR ( Morris J. C., 1993) також у всіх випадках не перевищувала значення 0, 5, що виключало або робив діагностику деменції сумнівною з-за легкого ступеня розладів. По МКБ-10 легкий когнітивний розлад, головною ознакою якого є зниження когнітивної продуктивності: порушення пам'яті, труднощі в навчанні, ослаблення концентрації уваги, відповідало рубриці F 06.7.

За шкалою загального клінічного враження про тяжкості захворювання ( Clinical Global Impression - Severity, CGI - S ) стан хворих було кваліфіковано як прикордонне розлад у 10 пацієнтів, а у решти 20 хворих - як "легке захворювання".

У 3 випадках легкий когнітивний розлад поєднувалося з коморбидной депресією легкого ступеня тяжкості (14-16 балів за шкалою депресії Гамільтона - Hamilton Depressive scale, HAMD ). Ще у 12 пацієнтів були окремі депресивні симптоми (5-13 балів за HAMD ), сукупність яких не відповідала критеріям депресивного синдрому, а їх прояви збігалися з соматичними скаргами або перекривалися астенічними симптомами. Средньогруповой сумарний бал до початку лікування Актовегін по HAMD склав 9, 1. В психопатологическом анамнезі поряд з легким когнітивним зниженням і псевдоневрастеническими розладами у 5 хворих виявлено окреслені в часі епізоди психопатологічних розладів, що мали місце за два-три роки до включення в дослідження. Одна хвора перенесла в минулому делірій, у інший хворий розвинулася депресія після ГПМК, ще у 3 пацієнтів, які раніше відзначалися психогенні депресивні реакції.

З'ясування неврологічного анамнезу виявило у 9 хворих раніше перенесені гострі порушення мозкового кровообігу - у 5 випадках у вигляді транзиторних ішемічних атак, решта 4 хворих переносили ішемічні інсульти (в одному з цих випадків - повторно). Оцінка за шкалою Хачински до початку дослідження коливалася в діапазоні від 4 до 10 балів (в середньому 6 балів).

Неврологічний діагноз всіх включених у дослідження пацієнтів формулювалося так: ДЕ 1-3-го ступеня гіпертонічного, атеросклеротичного або змішаного типу [11]. У неврологічному статусі в одному спостереженні відзначені залишкові явища геміпарезу і гемигипестезии, у 5 хворих - тремор пальців рук, в інших випадках неврологічні симптоми вичерпувалися розсіяної микросимптоматикой і явищами динамічної атаксії.

Раніше проведене лікування з приводу когнітивних порушень майже у половини пацієнтів (14 осіб) включало кавінтон, 8 хворих в минулому лікувалися церебролизином, в окремих випадках пацієнти раніше отримували мексидол, препарати гінкго білоба, пікамілон, проноран, серміон. Ефективність попереднього лікування була різною. До початку терапії Актовегін у всіх пацієнтів відзначалася декомпенсація когнітивних і астенічних (псевдоневрастенических) розладів.

Стан пацієнтів до початку лікування Актовегін характеризується комплексом симптомів різного характеру і різного ступеня вираженості. Загальним для всіх пацієнтів було поєднання ознак легкого когнітивного зниження і виражених різною мірою і обсязі астенічних (псевдоневрастенических) порушень.

Причиною звернення за лікарською допомогою були в першу чергу скарги на забудькуватість і різні прояви астенії. Прояви забудькуватості описувалися хворими як труднощі запам'ятовування або пригадування, втрата природної легкості в підборі слів, "ніби щось застопорилося". Пацієнти скаржилися на неуважність, уповільнення кмітливості, визнавали, що їм "важко зібратися з думками", згадати про недавні наміри, особливо при відволіканні уваги, але, як відзначали пацієнти, вони в подальшому могли спонтанно пригадати необхідне. Більшість пацієнтів, за рідкісним винятком, скаржилися на часті або постійні головні болі, іноді тільки в одній половині голови, але частіше без чіткої локалізації, або тяжкість у голові, описували обтяжливі відчуття в голові у вигляді "стягування обручем" або "тиску на очі, на вуха". Крім цього, багато хворі скаржилися на постійний "дзвін" у вухах, шум, "гудіння" у голові.

Наступними за частотою були скарги на порушення рівноваги, хитання при ходьбі або відчуття, що "земля йде з-під ніг". Крім цього, хворі відзначали швидке настання втоми після невеликих навантажень, навіть після їжі, прибирання ліжка, стомлення і зниження працездатності, слабкість з прагненням прилягти. Погіршення загального самопочуття супроводжувалося порушенням сну, труднощами засипання, зменшенням глибини і тривалості сну, рясними яскравими сновидіннями, іноді страхітливого змісту або втомлює мінливого безглуздого змісту, в окремих спостереженнях з гипнагогическими зоровими обманами сприйняття. Ранкове пробудження характеризувалося труднощами переходу від сну до бадьорості, відсутністю відчуття відпочинку після сну. Деякі пацієнти скаржилися на денну сонливість, дрімоту, заважає звичної діяльності.

Пацієнти помічали поява слізливою уразливості або загостреної чутливості до звичайних враженням від побаченого чи почутого. Нестійкість настрою характеризувалася легкістю виникнення реакцій роздратування, нетерпіння, нерідко пацієнти відзначали посилення цих проявів після неспокійної ночі з частими пробудженнями. Схильність до песимістичної оцінки повсякденних життєвих явищ і подій могла поєднуватися з напливом несвідомої тривоги і перебільшеного занепокоєння. Зміст тривожних побоювань часто визначало появу забудькуватості, зосередженість на захворюванні в цілому або окремих порушеннях.

У психічному стані відзначалися прояви брадипсихизма з сповільненістю темпу мислення і мовлення, труднощі концентрації уваги, її нестійкість і истощаемость, що виразно виявлялося при тестуванні і проявлялося труднощами утримання програми діяльності, отвлекаемостью, забуванням завдання, уповільненим темпом виконання. При цьому пацієнти охоче піддавалися процедурі тестування, а помічаючи свої помилки або при вказівці на недоліки, журилися або сумно іронізував з приводу ослаблення пам'яті або кмітливості. Початкові прояви труднощів називання запропонованих предметів або зображень компенсувалися заміною або описом їх призначення, при цьому мінімальна звукова підказка швидко приводила до потрібного результату. Запинки і паузи при підборі слів, уповільненість мовлення поєднувалися з докладністю і зайвою деталізацією, увязанием в подробицях або з неодноразовим повторенням вже сказаного. Емоційна лабільність проявлялася епізодами сльозливого слабкодухість на тлі переважно благодушного настрою або виникненням тривожності на фоні зниженого настрою.

При магнітно-резонансному дослідженні (МРТ) головного мозку до початку терапії у переважної більшості пацієнтів виявлено томографічні ознаки гідроцефалії: розширення субарахноїдальних просторів - у 25 пацієнтів з 30 (83, 3 %) і збільшення шлуночків мозку - у 26 пацієнтів (86, 7 %). У 18 хворих (60, 0 %) виявлені постишемические вогнища невеликого обсягу, розташовані перивентрикулярно: одиничні до 1, 5 см в діаметрі - у 7 хворих (23, 3 %) або множинні дрібні - у 11 хворих (36, 7 %). Лейкоареоз відзначений у 19 випадках (63, 3 %). В цілому за даними МРТ ознаки судинної енцефалопатії знайшли своє підтвердження майже у всіх пацієнтів.

У включених в дослідження пацієнтів визначено поліморфізм генотипу аполіпопротеїну ( ApoE ) за аналізом крові. У двох третинах спостережень пацієнти мали АроЕ 4(-) генотип з наступним розподілом ε2 і ε3 алелів: 3.3, 3.2, 2.3 (відповідно 51, 9; 3, 7 і 11, 1 %). 7 хворих (25, 9 %) мали АроЕ 4(+) генотип, у тому числі 3.4, 4.4 і 2.4 (відповідно 25, 9; 3, 7 і 3, 7 %). У включених в дослідження пацієнтів виявлено різні види соматичної патології. 80 % хворих страждали на артеріальну гіпертензію. Більш ніж у половини хворих диагностировалась ішемічна хвороба серця, в однієї третини цих хворих відзначалися порушення провідності і ритму серця.

Результати дослідження

Позитивна клінічна динаміка у психічному стані пацієнтів відзначалася, як правило, до кінця курсового лікування Актовегін. Суттєво зменшувався обсяг скарг хворих, в тому числі на вираженість головного болю (пацієнти відзначали, що "в голові прояснилося", "додалося сил"); вони відзначали уражень головного болю. Відчуття запаморочення, за їх визнанням, виникало помітно рідше, зникали хиткість ходи, порушення рівноваги. У ряді випадків відзначалося зменшення обтяжливого відчуття шуму в голові або вухах. Хворі також відзначали поліпшення нічного сну, зменшення стомлюваності, зростання активності і працездатності. Поліпшення настрою супроводжувалося зниженням рівня тривожності, дезактуализацией надцінних побоювань (за словами хворих, "як ніби одягли фільтр"). При збереженні забудькуватості хворі виявляли меншу схильність до фіксації на цих проявах.

Звертало на себе увагу, що вже з другого тижня лікування у пацієнтів, стан яких до початку терапії відзначалися ознаки субдепрессии або окремі депресивні симптоми, поліпшувався загальний фон настрою, причому ця позитивна динаміка зберігалася до кінця курсового введення Актовегіну і навіть через місяць після його закінчення.

Поряд із зменшенням скарг, редукцією астенічних розладів, відновленням або зростанням емоційної стійкості суттєву позитивну динаміку зазнавали порушення когнітивного функціонування. У першу чергу це відноситься до поліпшення концентрації уваги і зменшення загальмованості. Прискорення темпу психічної діяльності проявлялося в більш швидких відповідях на запитання, поліпшення темпу діяльності при виконанні тестових завдань. У частині випадків виразним було зменшення торпидности мислення і проявів брадипсихизма в цілому. Зростала активність та ініціативність у бесіді та спілкуванні, відновлювалася повсякденна діяльність в необхідному обсязі. Зменшувалися прояви мовних труднощів, у спонтанної промови зникали запинки і паузи, пацієнти швидше і краще справлялися з назвою. Дисмнестические розлади помітно зменшувались у своїй виразності, що знаходило своє відображення в збільшенні обсягу запам'ятовування або більшої легкості відтворення усталеної інформації. Слід підкреслити, що лікування Актовегін виразно впливало на відновлення швидкості психічних процесів і загальний рівень когнітивного функціонування. Важливо відзначити, що цей ефект виявився досить стійким і зберігався через місяць після завершення терапії Актовегін, коли пацієнти не отримували ніякого іншого лікування, окрім підтримуючої терапії соматичних захворювань.

Оцінка ефективності терапії за шкалою загального клінічного враження (CGI)

Поліпшення загального клінічного стану в дослідженій групі хворих до 14-го дня терапії відзначено в 96, 7 % випадків, включаючи мінімальне поліпшення у 73, 4 % хворих, помірне поліпшення у 23, 3 % пацієнтів. У 1 пацієнта до 14-го дня лікування стан незначно погіршився.

До моменту завершення курсу терапії (28 днів лікування) загальна частота поліпшення різного ступеня вираженості залишалася тією ж (96, 7 %), проте вже у 66, 7 % хворих було встановлено помірне поліпшення, 13, 3 % хворих досягнуто суттєве поліпшення і тільки у 16, 7 % пацієнтів відзначено мінімальне поліпшення. У 1 пацієнта стан не змінилося. Через 28 днів після закінчення курсу лікування частота поліпшення різного ступеня вираженості становила 100 %. Помірне поліпшення відзначено у 76, 7 % хворих, виражене поліпшення було встановлено в 13, 3 % випадків, мінімальне покращення - у 10 % випадків.

Оцінка терапевтичної динаміки стану когнітивних функцій за шкалою MMSE

За шкалою MMSE відзначено статистично достовірне поліпшення ( p < 0, 01) когнітивних функцій на кожному з етапів курсу терапії (через 14 днів до моменту закінчення курсу лікування - 28 днів) порівняно з вихідним рівнем. Через 28 днів після закінчення лікування (оцінка на 56-й день дослідження) поліпшення середньої групової оцінки порівняно з вихідною залишалося на статистично достовірному рівні ( p < 0, 01).

Оцінка терапевтичної динаміки стану по тесту "Вербальні асоціації"

По тесту "Вербальні асоціації" статистично достовірне збільшення кількості званих протягом 1 хвилини слів (наприклад, починаються на літеру "к") у порівнянні з вихідним рівнем ( p < 0, 01) зазначено і до середини (14 днів), і до закінчення курсу терапії (28 днів). При цьому до 56-го дня дослідження (через 28 днів після завершення курсу лікування) сумарна оцінка за шкалою виявилася навіть вищою порівняно з оцінкою до моменту закінчення курсу терапії.

Оцінка терапевтичної динаміки стану когнітивних функцій за шкалою лобної дисфункції

Статистично достовірне поліпшення ( p < 0, 01) відзначено за тестами "Концептуалізація" і "Звукові асоціації" - до 14-го і 28-му дні курсу лікування, а також до 56-го дня дослідження, тобто через 28 днів після закінчення введення Актовегіну. Оцінки за тестами "Проста реакція вибору" і "Ускладнена реакція вибору" досягали статистично достовірного значення до часу закінчення курсу лікування ( p < 0, 01). Поліпшення сумарної оцінки по тесту "Динамічний праксис" не відбулося.

Статистично достовірне поліпшення сумарної оцінки за шкалою лобної дисфункції відмічено на кожному етапі курсу терапії (14-й та 28-й дні) порівняно з вихідним рівнем і залишалося на статистично достовірному рівні через 28 днів після закінчення лікування.

Оцінка терапевтичної динаміки по тесту малювання годинника

Оцінка по тесту малювання годинника статистично достовірно поліпшувалася ( p < 0, 01) на кожному з етапів курсу терапії (14-й та 28-й дні) порівняно з вихідним рівнем. Поліпшення залишалося статистично достовірним і через 28 днів після закінчення лікування.

Оцінка терапевтичної динаміки з Бостонського тесту називання

Сумарна групове кількість самостійних правильних відповідей з Бостонського тесту називання статистично достовірно збільшувалася ( p < 0, 01) на кожному з етапів курсу терапії (14-й та 28-й дні) порівняно з вихідним рівнем. Поліпшення залишалося статистично достовірним також і через 28 днів після закінчення лікування.

Оцінка терапевтичної динаміки стану когнітивних функцій за Шкалою деменції Маттіса

За тестами "Подібності" і "Пам'ять" статистично достовірне поліпшення (р < 0, 01) зазначено до 14-го і 28-му дні курсу лікування, а також через 4 тижні катамнеза. Покращення сумарних оцінок за тестами "Реципрокная координація" і "Графомоторная проба" не зазначено.

Оцінка терапевтичної динаміки по тесту запам'ятовування 10 слів

По тесту запам'ятовування 10 слів статистично вірогідне покращення сумарних оцінок за першої, другої і третьої спроби запам'ятовування слів ( p < 0, 01) зазначено до 14-го і 28-му дні курсу лікування, а також до 28-го дня катамнеза.

Статистично достовірне поліпшення сумарної оцінки отстроченного відтворення слів досягнуто до 28-го дня терапії. Статистично достовірний рівень її поліпшення зберігався і через 4 тижні катамнестичного спостереження, хоча ступінь поліпшення сумарної оцінки дещо зменшилася.

Ефективність терапії за шкалою депресії Гамільтона

За шкалою депресії Гамільтона статистично достовірне поліпшення сумарної групової оцінки ( p < 0, 01) зазначено до 14-го і 28-му дні курсу лікування, а також до 28-го дня катамнеза. Абсолютне значення поліпшення сумарної оцінки до 14-го дня терапії склало 3, 0 бали, до 28-го дня - 4, 9 бала. Через 28 днів після завершення курсу лікування досягнуте до 28-го дня терапії поліпшення сумарної оцінки зберігалося на рівні 4, 9 бала.

Небажані явища на лікуванні Актовегін під час проведення дослідження були відсутні.

Обговорення отриманих результатів

Результати проведеного відкритого неконтрольованого дослідження ефективності курсового лікування Актовегін при щоденному внутрішньом'язовому введенні препарату в дозі 200 мг продемонстрували значне поліпшення в стані переважної більшості пацієнтів з синдромом MCI церебрально-судинного генезу. Відмічено достовірне поліпшення середньогрупових показників практично по всім тестам, використаним для оцінки когнітивних дисфункцій. Слід зазначити безсумнівну вплив препарату в вивченою лікарській формі на поліпшення концентрації уваги, прискорення темпу психічної діяльності і процеси запам'ятовування.

Отримані дані відповідають наведеним у літературі вказівок на поліпшення когнітивних функцій при ДЕ з ознаками цереброваскулярної недостатності під впливом лікування Актовегін[7, 8, 10, 17, 19]. Зокрема, показано, що энцефалотропные ефекти Актовегіну, поліпшення вигильности за даними ЕЕГ найбільш виражені в тім'яній, фронтоцентральной і скронево-потиличної областях, де за показниками ПЕТ знижений кровотік і транспорт глюкози.

Вимоги до ефективності лікування когнітивних порушень [15] припускають позитивний вплив на швидкість здійснення когнітивних процесів, на процеси короткочасної і середньостроковій пам'яті і загальне самопочуття пацієнтів. Фармакологічні властивості Актовегіну забезпечують можливість задоволення цих вимог і визначають показання до призначення Актовегіну при синдромі MCI церебрально-судинного генезу.

Хоча не доводиться обґрунтовано судити про антидепресивних властивості препарату, але не можна обійти увагою той факт, що при лікуванні Актовегін спостерігалося зменшення вираженості або зникнення симптомів депресії, тим більше, що ніхто з пацієнтів не отримував антидепресивний терапії в період лікування Актовегін.

Особливий інтерес представляє той факт, що позитивний терапевтичний ефект продовжував наростати і після закінчення курсу терапії Актовегін, що свідчить не тільки про поліпшення стійкості, але і про можливий його вплив на мобілізацію компенсаторних механізмів.

У жодного з пацієнтів не відзначалося небажаних явищ при внутрішньом'язовому введенні Актовегіну.

Висновки

Внутрішньом'язове курсове введення Актовегіну (по 200 мг/добу № 28) ефективно для лікування синдрому MCI церебрально-судинного генезу у пацієнтів літнього віку.
Актовегін позитивно впливає як на загальний клінічний стан і когнітивне функціонування пацієнтів, так і на окремі складові когнітивних дисфункцій: асоціативне мислення, різні компоненти мнестической функції - зорову і слухоречевую пам'ять, номинативную функцію мови, довільне запам'ятовування в слухомовний сфері, а також на динамічний праксис і довільну регуляцію праксису, зорово-просторову діяльність.
Актовегін, крім того, зменшує вираженість депресивних симптомів у цього контингенту хворих.
Відсутність небажаних явищ свідчить про безпеку проведення курсового лікування Актовегін за методикою, яка застосовувалася у пацієнтів похилого та старечого віку.
Ефективність і безпека внутрішньом'язового введення Актовегіну визначає перспективу більш широкого використання препарату в амбулаторній геріатричної практиці у пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями судинного генезу.

Література
1. Гаврилова С. В., Калин Я. Б., Сударєва Л. О. Епідеміологія деменций похилого та старечого віку // Журн. невропатол. і психіатр. - 1987. - № 9. - С. 44-50.
2. Гаврилова С. В. Фармакотерапія хвороби Альцгеймера. - М.: Пульс. - 360 с.
3. Дамулин В. В. Судинні легкі когнітивні порушення // Психіатр. і психофармакотер. - 2005. - T. 7, № 5. - С. 295-299.
4. Захаров Ст. Ст., Яхно Н.Н. Синдром помірних когнітивних розладів у літньому віці: діагностика та лікування // РМЗ. - 2004. - Т. 12, № 10. - С. 573-577.
5. Калин Я. Б., Гаврилова С. В. Динаміка показників поширеності психічних розладів у населення похилого та старечого віку // Реформи служби психічного здоров'я: проблеми та перспективи. - М., 1997. - С. 181-189.
6. Летцел Х., Шиктигер У. Застосування актовегіну у літніх пацієнтів з органічним синдромом // РМЗ. - 2003. - Т. 11, № 25. - С. 1428-1431.
7. Михайлова Н.М., Кладова А. Ю. Проблема психоорганічного синдрому в амбулаторній психіатрії // Хвороба Альцгеймера і старіння: від нейробіології до терапії. - М, 1999. - С. 74-82.
8. Остроумова О. Д., Боброва Т. А. Когнітивні порушення і деменція: можливості терапії препаратом Актовегін // Серце. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 210-214.
9. Рощина В. Ф., Гаврилова С. В., Михайлова Н.М. та ін. Нейропсихологічне проспективне дослідження хворих з так званої сумнівною деменцією // Психіатрія. - 2003. - № 4. - С. 54-57.
10. Херман В. М., Бон-Щечевский Ст. Дж., Кунтц Р. Інфузійна терапія актовегін у пацієнтів з первинною дегенеративною деменцією типу Альцгеймера і мультиинфарктной деменцією (результати проспективного плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження у пацієнтів, що знаходяться в умовах стаціонару) // РМЗ. - 2002. - Т. 10, № 15. - С. 658-663.
11. Шахпаронова Н.В., Кадиков А. С. Нейрометаболическая терапія хворих із захворюваннями нервової системи. Можливість застосування Актовегіну // РМЗ. - 2008. - Т. 16, № 26. - С. 1722-1725.
12. Шмідт Е. В. Класифікація судинних уражень головного та спинного мозку // Журн. невропатол. і психіатр. - 1985. - № 9. - С. 1281-1288.
13. Шмирьов в. І., Остроумова О. Д., Боброва Т. А. Можливості препарату актовегін у профілактиці та лікуванні деменції // РМЗ. - 2003. - Т. 11, № 4. - С. 216-220.
14. Янсен Ст., Брукнер Р. В. Лікування хронічної цереброваскулярної недостатності з використанням драже актовегін-форте (подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження) // РМЗ. - 2002. - Т. 10, № 12-13. - С. 543-546.
15. Kanowsky S., Kinzler E., Lehman E. et al. Confirmed clinical efficacy of actovegin in elderly patients with organic brain syndrome // Pharmacopsychiat. - 1995. - Vol. 28. - P. 125-133.
16. Lopez O., Jagust W., De Cosky S. et al. Prevalence and Classification of Mild Cognitive Impairment in the Cardiovascular Health Study // Arch. Neurol. - 2003. - Vol. 60, № 10. - P. 1385-1389.
17. Meyer A. Is Mild Cognitive Impairment Prodromal for Vascular Dementia Like alzheimer's Disease? // Stroke. - 2002. - Vol. 33. -
P. 1981-1985.
18. Oswald W. D., Steger W., Oswald B. et al. Die Verbesserung fluider Kognitiver Leistungen als Indikator fur die Klinische Wirksamkeit einer nootropen Substanz. Eine placebokontrolierte Doppelblind-Studie mit Actovegin // Z. Gerontopsychol.-Psychiatr. - 1991. - Bd. 4. - S. 209-220.
19. Oswald W. D., Steger W., Oswald B. et al. Die Verbesserung fluider Kognitiver Leistungen mit Actovegin-Infusionen bei Alterpatienten mit leichtem bis mittelschwerem organischem Psychosyndrom // Z. Gerontopsychol.-Psychiatr. - 1992. - Bd. 5. - S. 251-266.
20. Reisberg B., Ferris S. H., de Leon M. J. et al. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia // Fm. J. Psychiatry. - 1982. - Vol. 139. - P. 1136-1139.
21. Saletu B., Gruenberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after 2 weeks infusions with the hemoderivative Actovegin: double blind placebo controlled trials // Neuropsychobiol. - 1991. - Vol. 24. - P. 135-145.