Класична фенілкетонурія - аутосомно-рецесивна хвороба амінокислотного обміну. Клінічно фенілкетонурія виділена в самостійну форму А. Фелингом в 1934 р. Патологічні прояви пов'язані з недостатністю печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази. «М'яка» форма фенілкетонурії і доброякісна гиперфенилаланинемия обумовлені мутаціями інших генів, також зачіпають обмін фенілаланіну. З генетичної точки зору це самостійні форми.

Недостатність ферменту веде до порушення процесу гідроксилювання фенілаланіну в тирозин. Наслідки цього - накопичення фенілаланіну в крові (фенилаланинемия), утворення надмірної кількості фенілпіровіноградной кислоти, яка виділяється з сечею, порушення формування мієлінової оболонки навколо аксонів в ЦНС.

Діти з фенілкетонурією народжуються здоровими, але в перші місяці після народження у зв'язку з надходженням фенілаланіну в організм з молоком матері розвиваються клінічні прояви: підвищена збудливість, гіперрефлексія, підвищений тонус м'язів, тремор, судомні епілептиформні припадки, характерний «мишачий» запах. Пізніше розвиваються розумова відсталість, мікроцефалія. Оскільки порушення обміну фенілаланіну веде до зниження рівня тирозину, одне з фенотипічних проявів фенілкетонурії - зниження рівня або припинення утворення меланіну, тому у хворих відзначається зменшена пігментація шкіри, волосся, райдужної оболонки очей. Прогредієнтний перебіг хвороби. При відсутності лікування розумова відсталість може досягати тяжкого ступеня.

Діагноз ставиться на підставі клінічної картини і результатів біохімічного дослідження сечі (фенилпировиноградная кислота) або крові (фенилаланинемия).

Рання діагностика фенілкетонурії та профілактичне лікування (штучна дієта) попереджають розвиток клінічної картини хвороби.

Генетика фенілкетонурії добре вивчена. Вже через рік після клінічного опису хвороби Л. Пенроуз довів аутосомно-рецесивний характер успадкування. Локус фенілкетонурії (фенілаланінгідроксилази) розташований в довгому плечі 12-ї хромосоми (12q22-24). Ген секвенирован. Для більшості сімей можливі молекулярно-генетична пренатальна діагностика і виявлення гетерозигот.

Популяційна генетика фенілкетонурії, як і більшості аутосомно-рецесивних хвороб, складна. Частота фенілкетонурії у більшості європейських країн в середньому складає, мабуть, 1:10 000 новонароджених. Однак за цим показником є значні відмінності між популяціями: 1:2600 в Туреччині, 1:4500 в Ірландії, 1:6000 в Білорусії, 1:16 000 в Китаї, 1:30 000 в Швеції, 1:119 000 в Японії. Частота гетерозигот у більшості європейських популяцій становить 1:100. Механізми накопичення гетерозигот в популяціях невідомі. Ймовірно, це обумовлено перевагою селективних гетерозигот, тому що гомозиготи, тобто хворі, без лікування раніше не залишали потомства, а доказів підвищеного мутаційного процесу у відповідному локусі немає.

Іншим способом зниження гиперкатехоламинемии може бути вплив на синтез катехоламінів самою пухлиною а-метилтирозином. Цей препарат зменшує концентрацію катехоламінів на 80%. Початкова добова доза обмежується 500-1000 мг, потім її можна збільшити до 4 г, але не більше. Слід мати на увазі можливі серйозні побічні ефекти. У деяких хворих препарат викликає екстрапірамідні і психічні порушення, пронос та інші функціональні порушення ШКТ.

Обнадійливими представляються результати застосування у хворих феохромоцитомою а-метилпаратирозина. Цей препарат пригнічує синтез катехоламінів пухлини і таким чином різко знижує викид їх у кров. Введення його в дозі 500-2000 мг/добу ліквідує гиперкатехоламинемию і дає можливість з меншим ризиком для хворого провести операцію.

Однак у ряді випадків застосування а-метилпаратирозина не дозволяє уникнути розвитку гіпертонічних кризів у хворих у період підготовки до операції.

Є повідомлення про використання при феохромобластоме циклофосфаміду в комбінації з вінкристином і декарбазином, а також 131-йодобензилгуанидина.

Радикальне оперативне втручання призводить до практично повного видужання більшості хворих. Рецидив настає 5-12, 5%. Проте тривала гіперкатехоламінемія, вторинні зміни серцево-судинної системи і нирок у деяких випадках призводять до збереження деяких симптомів захворювання. Тому в оцінці віддалених результатів лікування феохромоцитом слід виділити два аспекти. Один з них стосується радикальності оперативного втручання, а інший - повноти настало одужання. У хворих з доброякісною пухлиною прогноз найбільш сприятливий, якщо мати на увазі загрозу повторного розвитку пухлини. Ймовірність появи її у другому наднирковій залозі або поза його дуже невелика. При цьому найбільша небезпека спостерігається у дітей і у хворих з множинними та эктопическими пухлинами.

Для прогнозу виживаності хворих феохромоцитомою найбільше значення мають дані про наявність чи відсутність метастазів. Інші морфологічні ознаки злоякісності пухлини, в т. ч. і такі переконливі, як ангиоинвазия і проростання капсули, в цьому відношенні менш надійні.

За даними деяких дослідників, лікування після видалення доброякісних феохромоцитом настає у 90% оперованих. Операція, усуваючи гиперкатехоламинемию і загрозу рецидиву пухлини, не призводить, проте, до ліквідації всіх проявів хвороби, і з цієї точки зору неправомірно говорити про лікування хворих.

Отже, хворим на феохромоцитому радикально допомогти можна тільки оперативним шляхом. Хірургічне лікування є життєво необхідним, але і після нього у багатьох з них, незважаючи на поліпшення стану і ліквідацію загрози гиперкатехоламиновых кризів, на тлі знижених функціональних резервів міокарда артеріальна гіпертонія зберігається або розвивається через деякий час. Ці хворі потребують динамічного диспансерному спостереженні.

Крім того, в літературі для характеристики перебігу захворювання використовуються такі поняття:

1. Локалізоване доброякісне утворення: пухлина тільки в одному місці і не поширюється на інші тканини.
2. Регіонарна феохромоцитома: процес поширюється на лімфатичні вузли або інші тканини в області первинної локалізації.
3. Метастатична феохромоцитома: віддалені метастази пухлини.
4. Рецидивуюча феохромоцитома: пухлина повторно виникає після лікування в місці первинної локалізації або в іншому.

Морфологічна характеристика цих пухлин нерідко виявляється дуже складною. Макроскопічно феохромоцитома зазвичай має округлу форму, оточена щільною капсулою. Маса пухлини зазвичай становить від 20 до 100 р. Рідко зустрічається новоутворення масою до 3000 р. Феохромоцитома має м'яко-еластичну консистенцію, на розрізі - плямисту жовто-коричневе забарвлення, рідше блідо-сірого кольору. Часто в глибині пухлини можна виявити вогнища крововиливів. Доброякісна феохромоцитома відрізняється невеликим розміром (до 5 см), товстої фіброзною капсулою. Пухлина більшого розміру, неправильної вузлуватої форми, з вогнищами розпаду та кістозними порожнинами, як правило, злоякісна.

Характерною особливістю феохромоцитоми можна вважати наявність в її тканинах катехоламинпродуцирующих клітин. Клітини включають специфічні секреторні гранули, що містять катехоламіни. Гранули добре виявляються методом сріблення за Гримелиусу і Гамперлю-Массону. Позитивну реакцію Гримелиуса дають пухлинні клітини більшості нейроендокринних пухлин. Вони в нормі виявляються в тканинах надниркових залоз, сечовидільної системи, бронхів.

З гиперкатехоламинемией пов'язують насамперед різкі коливання артеріального тиску, порушення серцевого ритму, гостре порушення мозкового і коронарного кровообігу.

У патогенезі катехоламинпродуцирующих пухлин значне місце посідають різноманітні системні і локальні порушення, безпосередньо або побічно пов'язані з артеріальною гіпертонією, яка спостерігається у 76-100% хворих з виявленою феохромоцитомою. Гемодинамічна структура артеріальної гіпертонії при феохромоцитомі неоднорідна. У хворих з постійним стійким підвищенням артеріального тиску збільшено загальний та питомий периферичний судинний опір, хвилинний об'єм крові (МОК) зазвичай знижений на 20-30% у порівнянні з належними величинами (в період кризу МОК частіше підвищується). При артеріальній гіпертонії, виявляється пароксизмально, поряд зі збільшенням показників периферичного опору можна відзначати гіпердинамічний тип кровообігу із збереженням і збільшенням МОК.

Причини, по яким прояви артеріальної гіпертонії виявляються різними (від постійної і пароксизмальної форми до нерізко вираженої гіпертонії), залишаються неясними. Припускають, що постійна та змішана форма гіпертензії зумовлена підвищенням активності системи ренін-альдостерон в результаті безпосередньої стимуляції її надлишком катехоламінів.

На думку більшості авторів, не існує жодної причини, що пояснює формування різних форм артеріальної гіпертонії. Прийнято вважати, що для вненадпочечниковой феохромоцитоми внаслідок переважного виділення норадреналіну характерні стійка гіпертензія, брадикардія. Надниркової локалізації пухлини, секретируючих адреналін, найбільш притаманні короткочасні гіпертонічні кризи і тахікардія, які супроводжуються яскравими вегетативними порушеннями і гіперглікемією.

Деякі дослідники вважають, що вненадпочечниковая пухлина (параганглиома) синтезує норадреналін, але не адреналін, що пов'язано з відсутністю у них ензиму м-метилтрансферази.

Гипернорадреналинемия не призводить до скільки-небудь суттєвих змін в клінічних проявах артеріальної гіпертонії, спостережуваних при хромаффінних пухлинах. Постійна гіпертензія не є результатом підвищеної продукції норадреналіну феохромоцитомою. Клінічна картина при гипернорадреналинемии не має чітких характерних ознак, які дозволили б з упевненістю припускати вненадпочечниковое розташування хромафинної пухлини.

Впливом (прямим або опосередкованим) надлишкової секреції катехоламінів зумовлені і деякі інші зміни: підвищення концентрації глюкози в крові, лейкоцитоз, розвивається кардіоміопатія.

Ушкодження міокарда у деяких хворих з катехоламинпродуцирующими пухлинами отримало специфічне назва катехоламінова кардіоміопатія. Результатом хронічного катехоламінового стресу може бути кардіоміопатія зі стійким порушенням ритму серця і серцевою недостатністю.

Клінічна значущість гиперкатехоламинемии особливо помітна у хворих, коли при раптовому надходженні в кров катехоламінів (наприклад, при пальпації пухлини), розвивається гіпертонічний криз. Однак вона стає менш переконливою, коли при феохромоцитомі відсутня характерна клінічна картина: при наявності артеріальної гіпертонії відсутні гіпертонічні кризи або артеріальний тиск залишається нормальним. Існують помітні розбіжності між величиною артеріального тиску і концентрацією плазмових катехоламінів. Спонтанний і викликається гіпертонічний криз може розвинутися без збільшення катехоламінів у плазмі, а артеріальний тиск залишається нормальним всупереч їх високому рівню.

Патогенез гемодинамічних розладів у хворих з феохромоцитомою досить складний, і його не можна звести тільки до гиперкатехоламинемии. Особливості патогенезу обумовлені багатьма факторами, але умовно їх можна розділити на дві групи. Одна з них пов'язана з реакцією кардіоваскулярної системи на гиперкатехоламинемию, друга - з продукцією хромафинної пухлиною інших вазоактивних субстанцій. При цьому слід мати на увазі, що тривале підтримання високого рівня циркулюючих катехоламінів не викликає характерних гемодинамічних реакцій. Ймовірно, цим пояснюються ті спостереження за хворими, в яких повністю відсутні клінічні симптоми феохромоцитоми, незважаючи на присутність пухлини, активно секретируючих катехоламіни.

У типових випадках виявляється пряма залежність між величиною артеріального тиску і екскрецією норадреналіну. Цілеспрямованим дослідженням показано, що артеріальний тиск у хворих феохромоцитомою поза кризу при всіх формах гіпертензії визначається співвідношенням продукції норадреналіну і адреналіну пухлиною (зменшення цього співвідношення веде до зниження гіпертензії), активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, збільшенням секреції дезоксикортикостерону у деяких хворих і недостатньою продукцією ПГЄ₂.

Швидкість інактивації катехоламінів, реактивність гладких м'язів судин, а також кількість і чутливість рецепторів до катехоламінів багато в чому визначають відповідь судинної системи. У деяких хворих він може бути обумовлений десенсибілізацією цієї системи і тим самим маскувати активність катехоламинсекретирующего новоутворення.

Певне значення в природі артеріальної гіпертонії надається продукції таких компонентів, як L-допа, вазоактивний інтерстиціальний пептид, адреномедуллин, метэнкефалин та ін. Дофамін здатний викликати значні зміни вегетативного та психоемоційного характеру.

Мінливість симптоматики і варіабельність перебігу захворювання можуть бути обумовлені «беспорядочностью» надходження в кров катехоламінів і разнонаправленностью їх дії. Якщо особливо високий підйом артеріального тиску пов'язують з переважним виділенням норадреналіну, то тахікардію і аритмію пояснюють надлишком продукції адреналіну з переважаючим бета-адренергічним ефектом. При цьому артеріальний тиск може бути нормальним або зниженим.

Встановлено, що, незважаючи на позитивні зміни в стані кровообігу після видалення пухлини, артеріальна гіпертонія може зберігатися при відсутності значущої гиперкатехоламинемии. Це пов'язано головним чином з дисбалансом функціональної активності пресорного і депрессорного ланки ендокринної системи та підвищенням активності реніну. Після операції, незважаючи на поліпшення, функціональні резерви міокарда залишаються низькими.

Ураження ниркової паренхіми при феохромоцитомі характеризується ішемічної атрофією канальцевого епітелію і гіперплазією юкстагломерулярного апарату. Крім того, у випадках тривалої високої артеріальної гіпертонії відзначаються зміни всередині ниркових судин гіпертонічного характеру різної вираженості. Включення ренальных механізмів зближує симптоматичні артеріальні гіпертонії з гіпертонічною хворобою.

В основі лабораторної діагностики захворювання лежить оцінка продукції і секреції катехоламінів. Визначають добову екскрецію або вміст катехоламінів в годинних порціях сечі. Точність методу дослідження екскреції катехоламінів в добовій сечі досягає 96 %. Крім того, в крові визначають адреналін, норадреналін і дофамін, в сечі - вміст адреналіну, норадреналіну і загального для всіх метаболіту катехоламінів - ванилилминдальной кислоти.

Деякі дослідники вважають, що багаторазове повторне взяття крові з кубітальние (праворуч і ліворуч) вени для дослідження вмісту катехоламінів в ряді випадків дозволяє уточнити бік ураження. Вважають, що найбільш точним методом діагностики і диференційної діагностики катехоламинпродуцирующих пухлин дослідження 3-годинний екскреції адреналіну, норадреналіну та ванилилминдальной кислоти після спонтанного або спровокованого гіпертонічного кризу. На її думку, тільки визначення добової екскреції катехоламінів у 25 % випадків дає хибнопозитивний результат. До переваг визначення катехоламінів в крові належить можливість повторного, досить частого дослідження.

В останні десятиліття багато дослідників зверталися до проблеми причин виникнення хромосомних хвороб. Не викликало сумнівів, що процес утворення хромосомних аномалій (і хромосомних і геномних мутацій) йде спонтанно. Передбачалося наявність індукованого мутагенезу у людини (іонізуюча радіація, хімічні мутагени, віруси). Однак реально причини виникнення хромосомних і геномних мутацій в зародкових клітинах або на ранніх стадіях розвитку зародка досі не розшифровані.

Перевірялися багато гіпотез причин нерозходження хромосом (сезонність, расово-етнічна приналежність, вік матері і батька, затримане запліднення, порядок народження, сімейне накопичення, лікарський лікування матерів, шкідливі звички, негормональная і гормональна контрацепція, флюридины, вірусні хвороби у жінок). У більшості випадків ці гіпотези не підтвердилися, але генетична схильність до хвороби не виключається. Хоча більшість випадків нерозходження хромосом у людини проявляється спорадично, можна припускати, що воно певною мірою генетично детерміноване. Про це свідчать наступні факти.

1. Потомство з трисомією з'являється в одних і тих же жінок повторно з частотою не менше 1%.
2. Родичі пробанда з трисомією 21 або іншими анеуплоидиями мають підвищений ризик народження дитини з анеуплоидией.
3. Кровне споріднення батьків може підвищувати ризик трисомії у потомства.
4. Частота зачать з подвійною анеуплоидией може бути вище, ніж прогнозується виходячи з частоти окремих анеуплоидий.

До біологічних чинників підвищення ризику нерозходження хромосом ставиться вік матері, хоча механізми цього явища неясні. Ризик народження дитини з хромосомною хворобою, зумовленою анеуплоидией, з віком поступово підвищується, але особливо різко після 35 років. Після 45 років кожна 5-а вагітність завершується народженням дитини з хромосомною хворобою. Найбільш чітко вікова залежність проявляється для трисомії 21 (хвороба Дауна). Для анеуплоидий за статевими хромосомами роль віку батьків або зовсім не має значення, або дуже незначна.

З віком підвищується також частота спонтанних абортів, яка до 45 років збільшується в 3 рази і більше. Таке становище можна пояснити тим, що спонтанні аборти багато в чому обумовлені (до 40-45%) хромосомними аномаліями, частота яких має вікову залежність.

Залежність частоти народження дітей з хромосомними хворобами від віку матері

Вік матері, роки	Частота народження дітей з хворобою Дауна	Частота народження дітей з будь хромосомною хворобою
20	1:1800	1:500
25	1:1300	1:500
30	1:1000	1:400
35	1:300	1:200
40	1:100	1:70
45	1:30	1:20
49	1:12	1:8

Для розрахунку ризику народження дитини з хромосомною хворобою у разі аномального каріотипу у батьків були складені таблиці емпіричного ризику. Тепер у них майже немає необхідності. Методи пренатальної цитогенетическои діагностики дозволили перейти від оцінки ризику до постановки діагнозу у ембріона або плода.

Поєднання низькорослості, статевого інфантилізму і широкої шкірної складки на шиї було описано ще в 1925 р. Н. А. Шерешевским. У 1938 р. дано докладний опис цього стану, що отримав назву синдрому Шерешевського-Тернера. При цитогенетичних дослідженнях таких хворих виявлено відсутність однієї з Х-хромосом: каріотип 45, X, що дозволило віднести синдром Шерешевського-Тернера в число хромосомних хвороб.

Варіант 45, X - не єдина цитогенетична форма синдрому Шерешевського-Тернера. З 350 хворих з цим синдромом каріотип 45, X виявлений лише у 205. Другим по частоті варіантом є мозаїцизм з існуванням нормального клону - на тому ж матеріалі таких хворих виявилося 54. У частині випадків виявляються структурні перебудови однієї з Х-хромосом, найчастіше изохромосомы довгого плеча X (Xqi). Изохромосомы зазвичай виникають в митозе, тому в більшості випадків поряд з клоном з Xqi, існує і моносомный клон - 45, Х/46, XXqi. З 350 пацієнтів з синдромом Шерешевського-Тернера изохромосомы X иайдены 44, в тому числі у 12-без ознак мозаїцизму. Інші структурні перебудови Х-хромосом, хоча і різноманітні (делеції короткого плеча Хр-, довгого плеча Xq-, колі-вий Х-хромосоми, всілякі Х/Х транслокації та фрагменти), зустрічаються досить рідко і не відіграють помітної ролі в генетичній структурі синдрому.

Відомо, що у жінок одна з Х-хромосом інактивується і в интерфазном ядрі виявляється у вигляді тільце статевого хроматину. У звичайних умовах інактивація материнській або батьківській Х-хромосоми відбувається випадково, у випадках, коли одна з Х-хромосом структурно змінена, як правило, інактивується аномальна хромосома. Тому клінічно пацієнтки зі структурними абераціями Х-хромосом практично не відрізняються від хворих з повною моносомией X, що дозволяє розглядати обидві ці групи разом.

Дані про популяційну частоту синдрому Шерешевського-Тернера досить суперечливі. Оцінюють частоту цього захворювання величиною приблизно 1 :3000 дівчаток. Однак ця цифра отримана іа підставі досліджень статевого хроматину, а отже, з одного боку, частина мозаиков типу 45, Х/46, XX могла бути пропущена, з іншого боку - можуть виявитися і дівчатка з тестикулярної фемінізацією або іншими порушеннями статевого розвитку. За даними безвыборочных популяційних досліджень новонароджених, з 20 370 дівчаток знайдені 3 з кариотнпом 45, X і ще 8 з мозаицнзмом 45, Х/46, XX. Співвідношення між повною моносомией і мозаицнзмом прн популяцнонных дослідженнях виявилося суттєво іншим, ніж за клінічними даними: очевидно, при невеликому розмірі моносомного клону фертильність збережена, і такі жінки не потрапляють в поле зору генетиків.

Народження дівчаток з синдромом Шерешевського-Тернера з віком матерів не пов'язано. Детн з цим захворюванням народжуються в термін, для них характерна помірна преиатальная гіпоплазія.

У ранньому віці найбільш переконливі ознаки синдрому Шерешевського-Тернера - коротка складчаста шия, нагадує «шию сфінкса», надлишок шкіри іа шиї і лимфоотек кистей і стоп, що відзначається приблизно у половини дівчаток. Лимфооток тут може розцінюватися як прояв персистування ембріональних лімфатичних мішків і порушення відтоку лімфи у венозну систему. Втім, надлишок шкіри на шиї і тим більше «шия сфінкса» зустрічаються далеко не завжди, ускладнюючи клінічне розпізнавання цього синдрому в періоді новонародженості.

З внутрішніх органів найбільш часто уражується серце. Пороки серця спостерігаються у 25% дітей з синдромом Шерешевського-Тернера, найчастіше це коарктацня аорти, рідше - персистування артеріального протоку та інші пороки.

Другим часто поражаемым органом є нирки. Ті чи інші аномалії нирок виявлено у 17 хворих із 21. Найбільш частий порок - підковоподібна нирка, рідше - хипоплазия нирок, піелоектазія, гідронефроз. Разом з тим явища ниркової недостатності для хворих з цим синдромом характерні.

Гонади хворих з синдромом Шерешевського-Тернера представлені білуватими сполучнотканинними тяжами, в яких знаходять або зовсім недиференційовані рудименти, статева приналежність яких не встановлюється, або рудименти жіночих гонад без овариальных елементів. Вкрай рідко виявляються примордиальные фолікули.

У подальшому починають виявлятися інші ознаки синдрому Шерешевського-Тернера і насамперед низькорослість. Дівчатка з цим захворюванням різко відстають у рості від своїх ровесниць, в препубертатному віці саме низькорослість є основною причиною звернення в лікувальні установи. Зростання дорослих хворих в середньому коливається в межах 135-138 см, що на 22-23 см менше норми. Разом з тим зростання таких хворих триває до 20-25 років, оскільки эпифизариые зони у них закриваються значно пізніше, ніж у нормі.

Для хворих з синдромом Шерешевського-Тернера характерні антимонголоидиый розріз очних щілин, ретрогения, низьке розташування вушних раковин, коротка шия (іноді з крилоподібні складкою), низький ріст волосся іа шиї. Грудна клітка широка, у хворих відзначається вальгусне положення ліктів. Нерідкі клинодактилия мізинців, вкорочення IV - V пальців кистей і стоп. У частини хворих - птоз і эпикант.

Вторинні статеві ознаки розвинені недостатньо: майже немає залозистої тканини молочних залоз, соскн недорозвинені, ареоли вузькі, оволосіння на лобку зазвичай немає. У більшості хворих - первинна аменорея, хоча в частині випадків спостерігаються нерегулярні менструації. Наслідком недорозвинення гонад є эстрогениая недостатність.

Інтелект хворих з синдромом Шерешевського-Тернера близький до норми, проте для них характерні недорозвинення емоційно-вольових проявів, своєрідний життєвий практицизм, подчиняемость, вузькість інтересів, бідність абстракцій, мала продуктивність мислення.

При мозаицизме відзначається стерта клінічна картина синдрому, у частини таких хворих нормально розвинені вторинні статеві ознаки, є регулярні менструації.

Клінічні прояви у хворих зі структурними абераціями Х-хромосом залежать як від виду структурної перебудови, так і від наявності (або відсутності) мозаїцизму.

Лікування хворих - симптоматичне. В ранньому віці (до 16 років) призначають анаболічні стероїди, що дозволяє прискорити зростання. Дівчаткам після 16 років призначають естрогени, а потім (по досягненні проліферативного типу піхвового мазка) - гестагени. Така терапія викликає появу менструальних кровотеч, розвиток вторинних статевих ознак. У будь-якому разі хворі з синдромом Шерешевського-Тернера безплідні.

Частота вад у зародків, що наводиться різними авторами, надмірно варіабельна. У спонтанно абортованих зародків до 28 тижнів вагітності аномалії систем органів зустрічаються в 7, 5-16%, складаючи в перші 8-12 тижнів внутрішньоутробного розвитку 14, 3-22, 9%, а в 12-28 тижнів -5, 6-11, 7%, при цьому в 46, 2% випадків з цієї кількості відзначаються різні аномалії посліду: оболочечное прикріплення пуповини, аплазія пуповииной артерії, вузлуватий амніон нлі кіста жовткового міхура.

У ембріонів (плодів) з вадами систем органів хромосомні порушення (переважно аутосомные трисомії - виявлені у 63% випадків. У 91, 2% випадків вони проявляються множинними і в 41, 5% поодинокими аномаліями. Серед останніх у ембріонів 8-9 іед описані эицефалоцеле, циклопия, сіндактилія, полідактилія і мнелорахнсхиз.

Крім цього, у фенотипічно нормальних ембріонів 8-9 тижнів в 51,4% випадків також виявлена патологія хромосоми (трисомія D, Е, триплоидия, Х0), яка у плодів і новонароджених дітей супроводжується множинними вадами розвитку. Така невідповідність фенотипічних проявів хромосомних порушень у ембріонів у порівнянні з плодами і новонародженими можна пояснити недостатнім морфологічним дослідженням зародків і значними труднощами виявлення аномалій у ембріонів перших 8-9 тижнів вагітності, оскільки в цьому періоді не завершено ще морфогенез всіх систем і органів, в зв'язку з чим багато вади на певних стадіях розвитку потенційно можуть існувати у вигляді нормальних ембріональних структур, які слід розглядати як аномалії тільки після завершення формування кожної окремо взятої системи або анатомічної структури. Крім того, весь комплекс аномалій, характерний для деяких хромосомних синдромів (трисомії 13, 18 і триплоидия), може не сформуватися ще в ранньому фетальному періоді розвитку. Наприклад, у плодів 12-15 тижнів вагітності при трисомії 13 ще неможливо встановити такі порушення морфогенезу, як осередки гетеротопии клітин зародкового шару біла речовина мозочка, патологія диференціації нейронів головного мозку, полікістоз нирок, гидроуретер, капілярні ангіоми шкіри і кистофиброз підшлункової залози. Тому на відміну від новонароджених цитогеиетическое дослідження необхідно проводити у фенотипічно нормальних ембріонів перших 8-9 тижнів внутрішньоутробного розвитку, так і в ранньому фетальному періоді при наявності у плодів одного або двох сочетаниых вад (наприклад, ущелина губи, піднебіння, полідактилія), які можуть бути на даииой стадії розвитку лише частиною всього комплексу вад, властивих тим чи іншим хромосомних синдромів.

Число виявлених вад розвитку ембріонів (плодів) і новонароджених по-різному). Аномалії розвитку ЦНС у зародків як з нормальним, так і з зміненим ка-риотипом переважають над іншими видами вад, складаючи в першій групі 32, 8%, у другій - 7 1, 9 %. Як видно, у спонтанно абортованих ембріонів і плодів багато вади розвитку та хромосомні синдроми зустрічаються частіше, ніж при популяцій ембріонів, отриманих при медичних аборти. Різниця в частоті аномалій у зародків, що приводиться багатьма авторами, обумовлена неповним і неунифицированным урахуванням аномалій, дослідженням гетерогенної популяції ембріонів без поділу їх на спонтанні та медичні, а також різною географічною поширеністю деяких видів аномалій.

Наводимо опис неьоторых аномалій розвитку, морфогенез яких мало вивчений як у ембріонів (плодів), так і у новонароджених. Апрозопия - порок розвитку краниального відділу тулуба, не описаний у плодів і новонароджених дітей. Набтюдается серед спонтанно абортованих ембріонів перших 6-7 тижнів вагітності в 1, 1% випадків. Характеризується мікроцефалією, неправильної диференціацією відділів головного мозку, гіпо - або аплазією носової плакоды, верхньощелепних дуг, порожнини иоса, верхнього неба, ротової щілини, ротоглотки або переднього відділу первинної кишки. Якщо у таких ембріонів є ротова порожнина, то вона зменшена в розмірах, спереду сліпо закінчується стомодеальной иеперфорированной мембраною або стеиозироваиной ротовою щілиною. Остання іноді зверху може прикриватися аномально сфор мнрованным носовою стеблинкою, сращенным з эктодермой серцево-печінкового виступу. Провідною ланкою в морфогенезе апрозопии є аномалія розвитку (гіпоплазія, аплазія) переднього відділу первинної кишки нлі персистування ротоглоточной (стомодеальной) мембрани. Перфорація останньої в нормі відбувається на 4-му тижні вагітності, після чого з тканин, розташованих по периферії стомодеума, в певній послідовності формуються верхньощелепні, мандибулярные дуги, носової стеблинка, порожнину иоса і верхнє небо. Отже, атрезія нлі стеноз цього ротоглоточиого отвори веде або до аплазії, або до затримки розвитку анатомічних структур лицьового черепа. Апрозопия супроводжується як патологічним так і нормальним каріотипом, що свідчить про етнологічної гетерогенності цього пороку розвитку.

Шийні кістозні лнмфангиомы серед спонтанно абортованих плодів II триместру вагітності зустрічаються з частотою від 0, 4 до 1, 9-3, 8%. Анатомічний вік пренатяльно загиблих мацерироваиных плодів менше овуляторного терміну вагітності на 3-4 тижні і становить в середньому 17, 6 тижнів. Кістозні шийні лнмфангиомы зовнішньо однотипні, розміром від 3 x 3, 5 до 13х16 см, розташовуються на заднебокових поверхнях шиї, поширюючись від чешун потиличної кістки до VII шийного хребця. На розрізі онн складаються з двох або трьох великих, заповнених прозорою рідиною порожнин, розділених сполучнотканинними перегородками. Топографічне співвідношення порожнин часто таке: дві з них займають латеральну поверхню шиї уздовж хребта, закінчуючись на рівні ключиць глибокими сліпими кишенями. Якщо є третя порожнину, то вона локалізується між латеральними. Кістозні утворення не мають власної капсули. Стенкн нх складаються нз ущільненого шару коллагенизнрованной сполучної тканини дерми. Внутрішня поверхня частково некротизнрована або вистелена одним шаром плоских ендотеліальних клітин. Шкіра в області голови, тулуба, верхніх і нижніх кінцівок зазвичай набрякла, іноді утворює на тильній поверхні стоп і кистей подушкообразные піднесення. Крім цього, у плодів можуть бути ущелина неба, сіндактилія кистей і стоп, пуповиииая грижа, дефект міжшлуночкової перегородки серця і підковоподібна нирка. Прн гістологічному дослідженні в шкірі плодів відзначаються набряк дерми, безліч розширених поверхневих подсосочковых і глибоких лімфатичних судин. Лимфангиэктазии різного ступеня вираженості є в середостінні, легенях і нирках.

Кістозні, кавернозні н капілярні лнмфангиомы відомі давно. Будучи вадами розвитку лімфатичних судин, онн не розглядаються як істинні пухлини і відносяться до судинних гамартомам. Кістозні багатокамерні лнмфангиомы, описані у плодів н дітей, найчастіше локалізувалися в пахвовій області, брижі кишечника, забрюшннном просторі, нерідко поєднуючись з іншими аномаліями розвитку. Морфогенез кнстозных лімфангіт вивчений мало. Е. Goetsch (1938) з 880 пухлин всіх видів у дітей до 1, 2% випадків виявив вроджені кістозні лнмфангиомы. За підсумованим даними літератури кістозні лимфангноми шен дещо частіше спостерігаються у плодів жіночої статі (34 нз 38), причому у 8 цитогенетически досліджених дівчаток виявлена моносомня по Х-хромосомі і в двох хлопчиків - нормальний каріотип.

Рентгенографічне дослідження показало, що кістозні шийні лимфангномы відповідають локалізації первинних ембріональних лімфатичних мішків (поверхневого шийного, яремних, підщелепних, заочеревинних), перснстировянне і аномалії розвитку яких відіграють основну роль у морфогенезе кістозних лімфангіт. При цьому є повна або часткова атрезія дренажних отворів, завдяки яким на 7-8-му тижні внутрішньоутробного розвитку відновлюється повідомлення первинних мішків з яремными венами і здійснюється відтік лімфи.

В одних випадках зв'язок яремних мішків з венозною системою і іншими відділами лімфатичної системи взагалі не відновлюється. Лімфа, оттекающая по поверхневих лімфатичних судинах дерми від голови і краниального відділу тулуба, накопичується в замкнутих яремиых і поверхневому шийному лімфатичних мішках, викликаючи утворення великих багатокамерних псевдокнст. Б інших випадках при відсутності повідомлення з венами яремні мішки з'єднуються з підключичними і шийних лімфатичних мішками, зв'язок з якими виникає пізніше, ніж з венозною системою (8 - 9 тижнів). Такі кістозні лнмфангиомы зазвичай менших розмірів, ніж перші, н мають вигляд надлишкової, широкої зморшкуватою шкірної складки на заднебоковой поверхні шиї. Проте при обох варіантах кістозних лімфангіт у плодів відзначені важкі розлади лімфообігу, обумовлені порушенням відтоку лімфи у венозну систему. На це вказують поширені лнмфангиэктазии в дермі тулуба, кінцівок, середостіння і внутрішніх органів.

У 7-9-тижневих ембріонів кістозні лнмфангиомы при наявності аномалій розвитку лімфатичних мішків не встигають утворитися, так як в цьому періоді ще не закінчений морфогенез останніх. Після ж 10-11 тижнів з'являються помітні макро - та мікроскопічні зміни перенстирующнх яремних лімфатичних мішків і ознаки лімфостазу - набряк шкіри голови (псевдогндроцефалия) і тулуба з лнм-фангиэктазиями. Кістозна трансформація поверхневого шийного н яремних лімфатичних мішків виникає поступово в середньому до 18 тижнів внутрішньоутробного розвитку, у міру накопичення в їх порожнинах лнмфы. Отже, вроджену кістозну шийну лимфангному можна розглядати як ретеиционную кісту, яка виникає внаслідок часткової або повної атрезії дренажних судин, що з'єднують первинні эл1бриональные лімфатичні мішки з венозною системою. Пренатальна загибель плодів з такою патологією викликана важкими розладами лімфообігу

Моносомия X у плодів, дітей і дорослих з синдромом Шерешевського-Тернера часто поєднується з аномаліями розвитку різних відділів лімфатичної системи, які у плодів носять більш поширений характер, ніж у дітей, проявляючись у останніх вродженим набряком кінцівок. Однак наявність подібних морфогеиетическнх порушень лімфатичної системи у плодів чоловічої статі, що мають нормальний каріотип, і у жінок з генетичною інверсією підлоги унеможливлює постановку діагнозу Х-моиосомня на підставі однієї кнстозной шийної лнмфангиомы або інших аномалій лімфатичних судин без додаткових досліджень. У плодів жіночої статі діагноз Х-моносомии можна встановити з великим ступенем достовірності лише у випадках, коли є такі поєднані аномалії, як кістозна шийна лимфаигиома, перснстирование ембріональних лімфатичних мішків, поширені лимфангиэктазии, пороки серця, сечостатевої та кісткової системи, гіпоплазія первинних примордиальных фолікулів, аномалії дерматогліфіки, характерні для Х-моносомии, і відсутність статевого хроматину в клітинах.