У дорослих є два типи волосся: пушкове і термінальні. Третій тип волосся — лануго — має місце тільки у плода та новонародженого. Пушкове волосся є непигментированными, м'якими і покривають все тіло. Термінальний волосся є забарвленим, товстим і покриває скальп, пахвові зони і лобкову зону.

• Гірсутизм
• Нормальний синтез андрогенів
• Патологічна продукція андрогенів
• Функціональні розлади яєчників
• Медикаментозні препарати та екзогенні гормони
• Ідіопатичний гірсутизм

Волосся має 3 стадії росту:

• анаген (фаза зростання);
• катаген (фаза інволюції, волосся перестає рости і виходять з волосяних фолікулів;
• фелоген (фаза відпочинку, передує втраті волосся).

Андрогени відповідають за конверсію пушкового волосся на термінальні в пубертатному періоді, наслідком чого є поява лобкового і аксілярного оволосіння. Аномальне збільшення термінальних волосся може відбуватися внаслідок гіперпродукції андрогенів або зростання активності ферменту 5а-редуктази, що перетворює тестостерон у більш активний андроген дигідротестостерон (ДГТ), який є основним стимулятором розвитку термінальних волосся.

Гірсутизм

Гірсутизм — це зростання термінальних волосся в андрогенчувствительных зонах жінки — на обличчі, грудях, спині, нижньої частини живота і внутрішньої поверхні стегон. Часто зростання лобкових волосся відбувається за чоловічим типом і має ромбовидну форму, на відміну від трикутної форми чисто жіночого лобкового оволосіння.

Основними причинами гірсутизму є:

• зростання дії екзогенних андрогенів;
• збільшення яєчникової або надниркової продукції андрогенів;
• підвищення чутливості органів-мішеней до дії андрогенів внаслідок підвищення активності 5a-редуктази.

Модуляторами дії андрогенів в організмі можуть бути ферменти і білки:

1) глобулін, що зв'язує статеві гормони (ГЗСС). Цей модулятор пов'язує циркулюючі андрогени, зменшує рівень циркулюючих, вільних андрогенів; тільки вільні андрогени досягають клітин-мішеней;

2) 5а-редуктаза — ензим, перетворює андрогени в дигідротестостерон.

Вірилізація — розвиток чоловічих рис: зниження тембру голосу, фронтальне облисіння, зростання м'язової маси, клиторомегалия, атрофія молочних залоз і придбання чоловічих контурів тіла.

Дослідження причин гірсутизму і вірилізму у жінок є складним процесом і вимагає розуміння процесів пубертатного розвитку, функції наднирників, яєчників, особливої уваги до зміни синтезу глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів, андрогенів і естрогенів.

Диференціальна діагностика причин гірсутизму

• Синдром полікістозних яєчників
• Гіперплазія надниркових залоз з початком у дорослому віці
• Синдром Кушинга
• Андрогенпродуцирующие пухлини яєчників і надниркових залоз
• Гіперпролактинемія
• Вплив екзогенних андрогенів
• Идиопатические

Нормальний синтез андрогенів

Наднирники складаються з двох компонентів: кори, яка відповідає за синтез глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів та андрогенів, і мозкового речовини, що бере участь у синтезі катехоламінів. Кора наднирників має три шари. Зовнішній шар, гранулезно продукує альдостерон і регулюється ренін-ангіотензинову систему. Ця зона не має ферменту 17а-гідроксилази і, отже, кортизол та андрогени в ній не синтезуються. Між внутрішніми шарами, продукуючими кортизол і андрогени, не утворюються альдостерон внаслідок відсутності ферменту альдостерон-синтази. Ці два внутрішні шари кори надниркових залоз регулюються адренокортикотропного гормону (АКТГ).

Вказаний гормон регулює конверсію холестерину в прегненолон шляхом гідроксилювання та розщеплення непрямого ланцюга. Прегненолон конвертується у прогестерон і, нарешті, — альдостерон або кортизол чи шунтується для продукції статевих стероїдів.

У наднирниках синтезуються андрогени з їх попередником — 17а-гидроксипрегненолоном, який конвертується в дегідроепіандростерон (ДГЕА) і його сульфату (ДГЕАС), андростендіон і, нарешті — тестостерон. ДГЕА і ДГЕАС є найбільшою групою надниркових андрогенів; інші андрогени в них синтезуються в незначній кількості.

В яєчниках клітини внутрішньої тека-оболонки фолікулів (тека-клітини) стимулюються лютеинизирующим гормоном до продукції андростендіону і тестостерону. Андростендіон і тестостерон надалі ароматизируются в гранулезных клітинах у естрон і естрадіол, відповідно, у відповідь на дію ФСГ. Отже, підвищення співвідношення ЛГ / ФСГ може призвести до збільшення синтезу андрогенів.

Патологічна продукція андрогенів

Підвищення продукції андрогенів може бути наслідком як надниркових, так і яєчникових розладів. Враховуючи, що синтез стероїдних гормонів корою наднирників стимулюється АКТГ недифференцированным шляхом, підвищення рівня АКТГ призводить до зростання продукції стероїдних гормонів, в тому числі андрогенів. При наявність ензимного дефекту, найближчий до дефекту попередник акумулюється і шунтує на інший шлях розвитку. Так, ензимний блок синтезуючи як кортизол, так і альдостерон, призводить до збільшення продукції андрогенів.

В яєчниках зростання ЛГ або співвідношення ЛГ / ФСГ також призводить до надмірної продукції андрогенів. Незалежно від причини, підвищення продукції андрогенів призводить до гирсутизму і може сприяти розвитку вірилізму.

Захворювання надниркових залоз

Захворювання наднирників, які можуть спричинити вірилізації у жінок, поділяють на 2 групи: ненеопластические і неопластические захворювання. Андрогенпродуцирующие пухлини надниркових залоз можуть бути представлені аденоми або карциномами (рак). Аденоми надниркових залоз зазвичай викликають надмірну продукцію глюкокортикоїдів, вірилізуючі наслідки рідкі. Карциноми можуть швидко прогресувати і викликати значне підвищення рівня глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів та андрогенних стероїдів.

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга характеризується надлишковою продукцією кортизолу. Враховуючи, що проміжними продуктами синтезу кортизолу є андрогени, синдром Кушинга може супроводжуватися супутнім гиперандрогенным станом. Причинами розвитку синдрому Кушинга можуть бути аденоми гіпофіза, ектопічна продукція АКТГ, пухлини надниркових залоз.

При синдромі Кушинга, викликаному розвитком аденоми гіпофіза має місце гіперсекреція АКТГ. Паранеопластичний синдром, наприклад негипофизарные АКТГ-продукують пухлини, що також призводить до зростання рівня АКТГ. Пухлини надниркових залоз зазвичай супроводжуються зниженням рівня АКТГ внаслідок негативного зворотного зв'язку з підвищенням рівня стероїдних гормонів наднирників. Всі три причини призводять до надмірної продукції глюкокортикоїдів — глюкокортикоидного ексцесу, що і викликає розвиток синдрому Кушинга, а також гірсутизм, акне, нерегулярні менструальні кровотечі внаслідок гіперпродукції андрогенів наднирковими залозами.

При підозрі на синдром Кушинга діагноз підтверджують за допомогою нічного дексаметазонового супрессорного тесту. Якщо має місце нормальна негативна зворотній зв'язок від екзогенного стероїдного гормону, наднирники повинні зменшити гормональну продукцію у відповідь на дексаметазон. Рівень кортизолу у плазмі крові вимірюють наступне ранок. Якщо рівень кортизолу <5 мг / дл, діагноз синдрому Кушинга виключається. Рівень кортизолу > 10 мг / дл вважається діагностичним, тоді як значення в межах 5-10 мг / дл — невизначеними. Для підтвердження діагнозу оцінюють рівень вільного кортизолу в 24-годинний кількості сечі.

Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз

Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз — це комплекс дефіцитів ензимів, включених в стероїдогенез. Найбільш частим порушенням є дефіцит 21а-гідроксилази. Ензимний блок на цьому рівні призводить до накопичення 17а-hidroxiprogesterona (17-ОГП), який шунтує коло синтезу андрогенів.

Пацієнтки з вродженою гіперплазією кори надниркових залоз не синтезують кортизол або мінералокортикоїди, що проявляється адреналової недостатністю та втратою натрію при народженні. Новонароджені жіночої статі мають невизначені геніталії внаслідок надлишку продукції андрогенів. При більш м'якій формі гіперплазії кори наднирників з початком у дорослому віці ступінь дефіциту може варіювати і часто мають місце лише ознаки м'якою вірилізації або нерегулярність ритму менструацій.

Інші типи вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, які асоціюються з вірилізацією, включають дефіцит 11р-гідроксилази і 3р-гидроксистероид-дегідрогенази (3р - ГСД). Пацієнтки з дефіцитом 11р-гідроксилази мають подібні симптоми надмірної продукції андрогенів — попередники акумулюються і шунтує на синтез андростендіону і тестостерону.

Пацієнтки з дефіцитом 3Р-ГСД акумулюють ДГЕА внаслідок неможливого перетворення прегненолона у прогестерон, або ДГЕА зменшує синтез андрогенів. ДГЕА і ДГЕАС мають м'яке андрогенну дію. У разі присутності цього дефекту у гонадного стероїдогенезу у чоловіків має місце фемінізація, а у жінок — гірсутизм і вірилізація. Всі пацієнтки мають порушений синтез кортизолу та різні ступені надлишку або дефіциту мінералокортикоїдів, в залежності від локалізації ензимного блоку.

При підозрі на вроджену гіперплазію кори надниркових залоз, визначають рівень 17-ОГП, так як дефіцит 21а-гідроксилази є найбільш частим. Якщо 17-ОГП підвищений (> 200 нг / дл), діагноз підтверджують тестом зі стимуляцією АКТГ. Препарат АКТГ (кортрозин) вводять в / в і через 1 год вимірюють рівень 17-ОГП. Значне зростання рівня 17-ОГП свідчить про вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, трохи нижче значення можуть свідчити про вродженою гіперплазією кори надниркових залоз з більш пізнім початком у дорослому віці або гетерозиготності по дефіциту 21а-гідроксилази.

Функціональні розлади яєчників

Захворювання яєчників, які можуть спричинити вирилизацию, поділяють на ненеопластические і неопластические. Ненеопластические ураження включають полікістозних яєчники, тека-лютеиновые кісти, стромальную гіперплазію і стромальный гипертекоз. Неопластические захворювання варіюють і часто призводять до швидкого початку вірилізації.

Ненеопластические захворювання яєчників

Синдром полікістозних яєчників

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ, синдром Штейна-Левенталя) — є досить частим захворюванням, яке вражає близько 4-5% жінок репродуктивного віку і передається, можливо, за аутосомно-домінантним типом. Синдром супроводжується комплексом патологічних симптомів, що включають гірсутизм, вірилізації, ановуляцію, аменорею і ожиріння. У таких пацієнток також зростає частота гіперінсулінемії, інсулінорезистентності та цукрового діабету типу II (інсулінонезалежного цукрового діабету).

Причина гиперандрогенного стану при СПКЯ пов'язана з надмірною ЛГ-стимуляцією, а також гіперінсулінемією, що призводить до кістозних змін у яєчниках і зростання яєчникової секреції андрогенів.

Основними клінічними критеріями діагностики СПКЯ вважають

1) гиперандрогенные (клінічну або біохімічну);

2) порушення менструального циклу внаслідок олигоовуляции та ановуляції.

Для підтвердження діагноз СПКЯ використовують наступні показники:

• співвідношення ЛГ / ФСГ> 3: 1 (механізм підвищення рівня ЛГ при СПКЯ не з'ясований, хоча сприяючими факторами можуть бути ожиріння, інсулінорезистентність та надлишкова продукція андрогенів корою надниркових залоз);
• початок розвитку симптомів СПКЯ напередодні або після менархе (передчасне пубархе, олігоменорея, гірсутизм, акне, збільшення маси тіла);
• ознаки полікістозних яєчників при ультразвуковому дослідженні (збільшені яєчники з щільною капсулою і подкапсулярными 8-15 дрібними кістками або фолікулів діаметром 8-10 мм (симптом «намиста»);
• наявність ожиріння (у 50-75% пацієнток);
• наявність інсулінорезистентності;
• підвищення рівня тестостерону (загального та вільного);
• підвищення рівня андростендіону;
• підвищення рівня ДГЕАС;
• зменшення співвідношення глюкоза / інсулін натщесерце <4, 5.

Тека-лютеиновые кісти

Тека-клітини яєчника стимулюються ЛГ і продукують андростендіон і тестостерон. У нормі ці андрогени шунтує до гранулезным клітинам для ароматизації в естрон і естрадіол. Тека-лютеиновые кісти виникають при тривалій і масивної стимуляції яєчника гонадотропінами і продукує надмірну кількість андрогенів. Такі кісти в більшості випадків є двосторонніми і можуть спостерігатися при нормальній вагітності і трофобластической хвороби. Яєчники є збільшеними у пацієнток, у яких мають місце гірсутизм і, рідко, вірилізація. Тека-лютеиновые кісти нерідко регресують спонтанно.

Стромальная гіперплазія і гипертекоз

Стромальная гіперплазія (гіперплазія строми яєчника) є частою між 50 і 70 роками життя і може викликати розвиток гірсутизму. Яєчники є униформно збільшеними. Стромальный гипертекоз характеризується накопиченням «гнізд» тека-клітин серед гіперплазованої строми і більш часто призводить до вірилізації, ніж проста стромальная гіперплазія, тому що накопичені тека-клітини зберігають здатність до синтезу андрогенів. Яєчники виглядають збільшеними і м'ясистими, що не відповідають віку хворих.

Сертолі-Лейдіга-клітинні пухлини зазвичай виникають у молодих жінок і становлять близько 1% всіх пухлин яєчників. Гилюсноклеточные клітини є більш рідкісними, ніж Сертолі-Лейдіга-клітинні, і спостерігаються переважно в жінок у постменопаузі. Ці пухлини можуть секретувати андрогени, що призводить до розвитку гірсутизму і вірилізму.

Під час вагітності може розвиватися лютеома — доброякісна пухлина, яка росте у відповідь на стимуляцію ХГЛ. Ця пухлина може викликати значне підвищення рівня тестостерону і андростендіону і, відповідно, вірилізації у 65% плодів жіночої статі. Ці зміни зникають після пологів.

Інші пухлини яєчників

Надлишковий синтез андрогенів може мати місце і при інших пухлинах яєчників — цистаденоме, пухлини Крукенберга. Ці пухлини не секретують андрогени, але стимулюють проліферацію прилеглої строми яєчників, що, в свою чергу, може призвести до надлишкової секреції андрогенів.

Медикаментозні препарати та екзогенні гормони

Значна кількість медикаментозних препаратів може впливати на рівень циркулюючого ГЗСС, циркулюючий тестостерон, залишаючи невелику кількість «вільного тестостерону для взаємодій на клітинному рівні. Андрогени і кортикостероїди зменшують рівень ГЗСС, звільняючи більшу кількість «вільного тестостерону в циркуляції. Пацієнтки, які отримують стероїди, даназол або тестостерон, часто мають гірсутизм і вірилізації. Такі препарати, як міноксидил, фенітоїн, діазоксид, циклоспорин можуть викликати гірсутизм, не впливаючи на синтез андрогенів.

Ідіопатичний гірсутизм

Існують національні, сімейні та расові відмінності ступеня оволосіння тіла. Гірсутизм вважається ідіопатичним при відсутності патології яєчників і надниркових залоз, при екзогенному впливі андрогенів або вживанні певних медикаментозних препаратів.

Пацієнтки можуть мати збільшену продукцію андрогенів, хоча багато з них мають нормальний рівень циркулюючих андрогенів. У цих випадках може мати місце зростання периферичної продукції андрогенів внаслідок підвищення активності 5a-редуктази на рівні шкіри й волосяних фолікулів.

Клінічна маніфестація. Пацієнток опитують щодо початку, і прогресування симптомів гірсутизму і вірилізації, з'ясовують пубертатний, менструальний і репродуктивний, а також сімейний (генетичні порушення, включаючи гіперплазія надниркових залоз) анамнез, наявність прийому медикаментів, які впливають на рівень ГЗСС або змінюють внутрішню андрогенную активністю.

Об'єктивне обстеження включає оцінку типу росту волосся (обличчя, груди, спина, живіт, внутрішні поверхні стегон), а також оцінку наявності фронтального облисіння, контурів тіла. Оцінку вираженості гірсутизму проводять за шкалою Ферримана-Голуэе.

Обстеження молочної залози може виявити атрофічні зміни. При гінекологічному дослідженні оцінюють лінію росту лобкових волосся, величину клітора, розміри яєчників. Виявляють кушингоидные риси, наявність акантоз (потовщеною, оксамитової гіперпігментації в аксиллярной зоні і на шиї), що може бути проявом СПКЯ.

Діагностика. Лабораторні дослідження включають визначення рівня вільного тестостерону, 17-ОГП, ДГЕАС і пролактину. Підвищення рівня 17-ОГП (вимірюють вранці) дозволяє запідозрити вроджену гіперплазія надниркових залоз. Підвищення рівня вільного тестостерону підтверджує надмірну продукцію андрогенів, супровідний підвищення ДГЕАС свідчить про ураження надниркових залоз.

Збільшення рівня ДГЕАС> 700 мкг / дл підозріло щодо можливої пухлини надниркових залоз. Наявність пухлини наднирників визначають за допомогою комп'ютерної або магнітно-резонансної томографії. Виконують тест з АКТГ і оцінюють зміст кортизолу в 24-годинному аналізі сечі для діагностики синдрому Кушинга.

Якщо рівень ДГЕАС є нормальним або дещо підвищеним, підозрюють ураження яєчників і з метою виключення пухлини яєчників виконують ультрасонографію або комп'ютерну томографію. Підвищення співвідношення ЛГ / ФСГ> 3: 1 свідчить про СПКЯ. Швидкий початок вірилізації і рівень тестостерону> 200 нг / дл може свідчити про наявність андрогенсекретирующей пухлини яєчника.

Для підтвердження генезу надмірної продукції андрогенів використовують магнітно-резонансну томографію і селективний аналіз венозної крові для виявлення локалізації ураження. У жінок з гірсутизмом і нормальним рівнем вільного тестостерону визначають активність 5a-редуктази для виявлення ролі збільшеної периферичної ензимної активності в розвитку гірсутизму.

Лікування. Існують різні варіанти лікування гірсутизму в залежності від причини та вираженості клінічних проявів. Супресія дії надниркових андрогенів при відсутності пухлини надниркових залоз може бути досягнута призначенням глюкокортикоїдів (преднізон, преднізолон). Фінастерид інгібує ензим 5а-редуктазу, що зменшує периферичну конверсію тестостерону в дигідротестостерон. Антиандрогени (ципротерон-ацетат (андрокур), спіронолактон) можуть бути ефективними. У разі пухлин яєчників виконують хірургічне лікування.

Яєчникові ненеопластические захворювання, що супроводжуються збільшенням продукції андрогенів, підлягають супресії шляхом застосування комбінованих оральних контрацептивів, що призводить до супресії виділення ЛГ і ФСГ, а також зростанню ГЗСС.

Найбільш ефективним є Діані-35, який гестагенний компонент містить ципротерон-ацетат з антиандрогенными властивостями. Гестагени також можуть бути застосовані у пацієнток з протипоказаннями до естрогенної терапії. Прогестини зменшують рівень ЛГ і, отже, продукцію андрогенів (андрокур та ін). Крім того, зростає катаболізм тестостерону, що веде до зменшення його рівня.

З метою супресії ЛГ і ФСГ можуть бути застосовані агоністи ГнРГ (золадекс, декапептил, диферелін тощо). Тривале застосування агоністів ГнРГ може призвести до гипоэстрогенному станом і вимагати замісної естрогенної терапії.

Пацієнткам з медикаментознозависимым гірсутизмом рекомендують припинити прийом андрогенстимулирующих препаратів. Симптоматична терапія включає депіляцію, электролизис, збривання волосся та інші косметичні процедури. Збривання волосся не збільшує його зростання і супроводжується меншим ризиком фолликулита і утворення рубців.

Глікопротеїнами з високою молекулярною масою є ЛГ та ФСГ (28000 і 37000 дальтон, відповідно). Вони мають однакову а-субодиницю (14000 дальтон), яка складається з 90 амінокислот і аналогічна структурі а-субодиниці ТТГ і ХГЛ. Р-субодиниці цих гормонів мають різні амінокислоти і вуглеводи і відповідають за специфічну біологічну активність.

Субодиниці а і Р приєднуються з допомогою сульфгідрильних груп. ЛГ має період напіврозпаду 30 хв, а ФСГ - 3, 9 ч. ЛГ діє на тека-клітини фолікула і стимулює синтез ними стероїдів, тоді як ФСГ діє переважно на клітини гранульозного і стимулює ріст фолікулів. ФСГ виділяється в більшій кількості, ніж ЛГ до пубертатного періоду. При встановленні нормального менструального циклу секреція ЛГ перевищує виділення ФСГ. Після менопаузи співвідношення ЛГ / ФСГ знову зменшується. Це вибіркове пригнічення виділення ФСГ протягом репродуктивного періоду відбувається під дією зростаючих рівнів естрадіолу і ингибина.

Рецептори ЛГ присутні в тека-клітинах протягом всього менструального циклу, в гранулезных клітинах вони з'являються після дозрівання фолікула під впливом ФСГ і естрадіолу; вони присутні в жовтому тілі. Кожна гонадна клітина-мішень має 2000-30 000 мембранних рецепторів. Максимальна стимуляція гормональної активності відбувається, коли не менше 5% цих рецепторів пов'язані з гормоном.

Основною функцією ЛГ є стимуляція синтезу андрогенів тека-клітинами і синтезу прогестерону жовтим тілом шляхом сприяння внутрішньоклітинної продукції цАМФ. Механізм дії ЛГ на гранулезные клітини остаточно не встановлено, але він, можливо, діє синергічно з ФСГ і стимулює дозрівання фолікула. ЛГ також стимулює транспорт амінокислот і синтез РНК в яєчниках. ЛГ може стимулювати овуляцію шляхом індукції активатора плазміногену, який зменшує міцність оболонки фолікула перед його розривом.

Рецептори ФСГ локалізуються переважно в мембрані гранулезных клітин. Додатково до стимуляції ЛГ-рецепторів на цих мембранах ФСГ активує ароматазу і 3р-гидроксистероид-дегидрогеназу всередині клітин шляхом активації цАМФ. Згідно цій гіпотезі, ЛГ діє на тека-клітини, що продукують андрогени (андростендіон і тестостерон). Андрогени потім транспортуються в гранулезные клітини, де під дією ФСГ ароматизируются в естрогени (естрон і естрадіол) за допомогою ферменту ароматази.

Під дією естрогенів у гранулезных клітинах стимулюються мітози; кількість клітин збільшується. Зростає кількість рецепторів естрадіолу і ФСГ, підтримуваного внутрішньоклітинним рівнем цАМФ навіть при зменшенні рівня ФСГ у крові. У гранулезных клітинах ЛГ діє синергічно з ФСГ зростання ЛГ-рецепторів та ініціації лютеинизации фолікула, що призводить до зростання рівня прогестерону. Передчасне вивільнення ЛГ може перервати цей процес і привести до передчасної лютеинизации фолікула. Здатність фолікула відповідати на дію естрогенів визначає тим, чи досягне він зрілості, і відбудеться його атрезія.

Синтез простагландинів шляхом внутрішньоклітинної продукції цАМФ стимулює також ЛГ. Простагландини можуть грати роль в розрив фолікула. Вміст простагландинів у фолікулі зростає при підвищенні рівня гонадотропінів і може призводити до стимуляції скорочення гладких м'язів. Прогестерон посилює активність протеолітичних ферментів, які діють разом з простагландинами в напрямку деградації і розриву фолікула. Концентрація активатора плазміногену (АП) під дією ЛГ зростає в предовуляторнос фолікулі. Призначення інгібіторів АП блокує овуляцію.

На рівні яєчників вибір і початковий ріст фолікулів спостерігається незалежно від гонадотропних гормонів. Хоча кілька фолікулів, можливо, починають рости, більшість з них дегенерують. Не більше 30 фолікулів стають гонадотропинзалежнимы і присутні на початку менструального циклу. З них у фізіологічних умовах лише кілька, з оптимальною ФСГ / ЛГ стимуляцією, відбираються для подальшого зростання і розвитку.

Вважають, що збереження фолікула від дегенерації під дією ФСГ досягається шляхом редукції андрогенного впливу і підтримки эстрогензависимого розвитку. Спочатку це відбувається шляхом посилення продукції активіну, а потім шляхом метаболізму ЛГ-індукованих текальних андрогенів в гранулезных клітинах. Вважається, що вибір домінантного фолікула визначається його більшою чутливістю до ФСГ і здатністю до продукції значної кількості естрогенів, а також можливістю модулювати секрецію гонадотропінів. Домінантний фолікул зазвичай визначається на 7-й день циклу.

Артеріальний тиск (АТ) при фізіологічній вагітності зазвичай знижується. Внаслідок зменшення периферичної судинної резистентності АТ знижується в другій половині I триместру вагітності і досягає найнижчого рівня в середині другого триместру. Протягом III триместру АТ зазвичай підвищується, але він не повинен бути вище, ніж до вагітності.

• Прееклампсія
• Гостра жирова дистрофія печінки
• Еклампсія
• Хронічна гіпертензія
• Прееклампсія, поєднана з хронічною гіпертензією

Класифікація. Гіпертензія може існувати до вагітності (хронічна гіпертензія) або бути викликана вагітністю: гестационная гіпертензія (РР), прееклампсія і еклампсія.

Гіпертензивні стану при вагітності

• гестационная гіпертензія (гіпертензія, викликана вагітністю)
• прееклампсія
• важка прееклампсія
• еклампсія
• хронічна гіпертензія
• хронічна гіпертензія, ускладнена прееклампсією
• гостра жирова дистрофія печінки

Ураження печінки є рідкісним при прееклампсії і асоціюється з двома ускладненнями з високим ризиком захворюваності та смертності — гострої жировою дистрофією печінки при вагітності. Ускладнення гіпертензивних розладів при вагітності залишаються однією з провідних причин материнської смертності в країнах, що розвиваються. Враховуючи, що патогенетичним лікуванням цих ускладнень є розродження, вони також є провідною причиною передчасних пологів.

Для визначення гіпертензивних розладів при вагітності вітчизняні акушери-гінекологи використовують термін НПГ-гестоз (набряки, протеїнурія та гіпертензія) та виділяють:

1) моносимптомний гестоз: гіпертензію, протеїнурію, водянку;

2) прееклампсії (при поєднанні будь-яких двох з цих трьох симптомів) — легку, середньої важкості і важку;

3) поєднані гестози (на тлі екстрагенітальної патології — гіпертонічної хвороби, хронічних захворювань нирок, цукрового діабету тощо);

4) еклампсію.

Прееклампсія

Прееклампсія — синдром, який характеризується присутністю гіпертензії та протеїнурії після 20 тижнів гестації, що може супроводжуватися численними симптомами поліорганної та полисистемной недостатності: набряками, розладами зору, головним болем, болем в епігастрії тощо.

Патогенез. Хоча провідна причина прееклампсії залишається нез'ясованою, патофізіологічної основою її є генералізований спазм артеріол (вазоспазм) і внутрішньосудинне виснаження, що розвивається вторинно, внаслідок генералізованої транссудації і набряку, що призводить до гіповолемії, гемоконцентрації і розвитку ішемічних некрозів та крововиливів у життєво важливих органах.

Отже, фундаментальним аспектом розвитку прееклампсії є ураження судин. Вважають, що це відбувається внаслідок пошкодження мембран ендотелію судин імунними комплексами (антиген-антитіло), які осідають на колагенових структурах судинної стінки. Гіпердинамічний стан кровообігу при прееклампсії також більшою мірою пов'язане з пошкодженням ендотелію судин, ніж з імуногенетичні феноменом.

Існує кілька теорій патогенезу прееклампсії:

1. Імунологічний відповідь. Неадекватний материнський імунну відповідь на алогенні антигени плода призводить до ураження судин циркулюючими імунними комплексами, що утворюються. Ця теорія підтверджується зростанням частоти прееклампсії при обмеженні попередньої експозиції до антигенів (короткий період спільного життя перед заплідненням), а також при збільшенні плодової антигенної експресії (багатоплідна вагітність, міхурово занесення, велика плацента при діабеті та хромосомних трисомиях).

2. Циркулюючі токсини. Існують повідомлення про екстракції з крові, амніотичній рідині та плаценти жінок з прееклампсією вазоконстрикторных речовин. При експериментальних дослідженнях ці речовини викликали симптоми прееклампсії у деяких тварин.

3. Ендогенні вазоконстриктори. У пацієнток з прееклампсією були визначені підвищена чутливість до ендогенних вазоконстрикторам: вазопресину, епінефрину та норэпинефрину, а також втрату нормальної резистентності до ангіотензину II і в III триместрі вагітності.

4. Деструкція ендотелію. Вважають, що первинне ураження ендотелію виникає внаслідок зменшення продукції простацикліну і оксиду азоту (потенційний вазодилататор) і збільшення утворення ендотеліну і тромбоксану А2 (потенційні вазоконстриктори). Тому низькі дози аспірину та гепарину можуть грати роль профілактичних агентів.

5. Первинна дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, ДВЗ-синдром. Микрососудистые освіти і депозиция тромботичних субстанцій призводить до пошкодження судин, особливо ниркових і плацентарних.

6. Згідно з даними останніх досліджень, в основі прееклампсії лежить неповна інвазія трофобласта в материнські спіральні артерії, що вони втрачають нормальна властивість не реагувати на вазоактивні стимули.

При хронічній недостатності матково-плацентарного кровотоку розвивається ЗВУР плода.

Ускладнення прееклампсії для плода

• Ускладнення, пов'язані з недоношеністю
• Гостра недостатність матково-плацентарного кровотоку:
  - Інфаркт або передчасне відшарування плаценти;
  - Интранатальная гіпоксія;
  - Мертвонародження;
• Хронічна недостатність матково-плацентарного кровотоку:
  - Низька маса тіла для гестаційного віку (асиметрична і симетрична форма);
  - ЗВУР плода, маловоддя.

Материнські ускладнення прееклампсії пов'язані з генералізованим спазмом судин і включають ураження мозку (судоми, крововилив), нирок (олігурія і ниркова недостатність), легень (набряк легенів), печінки (набряк, субкапсулярна гематома), мікроциркуляторного судинного русла (тромбоцитопенія, ДВС, ДВЗ-синдром). Наявність одного з цих симптомів або підвищення артеріального тиску (АТ> 160/110 мм рт. ст.) свідчить про важкої прееклампсії.

Епідеміологія. Прееклампсія ускладнює 5-8% вагітностей, що закінчуються народженням живих дітей. Прееклампсія може розвинутися в будь-який час після 20 тижнів вагітності, але найбільш часто спостерігається у III триместрі і напередодні пологів. Якщо гіпертензія розвивається у вагітної на початку II триместру (в 14-20 тижнів), слід виключити наявність хронічної гіпертензії, пузирного заносу і триплоидии плода.

Фактори ризику. Фактори ризику прееклампсії зазвичай поділяють на 2 групи:

1) фактори, пов'язані з маніфестацією прееклампсії;

2) фактори, які мають зв'язок з імуногенетичної природою прееклампсії.

Зростання ризику прееклампсії при новому батьківство, наявність прееклампсії в анамнезі у матері, батька дитини (свекрухи) служать на користь алоимуногенетической основи патофізіології прееклампсії.

Клінічна маніфестація і діагностика

Гестационная гіпертензія. Діагностичним критерієм гестационной гіпертензії або гипертезии, викликаної вагітністю, є підвищення артеріального тиску (АТ) вище 140/90 мм рт. ст. після 20 тижнів гестації у жінок з нормальним АТ до вагітності. Критерій 30/15, або зростання систолічного артеріального тиску (САД) на > 30 мм рт. ст. або діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на > 15 мм рт. ст. по відношенню до рівня АТ до вагітності, не вважається критерієм гестационной гіпертензії та прееклампсії.

Вимірювання артеріального тиску повинно бути проведено не менше двох разів з інтервалом 4-6 год у положенні пацієнта сидячи. Якщо добова протеїнурія (кількість білка в сечі через 24 год) менше 0, 3 г, діагноз прееклампсії тимчасово виключають, але пацієнтку дообстежують на причини гіпертензії. Проводять моніторинг можливої припрееклампсии (часте вимірювання АТ, контроль аналізів крові і сечі, добової протеїнурії, розвитку набряків), а також динамічну оцінку стану плода (НСТ, ультразвукова фетометрия, біофізичний профіль, доплерометрія кровотоку).

Тип гіпертензії

Критерії діагностики

Гестационная гіпертензія Легка прееклампсія Важка прееклампсія Еклампсия

АТ >140/90 мм рт. ст. при нормальному АТ до вагітності АТ >140/90 мм рт. ст. після 20 тижнів гестації при нормальному АТ до вагітності + протеїнурія> 0, 3 г / добу Нервова система і орган зору: сильний головний біль, скотома Серцево-судинна система: АТ> 160/110 мм рт. ст. при двох вимірах через 6 год Дихальна система: набряк легенів або ціаноз Нирки: гостра ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну, олігурія <500 мл / добу або <30 мл / год, протеїнурія> 5 г / добу Печінка: біль в епігастрії, правому верхньому квадранті живота, підвищення активності трансаміназ АСТ та АЛТ (> ніж у 2 рази) Система крові: гемолітична анемія, тромбоцитопенія, ДВЗ-синдром Плід: ЗВУР Судоми

Легка прееклампсія (легка, середньої тяжкості по вітчизняній класифікації)

Легка прееклампсія — підвищення артеріального тиску після 20 тижнів гестації вище 140/90 мм рт. ст. у жінки з нормальним АТ до вагітності, що поєднується з протеїнурією > 0, 3 г / добу. Артеріальний тиск вимірюється двічі протягом 6-годинного інтервалу. Важливо відзначити, що набряки не є обов'язковими (патогномоничными) критеріям прееклампсії, але при поєднанні з гіпертензією та протеїнурією вони мають діагностичне значення.

Протеїнурія в разовій порції сечі від 1 + до 4 + (при двох вимірах) також має прогностичне значення. Але найбільш точним предиктором протеїнурії є співвідношення рівня білка в сечі до рівня креатиніну. Екскреція креатиніну є відносно стабільною, тому збільшення цього співвідношення > 0, 3 є патогномонічним.

Важка прееклампсія

Критерії тяжкої прееклампсії (див. Табл. 16.3) включають підвищення АТ вище 160/110 мм рт. ст. (при двох вимірюваннях з інтервалом не менше 6 год) у поєднанні з протеїнурією> 5 г / добу або 3 + 4 + в разовій порції сечі при двох вимірах. Діагноз тяжкої прееклампсії також визначають у пацієнток з наявністю симптомів легкої прееклампсії (за параметрами АТ та протеїнурії) при приєднанні симптомів полісистемних і полиорганных розладів: втрата свідомості, порушення зору, обмеження полів зору, біль в епігастрії або правому верхньому квадранті живота, дворазове і більше підвищення активності печінкових ензимів; олігурія (зменшення кількості сечі <500 мл / добу), тромбоцитопенія (<100 000 / мм3). Ці симптоми пов'язані з генералізованим вазоспазмом, зменшенням перфузії органів і розвитком крововиливів.

Гостра жирова дистрофія печінки

Сьогодні немає відповіді на питання, є гостра жирова дистрофія печінки проявом прееклампсії, або вона є окремим захворюванням, яке має схожі ознаки і симптоми. Більше 50% пацієнток з гострої жирової дистрофії печінки мають супутню гіпертензію і протеїнурію. Частота цього ускладнення становить 1:10 000 вагітностей, але летальність виключно висока. Материнська і перинатальна смертність перевищує 25%. Цікавим є той факт, що у плодів жінок, гостро жирову дистрофію печінки, в більшості випадків виявлений дефіцит гидроксиацил-КоА-дегідрогенази.

Лікування

Легка прееклампсія. Вирішальне значення у лікуванні прееклампсії належить розродження. Тому методом вибору при доношеній вагітності, а також нестабільному стані пацієнтки при недоношеній вагітності або наявності доказів зрілості легенів плода є індукція пологів. У цих випадках можливо піхвове розродження з амниотомией, обережною пологостимуляцией простагландинами або окситоцином. Протягом пологів контролюють гіпертензію і виконують профілактику розвитку судом. Застосовують регіональну анестезію (при відсутності коагулопатії). Кесарів розтин виконують по акушерським показаннями (згідно з рекомендаціями Асоса).

При недоношеній вагітності та стабільному стані пацієнтку госпіталізують, призначають постільний режим, контроль артеріального тиску, добової протеїнурії. Метою ведення пацієнток з легкою прееклампсією є профілактика розвитку тяжкої прееклампсії та еклампсії. Вітчизняні акушери-гінекологи рекомендують призначати препарати для нормалізації артеріального тиску і матково-плацентарного кровотоку (метилдопа, еуфілін, папаверин, ніфедипін, пропранолол), антиагреганти (дипіридамол, трентал, низькі дози аспірину), антикоагулянти (гепарин, фраксипарин, клексан) під контролем АТ, коагулогра і протеїнурії.

Для прискорення дозрівання легень плода можливе застосування дексаметазону (12 г протягом 48 год). Згідно з рекомендаціями Асоса, для контрольованої гіпотензії призначають інфузію магнію сульфату (4 г — початкова доза і потім 2 р / год — підтримуюча доза). Інфузію магнію сульфату рекомендують проводити під час пологів і продовжувати протягом 12-24 год після розродження.

Важка прееклампсія. Метою лікування тяжкої прееклампсії є профілактика еклампсії, контроль материнського АТ, народження живого плоду, але ведення вагітних залежить від гестаційного віку. Лікування тяжкої прееклампсії проводять в палаті інтенсивної терапії анестезіологом-реаніматологом.

Першим етапом ведення вагітних з важкою прееклампсією є стабілізація життєвих функцій пацієнтки. Виконують введення сульфату магнію для профілактики судом, а також гідралазин (прямий артеріальний вазодилататор) і лабеталола. Згідно з рекомендаціями Асоса, антигіпертензивна терапія показана при збільшенні ДАТ більш 105-100 мм рт. ст.

Рекомендації Асоса з лікування прееклампсії (при ДАТ> 105-110 мм рт. ст.)

• Гідралазин 5-10 мг в / в кожні 15-20 хв до досягнення ефекту
• Лабеталол 20 мг в / в разова доза, при неефективності 40 мг через 10 хв; потім 80 мг кожні 10 хв до максимальної дози 220 мг

Якщо стан пацієнта стабілізувався, а гестаційний вік плоду знаходиться в межах 24-32 тиж, продовжують контроль за станом вагітної, проводять медикаментозну корекцію симптомів прееклампсії, призначають дексаметазон для прискорення дозрівання легень плода. При відсутності ефекту або при нестійкому ефекті лікування виконують термінове розродження шляхом кесаревого розтину за життєвими показаннями з боку матері.

При терміні вагітності більше 32 тижнів і наявності симптомів тяжкої прееклампсії (порушення функції нирок, набряк легенів, ураження печінки, ДВЗ-синдром) виконують негайне розродження шляхом кесаревого розтину.

Хоча розродження є патогенетичним лікуванням прееклампсії, пацієнтки з цим ускладненням можуть проявляти симптоми захворювання протягом декількох тижнів після пологів. У деяких випадках погіршення стану пацієнток має місце в ранньому післяпологовому періоді, можливо, в зв'язку з збільшенням експресії плацентарних антигенів перебіг пологів і розродження. Тому профілактика судом повинна проводитися не менше 24 год після пологів, або до суттєвого поліпшення стану пацієнтки.

При хронічній гіпертензії призначають антигіпертензивні препарати (лабетолол, ніфедипін) протягом декількох тижнів після пологів під контролем АТ.

Профілактика. Жінки з прееклампсією під час вагітності мають 25-33%-й ризик повторення прееклампсії при наступних вагітностях. У пацієнток з прееклампсією, з'єднаної з хронічною гіпертензією, частота рецидивної прееклампсії збільшується до 70%. Для зменшення ризику прееклампсії, ЗВУР і передчасного розродження при наступних вагітностях таким пацієнткам рекомендують прийом низьких доз аспірину (60-75 мг / день) і профілактично протягом подальшої вагітності, починаючи з II триместру.

Еклампсія

Еклампсії притаманне приєднання судом до симптомів прееклампсії (якщо судоми не випливають іншою причиною). Еклампсія розвивається у 1% пацієнток з прееклампсією. Хоча пацієнтки з важкою прееклампсією мають більший ризик розвитку судом, у 25% хворих з еклампсією судоми виникають на тлі симптомів легкої прееклампсії. Крім того, еклампсія може розвинутися і при відсутності протеїнурії. Ускладненнями еклампсії можуть бути крововилив в мозок, аспіраційна пневмонія, гіпоксична енцефалопатія і тромбоемболія.

Клініка. Судоми при еклампсії є тоніко-клонічними і можуть супроводжуватися або не супроводжуватися аурою. Судоми можуть виникати під час вагітності (в 25% випадків), протягом пологів (50% випадків) і в післяпологовому періоді (25% випадків). Більшість випадків післяпологової еклампсії розвиваються протягом перших 48 годин після пологів, хоча описані випадки еклампсії через кілька тижнів після пологів.

Лікування. Лікувальна стратегія при еклампсії включає лікування і профілактику судом, контроль АТ і розродження. З метою нормалізації АТ рекомендують використання гідралазин; для лікування і профілактики судом і гіперрефлексії — сульфат магнію, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал.

При еклампсії введення магнію сульфату починають при визначенні діагнозу і продовжують протягом 12-24 год після розродження. Метою лікування магнію сульфатом є досягнення терапевтичної концентрації препарату і профілактика токсичних реакцій шляхом ретельного моніторингу. При передозуванні магнію для профілактики зупинки серця вводять антидот — 10 мл 10% розчину кальцію хлориду або кальцію глюконат.

Розродження проводиться тільки після стабілізації життєвих функцій пацієнтки і припинення судом. У разі еклампсії кращим методом допомоги плоду є стабілізація основних систем організму матері. Кесарів розтин виконують по акушерським показаннями.

Хронічна гіпертензія

Хронічна гіпертензія — це гіпертензія, яка існує до запліднення, в перші 20 тижнів вагітності і зберігається більше 12 тижнів після пологів. Приблизно у 1/3 пацієнток з хронічною гіпертензією під час вагітності розвивається сполучена прееклампсія. У зв'язку з недостатнім розвитком судинних вагітність може ускладнюватися плацентарної недостатності, ЗВУР плода, передчасними пологами і передчасним відшаруванням плаценти.

Лікування. Лікування легкої хронічної гіпертензії (САД = 140-179 мм рт. Ст. І ДАД = 90-109 мм рт. Ст.) Є спірним питанням, але доведено, що контроль за рівнем АТ зменшує кількість ускладнень вагітності. Пацієнтки з легкої гіпертензією за величиною АТ до вагітності до 140/90 підлягають спостереженню. Пацієнтки зі стійкою гіпертензією, які отримували антигіпертензивні препарати до вагітності, продовжують їх прийом.

Найчастіше застосовують антигіпертензивні препарати лабетолол (бета-адреноблокатор і альфа-адреноблокатор) і ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів). Але тривалий прийом бета-блокаторів може призвести до зменшення маси тіла плода. Метилдопа (центральний альфа-адренергічний агоніст) застосовувався у таких пацієнток протягом декількох десятиліть, але його ефективність невисока.

У зв'язку з тим, що пацієнтки з хронічною гіпертензією мають високий ризик кардіологічних ускладнень та прееклампсії, при моніторингу таких вагітних, а також для диференціальної діагностики ниркової гіпертензії етіології обов'язково контролюють ЕКГ, кліренс креатиніну та добову протеїнурію.

Прееклампсія, поєднана з хронічною гіпертензією

У 1/3 пацієнток з хронічною гіпертензією розвивається сполучена прееклампсія. У зв'язку з хронічним ураженням судин в цьому випадку більш часті такі ускладнення, як ЗВУР плоду, передчасне відшарування плаценти. Діагностика в деяких випадках може бути утруднена у зв'язку з можливими супутніми хронічними захворюваннями нирок у таких пацієнтів.

При підвищенні САД вище 30 мм рт. ст. і ДАД вище 15 мм рт. ст. по відношенню до їх рівня до вагітності і підвищення рівня добової протеїнурії діагноз поєднаної прееклампсії вважається безперечним. При відсутності протеїнурії, але збільшення АТ, підсилюють медикаментозне лікування.

Профілактика. Наводяться дані, що застосування антиоксидантної терапії (1 р / добу вітаміну С і 400 мг / добу вітаміну Е сприяють зменшенню частоти прееклампсії у групах ризику.