Jennifer Kim, MD

Задишка у дітей дошкільного і грудного віку

Резюме

Задишка (wheezing див. примітка), утруднене дихання у дітей раннього і старшого віку – часта проблема, з якою стикаються педіатр – пов'язана з певними діагностичними труднощами.

Частота цього стану, завдяки особливим патофизиологическим особливостям легенів дитини, може досягати 34%, [1]. Бронхіоли дитини до 7 років у порівнянні з легкими дитини старшого віку та дорослими менш багаті гладкою мускулатурою, відзначається гіперплазія залоз виділяють мокротиння, менший просвіт бронхів, що призводить відповідно до збільшення опору дихальних шляхів.[2] Дані фактори підвищують ризик обструкції, можуть проявлятися кашлем, задишкою, відчуттям сорому у грудях і тахипное.

Задишка типова для даної вікової групи і може бути пов'язана з респіраторними вірусами, ранніми проявами астми, рання діагностика якої скрутна, а лікування складно. Подальше обговорення проблеми сконцентровано на епідеміології задишки в цій віковій групі, відмінності між типової та атипової задишкою, огляді питань діагностики та лікування у дітей дошкільного

Епідеміологія

Задишка протягом перших місяців життя зустрічається дуже рідко. Після двох місяців, частота вперше з'явилася задишки істотно зростає, досягаючи максимуму між другим і п'ятим місяцями життя. У більшості випадків, первинна або вторинна задишка протягом перших трьох місяців життя пов'язана з респіраторним синцитіальним вірусом (respiratory syncytial virus-RSV). У типових випадках, перший напад задишки спостерігається протягом першого зимового епідемічного сезону протягом перших шести місяців життя. Дана залежність у дітей з атопічною схильністю значно менш виражена і не пов'язана з сезоном RSV. Діти, які страждають задишкою, пов'язаної з вірусними інфекціями почувають себе добре між захворюваннями. Дані фізикального дослідження в міжнападний період у цих дітей так само нормальні

Під повторними нападами задухи у дітей і дошкільнят можуть ховатися прояви астми. На початку може бути важко, виділити групу дітей, у яких розвивається хронічне захворювання, таке як астма. Відмінною рисою обстеження новонароджених в межах Tuscon children's Respiratory Study (TCRS) [3] є можливість визначити причини рецидивуючої задишки. Рано з'явилася задишка, як виявилося, не однорідна за походженням, але може проявлятися у вигляді трьох різних фенотипів: транзиторна задишка, неатопічної персистуюча задишка і атопічна задишка.

Минуща задишка

Діти грудного віку та старших вікових груп з тимчасовою задишкою, становлять до 60% серед усіх пацієнтів із задишкою віком до 3 річного віку, які страждають рецидивуючої задишкою під час першого року життя, яка входить в ремісію до 3 – 6 річного віку. У цих дітей частіше зустрічається атопія або алергічна схильність порівняно з дітьми, у яких немає задишки протягом перших шести років життя.[1] У дітей цієї групи так само є тенденція до прояву симптоматики тільки під час вірусних інфекцій, хоч ці епізоди можуть бути дуже важкими. Тому, тяжкість епізодів задишки в перші роки життя не обов'язково віщує астму. У дітей цієї групи частіше зустрічається порушення функції легенів з народження, а їх матері курять. Іншими характерними для транзиторних нападів задишки асоціаціями є відвідування установ денного догляду та проживання будинку спільно з сиблингами, жіноча стать і штучне вигодовування (bottle-feeding). Протективный ефект грудного вигодовування зменшується з віком і не відзначається при персистуючій задишці.

Неатопічної перситирующая задишка

Приблизно у 40% всіх дітей, які страждають задишкою, в перші три роки продовжують спостерігатися утруднення дихання до 6 років життя. Приблизно половина дітей з персистуючою задишкою до шести років сенсибілізовані до аеро екзоалергенів навколишнього середовища. Інша половина (20%) не атопичны. Не дивлячись на те, що до 6 років ми відзначаємо зростання схильності до інфекцій, викликаним RSV в 3 - 5 разів, RSV не підвищує ймовірність атопії. Просто при вірусних інфекціях частіше спостерігається задишка. Ця зростаюча схильність може бути віднесена за рахунок істотного порушення тонусу дихальних шляхів.

Атопічна задишка

Атопічна астма може початися в будь-якому віці, але у більшості дітей її перші симптоми з'являються до 6 річного віку. У тому випадку, якщо симптоми астми з'являються до досягнення нею трирічного віку, та відзначається зростання алергічної сенсибілізації в ранньому дитинстві, підвищується ризик важкого захворювання і зниження функції легенів. У цій групі задишка починається пізніше, ніж у «одышечников» більш раннього віку, більш часто після першого року життя. У особи страждають атопією, частіше зустрічаються сімейні випадки астми та особисті прояви атопічного дерматиту. У даній групі так само виникає більш висока частота периферичної еозинофілії ( >/= 4% білих кров'яних клітин). У цій віковій групі, шкірні проби і серологічне визначення специфічного-IgE до локальних аэроаллергенам навколишнього середовища, не володіють прогностичним значенням у відношенні майбутньої сенсибілізації, свяп більшість з цих дітей в кінцевому підсумку будуть сенсибілізовані. [4] Тим не менш, деякі діти у яких визначаються специфічні IgE проти аероалергенів (або за даними шкірного тестування або серологічно) ймовірно будуть страждати задишкою і після раннього віку.

Прогностичний астматичний індекс

В даний час відсутні генетичні маркери дозволяють відрізнити пацієнтів, що страждають атопічної задишкою від інших груп пацієнтів. Тим не менш, TCRS розробив прогностичний астматичний індекс (Asthma Predictive Index-API). [5]. Для того щоб мати позитивні показники індексу у дітей повинні бути в анамнезі рецидивуючі епізоди задишки в попередньому році або 1 великий критерій і 2 малих критерію. Великий критерій (1) діагностований лікарем атопічний дерматит і (2) діагностована лікарем астма у батьків. Малі критерії визначені як (1) еозинофілія в периферичній крові >/= 4%, (2) задишка без ознак застуди, і (3) діагностований лікарем алергічний риніт. Більше 75% дітей з позитивним індексом страждають активної астму, принаймні, між 6 і 13 роками життя, тоді як 68% з тих, які мають негативний індекс ніколи не мають відповідної симптоматики у цьому ж віці. Відзначимо, що даний індекс, має дуже високу специфічність (97%), але низьку чутливість (15%). Зазначимо, що термін повторні епізоди задишки ("recurrent episodes of wheezing") визначено Групою експертів Національної програми освіти та профілактики астми (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel), як більш трьох епізодів задишки, тривають не більше одного дня і порушують сон [6].

Клінічні особливості типовою задишки

Типовий дитина з задишкою переживає свій перший епізод протягом перших двох років життя. У деяких з цих дітей відзначається алергічна схильність, тоді як у інших детейодышка може проявлятися тільки під час респіраторних вірусних інфекцій. В основі цього часто не лежить захворювання. Задишка, що сигналізує про астмі, може провокуватися фізичними вправами (наприклад, біг, підйом по сходах, у дошкільнят стрибками) так само як енергійним сльозами або сміхом. Можуть бути виражені нічні симптоми. Важливою особливістю дитини з задишкою, є відсутність симптомів протягом тривалого проміжку часу. У тому випадку, якщо задишка носить постійний характер, це буде сигналізувати про потенційно серйозне діагноз, такому як кистофиброз (CF), вродженої аномалії дихальних шляхів, серця або аспірації чужорідного тіла.

Проста рентгенограма грудної клітини (передньо-задня і латеральна) показана кожному немовляті або дошкільнику при повторній задишці. Знімок повинен бути вивчений педіатром рентгенологом. Зазвичай дані нормальні або ж зазначається симетрична білатеральна гиперинфильтрация (symmetrical bilateral hyperinflation). У тому випадку, якщо задишка повторюється часто і важко контролюється, враховуючи різноманіття проявів кистофиброза, показаний потовый тест.

Клінічні особливості атипових варіантів задишки

Атипові прояви початкових симптомів задишки можуть проявлятися у будь-який час, але можуть бути не пов'язані з атопією і вірусом. Гастроэзофагальный рефлюкс (GER) і особливо аспірація, не є рідкісними причинами задишки, особливо в перші роки життя, у дітей здорових у всіх інших відносинах. У дітей можуть бути виражена блювота і зригування, кашель і напади задухи під час прийому їжі. З іншого боку, можуть бути тільки напади задишки без інших ознак корисних для діагностики. Тому необхідно думати про «німий аспірації у дітей з задишкою викликає занепокоєння. Зазначимо, що задишка у зв'язку з алергією на молоко рідко зустрічається в цій віковій групі.

Такі анамнестичні особливості повинні насторожувати педіатра щодо можливих атипових проблем: (1) початкові симптоми при народженні або через короткий час після нього, (2) тривала задишка без проміжків вільних отсимптомов (протягом тижнів і місяців), (3) порушення розвитку, (4) порушення відповіді на антиастматичні кошти.[7] Диференціальний діагноз включає аспірацію проти рефлюксу або порушення фізіологічного механізму ковтання, кистофиброз, аспірацію стороннього тіла, первинну дискінезію війок і вроджені вади серця і дихальних шляхів.[8] Обстеження цих дітей має включати рентгенограму органів грудної клітки, дослідження хлоридів поту, видеофлюроскопию ковтання, ковтання барію і дослідження верхніх відділів гастроінтестинального тракту з барієм.

Лікування задишки

Не дивлячись на те, що в цій віковій групі важко віддиференціювати ранні прояви астми від рецидивуючої задишки при вірусних інфекціях, підходи до початкового лікування схожі. Перші напади задишки найбільш часто лікуються інгаляційним бронходилятатором, таким як альбутерол. Відповідне застосування життєво важливо. Для найкращого надходження в легені необхідно застосовувати небулайзер або дозуючий інгалятор (metered dose inhaler-MDI)/спейсер. Аерозолі або розпилення поблизу пацієнта не ефективно і є марнотратною тратою призначених медикаментів. Другий епізод може вимагати призначення короткого курсу оральних кортикостероїдів, таких як преднізолон 1-2 мг/кг/день протягом 5 днів. Реакція на медикаменти повинна бути задокументована.

Третя атака служить підставою для випробування контролюючих медикаментів. У дітей з атопією або з позитивним API, лікар повинен розглянути питання про застосування терапії запобігає напади.[7] Першою лінією терапії є інгаляційні стероїди (Inhaled corticosteroids - ICS).[9-11]. Підходящої початковою дозою повинен бути флютиказон пропіонат (fluticasone propionate-Flovent) 176-220 мкг в день і буденозид (budesonide-Pulmicort respules) 250-500 мкг в день. У тому випадку, якщо задишка рецидивує і якщо щоденні симптоми важко контролювати, лікування кортикостероїдами посилюють або призначається інший препарат, такий як антагоніст лейкотриеновых рецепторів (montelukast-Singulair]).

Пацієнти, які не піддаються медикаментозній терапії, повинні бути піддані лікарем подальшого обстеження на предмет неефективного призначення інгаляційних засобів, можливості альтернативного діагнозу та інших причин невдалої медикаментозної терапії. Погана інгаляційна техніка може бути результатом надмірної системної системної абсорбції препарату (шляхом оральної депозиції). Побічні ефекти не часті і остаточний «дорослий» зростання у дітей які отримують інгаляційні стероїди (ICS) нормальний.[12] Зазначимо, що погано контрольована астма негативно впливає на зростання.[13]

Висновок

Задишка у грудних дітей і дітей дошкільного віку є частою проблемою, пов'язаною з вірусними інфекціями дихальних шляхів і ранньої астмою. Труднощі полягають у диференціальній діагностиці цих станів у ранньому віці. Тим не менш, існують анамнестичні та серологічні маркери, які дозволяють уточнити діагноз при обстеженні цих пацієнтів. Ідентифікація діагнозу так само відіграє вирішальну роль у лікуванні муковісцидозу та гастроезофагального рефлюксу і може бути проведена з мінімальними впливами на легені. Це хвилююча область досліджень, на якій фокусується велику увагу. Результати досліджень допоможуть вдосконалити практику лікування задишки в дошкільному і шкільному віці.

Першоджерело: http://www.childrensmemorial.org/cme/online/article.asp? articleID=104 Wheezing in Infants and Preschool Children. Автор: Jennifer Kim, MD

Примітка: Wheezing (англ) – 1. задишка 2. важке дихання, задишка, сопіння, хрип

3. дихати з присвистом; хрипіти 4) вимовляти з хрипом, присвистом

ПОСИЛАННЯ

1. Martinez FD, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. NEJM 1995;332(3):133-138.

2. Krawiec M, Lemanske RF Jr. Wheezing in infants. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 17 th ed. Philadelphia : Saunders; 2004:1417-1419.

3. Taussig LM, et al. Tuscon children's Respiratory Study: 1980 to present. JACI 2003;111:661-675.

4. Staat MA. Respiratory syncytial virus infections in children. Semin Resp Inf 2002;17:15-20.

5. Castro-Rodriguez JA, et al. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Med Care 2000;162:1403-1406.

6. NAEPP Expert Panel Report. Guidelines for the diagnosis and management of asthma – Update on selected topics. June 2002. NIH Publication No. 02-5075.

7. Martinez FD, Godfrey S. Wheezing Disorders in the Preschool Child. 1 st ed. London : Martin Dunitz; 2003.

8. Струнким RC. Defining asthma in the preschool-aged child. Pediatrics 2002;109:357-361.

9. de Blic J, Delacourt C, Le Bourgeois M, et al. Efficacy of nebulized budesonide in treatment of severe infantile asthma: A double-blind study. J Allergy Clin Immunol 1996;98:14-20.

10. Nielsen KG, Bisgaard H. The effect of inhaled budesonide on symptoms, lung function and cold air and methacholine responsiveness in 2 - to 5-year-old asthmatic children. Am J Resp Crit Med Care 2000;162:1500-1506.

11. Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M, Maden C. The effect of inhaled fluticasone propionate in the treatment of young asthmatic children: A dose comparison study. Am J Resp Crit Med Care 1999;160:126-131.

12. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment of inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

13. Ninan TK, Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment

Стаття опублікована на сайті http://www.medolina.ru

Серцева недостатність (СН) залишається одним із найпоширеніших і прогностично несприятливих ускладнень захворювань серцево-судинної системи. За даними Європейської асоціації кардіологів, у загальній популяції вона зустрічається у 2-3 % населення [10]. Найбільш частими причинами розвитку цієї патології є ішемічна хвороба серця (ІХС) та артеріальна гіпертензія. ІХС діагностують у 70 % хворих [10]. У пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) СН протікає найбільш важко, їх смертність залишається на 40-80 % вище, ніж в осіб без ЦД [12]. Незважаючи на численні дослідження, існуючі теорії не в змозі повною мірою пояснити патогенез даного явища, що визначає необхідність вивчення патофізіології СН, пошуку причетних до цього біологічно активних речовин. Химотрипсиноподобные серинові протеїнази можна віднести до таких субстанцій, так як вони беруть участь у розвитку та прогресуванні як СН [16], так і ІХС [15] з СД [14].

Серед химотрипсиноподобных серинових протеїназ особливий інтерес представляє химаза, яка є найбільш специфічним тканинним ангіотензин II-утворюючим ферментом АПФ-незалежного шляху утворення ангіотензину ІІ (А ІІ) з ангіотензину I (А I) [9]. Крім того, цікаво участь ще однієї серинової протеїнази – тонина, який утворює А II не тільки з А I, але і безпосередньо з ангіотензиногену [8]. Вивчення химазы привабливо і в зв'язку з тим, що ця эндопептидаза активує прозапальні цитокіни – трансформуючий фактор росту b, фактор некрозу пухлин [16], викликає патологічний апоптоз кардіоміоцитів, активує металопротеїнази [11, 15].

Активність серинових протеїназ регулюється декількома факторами: сприяють дегрануляції тучних клітин (оксидантный стрес, запальні процеси, гіпоксія та ішемія міокарда) і пригнічують їх активність внеклеточно. До останніх відносяться природні інгібітори протеолізу, такі як a2-макроглобулин (a2-МГ) і a1-інгібітор протеїназ (a1-ІП) [2, 4, 5, 13]. Альфа1-інгібітор протеїназ практично повністю (> 95 %) пригнічує активність серцевої фракції химазы [13], пригнічуючи активність цієї протеїнази, не пов'язаної з гепарином [2]. Більш ефективним інгібітором вважається a2-МГ, так як він здатний пригнічувати активність цієї эндопептидазы в комплексі з гепарин-протеогликаном [2] і є найважливішим чинником захисту сполучної тканини від деструктивного впливу ендогенних протеїназ [6].

Активність химазы, тонина при СН, ІХС та ЦД 2-го типу основному вивчали в експериментальних роботах. Виконані дослідження стосувалися переважно тканинної активності цих протеїназ. Є нечисленні роботи, що характеризують їх активність у сироватці крові в осіб з СН [1, 4], ІХС [1], ЦД 2-го типу [5]. Дослідження, що оцінюють активність химазы, тонина і їх інгібіторів у хворих на СН, обумовленою ІХС та ЦД 2-го типу, відсутні.

Мета роботи – вивчення активності серинових протеїназ (химазы, тонина) та їх інгібіторів (a1-інгібітора протеїназ, a2-макроглобуліну) в сироватці крові пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю різного ступеня тяжкості, зумовленою ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2-го типу.

Матеріал і методи

У дослідження було включено 62 хворих з хронічною СН, зумовленою ІХС, з них у 30 діагностований ЦД 2-го типу. Серед пацієнтів без ЦД у 15 осіб відзначена СН I–II функціонального класу (ФК) за класифікацією NYHA; у 17 – СН III–IV ФК. Серед обстежених з СД у 14 хворих діагностували СН I–II ФК, у 16 – СН III–IV ФК. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб.

У дослідження не включали хворих з недавніми (до 10 днів) епізодами гострої СН, нестабільною стенокардією, гострими і хронічними запальними захворюваннями в стадії загострення. Вік обстежених – 23-75 років. Всі пацієнти підписали інформовану згоду на участь у дослідженні.

Активність химазы, тонина, a1-ІП та a2-МГ визначали в сироватці крові високочутливим (10-9-10-10 г) ферментативним методом. Метод заснований на використанні в якості субстрату протеолітичної реакції иммобилизированного на поверхні полістиролу маркерного ферменту (пероксидаза хрону), який попередньо був конъюгирован з субстратом білкової природи [3].

Для визначення активності химазы попередньо проводили реакцію пригнічення ферментів, таких як трипсин, плазмін, сироватковий калікреїн, а також частково тонин (має і трипсин-, і химотрипсинподобную активність), додаванням 1:1 за об'ємом соєвого інгібітора трипсину в концентрації 0, 01 мкг/мл і інкубували 5 хв при 37 °С. Потім проводили реакцію розщеплення іммобілізованого комплексу маркерного ферменту і фрагмента 3-8 А II. Результати виражали в Е (мкмоль субстрату в хв).

Визначаючи активність тонина, перед протеолітичною реакцією пригнічували активність калікреїн-подібних ферментів в досліджуваних зразках додаванням 1:1 за об'ємом апротиніну (20 мкг/мл) та інкубували 5 хв при 37 °С. В якості субстрату використовували протаминсульфат. Результати виражали в Е (мкмоль субстрату в хв).

Трипсинингибиторную активність a1-ІП визначали, використовуючи у якості субстрату альбумін сироватки бика. Оцінку рівня цього інгібітора проводили після протеолітичної реакції по залишковій активності маркерного ферменту, розраховували в г/л·год

Для визначення рівня a2-МГ в якості субстрату протеолітичної реакції використовували протаминсульфат. Після проведення реакції утворення комплексу протеїназ-інгібітор протеїназ до реакційної суміші додавали 1:1 за об'ємом соєвий інгібітор трипсину в концентрації 150 мкг/мл і інкубували 5 хв при 37 °С для зв'язування вільних протеїназ. Рівень a2-МГ у досліджуваних зразках розраховували по залишковій активності трипсину, пов'язаного з a2-МГ, г/л·год

Після видалення продуктів реакції визначали залишкову активність маркерного ферменту за допомогою фотометра-імуноферментного аналізатора Humareader (Human, Німеччина).

В комплекс інструментальних методів входили: рентгентелевизионное дослідження органів грудної клітки з виявленням ознак венозного застою в легенях, ехокардіографія, електрокардіографія. Статистичний аналіз проводили з використанням програми Statistika 6.0 (StatSoft Inc, США).

Результати та їх обговорення

У хворих з ІХС без ЦД достовірне підвищення активності химазы було виявлено лише при СН III–IV ФК. У сироватці крові пацієнтів з СН I–II ФК значення цієї эндопептидазы було вище, ніж у групі контролю, однак не достовірно. Також були відсутні істотні відмінності активності протеїнази між групами хворих з СН I–II і III–IV ФК.

У пацієнтів із супутнім ЦД 2-го типу показники химазы були найбільш високими. Її активність у цих хворих суттєво збільшилася вже при СН I–II ФК у порівнянні як з групою контролю (P<0, 05), так і з пацієнтами з СН I–II ФК без ЦД (P<0, 05). При наростанні тяжкості СН реєстрували подальше збільшення ферментативної активності, яка перевищувала показники не тільки у хворих з СН I–II ФК при ЦД 2-го типу, але і показники пацієнтів з СН III–IV ФК без ЦД (P<0, 05).

Рівень тонина у пацієнтів з ІХС без ЦД істотно підвищувався (P<0, 05) тільки при СН I–II ФК. Наростання тяжкості СН супроводжувалося деяким зниженням активності цієї протеїнази, що у хворих з СН III–IV ФК не відрізнялася від групи контролю. У осіб із ЦД 2-го типу виявлені аналогічні зміни змісту тонина: достовірне підвищення при СН I–II ФК.

Таким чином, значне підвищення активності химазы у хворих з ІХС без ЦД виявлено тільки при вираженій СН, а у хворих з ЦД 2-го типу ця протеїназ підвищується навіть при початкових проявах СН і наростає при прогресуванні захворювання, тоді як активність тонина значно підвищувалася лише при початкових проявлених захворювання, незалежно від наявності ЦД.

При аналізі змін інгібіторів серинових протеїназ було виявлено, що активність a2-МГ у всіх пацієнтів була значно знижена в порівнянні з групою контролю. У хворих з ІХС без ЦД при СН I–II ФК цей показник був достовірно менше (P<0, 05), ніж у групі контролю. У пацієнтів з СН III–IV ФК та ІХС активність a2-МГ була також нижчою, ніж в групі контролю (P<0, 05), однак достовірних відмінностей у порівнянні з такою у хворих з СН I–II ФК не спостерігали. У осіб із ЦД 2-го типу рівень цього інгібітора був найнижчим. Його активність у хворих з СН I–II ФК при ЦД була значно менше не лише порівняно з групою контролю (P<0, 05), але і з пацієнтами з СН I–II ФК без ЦД (P<0, 05). На відміну від хворих без ЦД 2-го типу, при наростанні тяжкості СН рівень інгібітора був достовірно нижчим, ніж у хворих з СН I–II ФК і СД у порівнянні з пацієнтами з СН III–IV ФК без ЦД.

Зміни рівня a1-ІП при СН різного ступеня тяжкості у хворих з ЦД, так і без нього були недостовірними.

Таким чином, підвищення активності химазы супроводжується вираженим зниженням вмісту a2-МГ у всіх хворих, однак лише при ЦД 2-го типу активність цього інгібітора достовірно зменшується при наростанні тяжкості СН.

Виявлене нами підвищення активності серинових протеїназ та зниження їх інгібіторів у сироватці крові хворих з СН, ІХС та ЦД 2-го типу може бути пов'язано з розвитком оксидантного стресу, хронічної запальної активацією. Ці процеси, з одного боку, зумовлюють пошкодження клітинних мембран тучних клітин і вихід протеолітичних ферментів з їх гранул в інтерстиціальну рідину, кровотік [4], а з іншого боку – знижують синтез природних інгібіторів протеолізу [6], що призводить до зменшення виведення химазы, тонина з кровотоку і підвищення їх активності в сироватці крові.

Є дані, що свідчать про те, що атеросклеротичний процес супроводжується активацією химазы. Підвищення цієї эндопептидазы виявлено в інтимі артерій у хворих з ІХС [15]. Також є відомості про позитивну кореляційного зв'язку між підвищенням рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності та активністю химазы [7]. У проведеному нами дослідженні відсутність зв'язку змін активності a2-МГ з тяжкістю СН у хворих з ІХС без ЦД, може вказувати на те, що виявлені нами зрушення обумовлені головним чином атеросклеротичними процесами.

При ЦД 2-го типу активність химазы була найбільш високою. Це може бути обумовлено тим, що, крім атеросклеротичних змін, у цих хворих гіперглікемія та кінцеві продукти надлишкового глікозилювання сприяють додаткової активації даної протеїнази [14]. Це визначає її значущість у зазначеній групі, а отже – і недолік a2-МГ, так як потрібно більше інгібітора на придушення активності і виведення химазы з кровотоку.

Зниження активності a2-МГ і відсутність змін a1-ІП на тлі підвищення химазы у проведеному дослідженні може бути пов'язано з тим, що a2-МГ по швидкості включення в реакцію інгібування трипсиноподібних протеїназ є першим в порівнянні з a1-ІП [4], і що a2-МГ пригнічує активність химазы в комплексі з гепарин-протеогликаном, який захищає протеіназу від дії a1-ІП. Отримані нами дані підтверджують той факт, що a2-МГ є більш суттєвим інгібітором химазы, ніж a1-ІП, і дають можливість припустити, що a2-МГ має більше значення у розвитку СН при ІХС та ЦД 2-го типу, ніж a1-ІП.

Таким чином, наростаюче зниження активності інгібітора серинових протеїназ a2-МГ і одночасне підвищення активності серинової протеїнази химазы свідчать про явища неконтрольованого протеолізу у хворих з хронічною СН, обумовленою ІХС та ЦД 2-го типу; однак механізми розбалансування системи і особливості взаємодії ферментів тканинного освіти А II (химазы, тонина) та їх інгібіторів при досліджуваній патології остаточно не встановлені і потребують подальшого дослідження.

Висновки

Для хворих із серцевою недостатністю, зумовленою ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2-го типу, що характерно порушення співвідношення в системі протеїназ – інгібітор протеїназ, яке найбільш виражене при цукровому діабеті 2-го типу.

Серцева недостатність характеризується підвищенням активності серинових протеїназ, при цьому початкові прояви захворювання супроводжуються переважним підвищенням активності тонина, а розгорнута картина – збільшенням активності химазы.

При серцевій недостатності відзначається зниження активності природного інгібітора серинових протеїназ a2-макроглобуліну, змін a1-інгібітора протеїназ не виявлено, при цьому тільки у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2-го типу зменшення рівня a2-макроглобуліну асоціюється з прогресуванням серцевої недостатності.

Література

1.Арабидзе Р. Р., Бєлова Л. А., Чихладзе Н.М. та ін. Активність химотрипсиноподобных протеїназ у хворих ішемічною хворобою серця, артеріальною гіпертонією, неспецифічний аорто-артеріїту // Тер. архів. – 2000. – № 11. – С. 36-39.

2.Гольдрин Е. Н. Активність ферменту АПФ-незалежного шляху утворення ангіотензина ІІ – хімази в динаміці лікування хворих на гіпертонічну хворобу: Автореф. дис. ... к-та мед. наук. – Х.: ПП Маркін І.В., 2002. – 20 с.

3.Самохіна Л. М., Дубінін А. А. Спосіб визначення активності протеїназ або їх інгібіторів у біологічних рідинах. – Патент Росії № 1655991.

4.Самохіна Л. М., Лазарєва С. О., Волков В. І. Особливості участі тоніну і кальпаїнів у патогенезі серцевої недостатності // Досягнення біології та медицини. – 2007. – № 1 (9). – С. 14-17.

5.Самохіна Л. М., Топчій І.І., Несен А. О. Система протеїназа-інгібітор протеїназ в оцінці вазоконстрикторних і апоптогенних змін у хворих на хронічну хворобу нирок // Укр. журн. нефрології та діалізу. – 2008. – № 1 (17). – С. 33-37.

6.Шрамко С. В., Зоріна В. Н., Баженова Л. Р. та ін. Особливості острофазового відповіді при різних варіантах запальних процесів придатків матки // Бюлетень сибірської медицини. – 2007. – № 1. – С. 105-110.

7.Arakawa K., Urata H. Hypothesis regarding the pathophysiological role of alternative pathways of angiotensin II formation in atherosclerosis // Hypertension. – 2000. – № 36. – 638 Р..

8.Borges J. C., Silva J. A., Gomes M. A. et al. Tonin in rat heart with experimental hypertrophy // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2003. – № 284 (6). – P. 2263-2268.

9.Cristovam P. C., Arnoni C. P., Andrade M. C. et al. ACE-Dependent and chymase-dependent angiotensin II generation in normal and glucose-stimulated human mesangial cells // Experim. Товарbiol. Med. – 2008. – № 233. – P. 1035-1043

10.Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatas G. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 // Eur. Heart J. – 2008. – № 29. – Р. 2388-2442.

11.Heikkila H. M., Latti S., Leskinen M. J. et al. Activated mast cells induce endothelial cell apoptosis by a combined action of chymase and tumor necrosis factor-a // Arterioscler. Thromb. Vasc. Товарbiol. – 2008. – № 28. – Р. 309-314.

12.Kamalesh M. Diabetes and prognosis: are systolic and diastolic heart failure different? // Heart. – 2009. – № 95. – P. 178-179.

13.Kokkonen J. O., Saarinen J., Kovanen P. T. Regulation of local angiotensin II formation in the human heart in the presence of interstitial fluid: inhibition of chymase by protease inhibitors of interstitial fluid and of angiotensin-converting enzyme by Ang-(1-9) formed by heart carboxypeptidase a-like activity // Circula-tion. – 1997. – № 95. – Р. 1455-1463.

14.Lavrentyev E. N., Estes A. M., Malik K. U. Mechanism of high glucose-induced angiotensin II production in rat vascular smooth muscle cells // Circ. Res. – 2007. – № 101 (5). – Р. 455-464.

15.Leskinen M. J., Lindstedt K. A. Y. Wang et al. Mast cell chymase induces smooth muscle cell apoptosis by a mechanism involving fibronectin degradation and disruption of focal adhesions // Arterioscler. Thromb. Vasc. Товарbiol. – 2003. – № 23. – 238 Р..

16.Palaniyandi S. S., Nagai Y., Watanabe K. et al. Chymase inhibition reduces the progression to heart failure after autoimmune myocarditis in rats // Exp. Товарbiol. Med. – 2007. – № 232 (9). – Р. 1213-1221.

Е. Н. Сердобинская-Канівець, В. І. Вовків, С. А. Серік, Л. М. Самохіна.

ДУ "Інститут терапії ім. Л. Т. Малої" АМН України, р. Харків.

Укркардіо

Проф.І.Т. Васильєв, проф. Р. Б. Мумладзе, ст. н. співр. О. Е. Колесова, проф. в. І. Якушин

В роботі на основі експериментальних досліджень і клінічного досвіду наводяться відомості про корекції окисно-відновного потенціалу гомеостатичних систем організму мексидолом. Визначено показання, дози, тривалість лікування препаратом.

Друкується за рішенням Вченої Ради РМАПО.

Мексидол за хімічною структурою являє собою 2-етил-6-метил-3 оксипиридина сукцинат і, таким чином має схожість з піридоксином (вітамін В6). З іншого боку, в його склад входить сукцинат, який є в організмі субстратом для підвищення енергетичного обміну в клітині.

Синтезовано мексидол в ІБ ХФ РАН, вивчений і розроблений в НДІ Фармакології РАМН, Всесоюзному науковому центрі з безпеки біологічно активних речовин і РМАПО. Виробляється фірмою "Фармасофт".

Мексидол є препаратом нового типу як на механізмові так і за спектром фармакологічної дії. Він має виражену антиоксидантну і мембранопротекторным дією. Саме завдяки наявності цих якостей препарат знайшов широке застосування насамперед у неврологічній і психіатричній клініці.

Проте проведене нами доклінічне вивчення дії мексидола на різних експериментальних моделях запалення дозволило розкрити нові властивості і здібності цього препарату впливати як на окремі системи, так і на міжсистемні відносини і механізми регуляції на різних рівнях інтеграції організму:

1. Мексидол проявляє властивості антигипоксанта через корекцію саме редокс-потенціалу клітини, стабілізуючи гомеостатическое рівновагу окислювально-відновних процесів
2. Запускає каскад реакцій санагенеза та адаптаційних механізмів, чим і пояснюється широкий спектр його дозазависимых лікувальних ефектів.

Ця концепція в подальшому нами була підтверджена результатами клінічного застосування мексидола невідкладної хірургії, а саме при таких важких і складних патологічних процесах органів черевної порожнини, якими є перитоніт, гострий панкреатит.

Застосування мексидола при перитоніті.

Доцільність застосування мексидола при перитоніті пояснюється тим, що мексидол володіє значною протизапальною активністю, особливо вираженою при гострому запаленні з домінуючою ексудативної фазою і деструктивними процесами, інгібує процеси перекисного окислення ліпідів та протеолізу, а також позитивно впливає на метаболізм вуглеводів, ліпідів, енергетичний обмін, стимулює процеси регенерації. Антибактеріальну дію мексидола досягається за рахунок прямого бактеріостатичної ефекту і стимуляції фагоцитозу. Виключно важливими властивостями мексидола є його здатність посилювати процеси детоксикації, мікроциркуляцію, покращувати реологічні властивості крові, стимулювати ланка гуморальної неспецифічного захисту та його антимікробна активність. Препарат, будучи синтетичним антигіпоксантом, володіючи мембраномодулирующим ефектом, може мати широке застосування в цілях метаболічної корекції в силу прямого энергизирующего дії на мітохондрії.

Все перераховане дає підставу розглядати мексидол як перспективний антигипоксический препарат для підвищення ефективності комплексної терапії запальних процесів і, зокрема, перитоніту. Препарат добре поєднується з антибіотиками, сульфаніламідними препаратами, похідними нітрофурану, оксихинолона і фторхинолона, НПЗП та гормональними протизапальними засобами, фибринолитическими і тромболітичними препаратами, а також засобами, що впливають на реологію крові.

Нами було проведено лікування перитоніту різної етіології у 58 хворих. В комплексну терапію був включений мексидол. Препарат вводили внутрішньовенно, по 200 мг (4 мл) три рази на добу. Добова доза становила 600 мг. Курс лікування тривав 7 днів. Контрольну групу склали 62 пацієнта, що лікування мексидолом не отримували.

Безумовно, лікування хворих з перитонітом включало хірургічне лікування та інтенсивну терапію в післяопераційному періоді. Основними завданнями операційного втручання були: адекватне усунення джерела перитоніту, інтраопераційна санація та раціональне дренування черевної порожнини, створення умов для пролонгованої санації очеревини в післяопераційному періоді, назоинтестициальная інтубація тонкої кишки, що знаходиться в стані парезу. Терапія в післяопераційному періоді поєднує етіотропну антибактеріальну терапію для придушення інфекційного процесу, раціональну індивідуальну програму інфузійної терапії, парентеральную нутриционную підтримку, раціональну респіраторну терапію.

Особливості запального процесу при перитоніті полягають у тому, що генералізація вільно-радикальних процесів ПОЛ цитоплазматичних мембран викликає порушення функцій, перш за все, регуляторних та захисних систем організму, призводить до дискорелляции метаболічних процесів та розвитку енергетичного дефіциту.

Результати:

Біохімічні дослідження крові показали, що зниження продуктів ПОЛ відмінно в обох групах хворих до 7 дня післяопераційного періоду. Але воно було більш вираженим у хворих брали мексидол. Ця тенденція продовжувала залишатися і до 14 дня після операції. До цього часу у хворих основної групи значно підвищувалася активність ферментативного ланки антиоксидантної системи (АОС), відзначалася активація Г-6-ФДГ в еритроцитах, нормалізувалася концентрація кортизолу, інсуліну, підвищувався рівень небілкових SH-груп.

Відомо, що провідним чинником клініки і патогенезу тяжких форм перитоніту вважається складна і різноманітна за своєю природою ендогенна інтоксикація (эндотоксикоз).

Эндотоксикоз при перитоніті, як і при панкреатиті, не може бути поставлений в залежність від одного фактора. У зв'язку з наявністю мікробних токсинів, з полівалентною активністю продуктів порушеного метаболізму та альтерацией тканин, неправомірно виділяти домінуючий первинний токсичний продукт. Багато біологічно активні речовини, які виконують важливі завдання з мобілізації захисно-компенсаторних механізмів, в умовах порушення збалансованої саморегуляції організму можуть набувати патологічні властивості, стаючи по суті носіями ендотоксикозу. До них відносяться продукти гиперпротеолиза і вільнорадикальних процесів ПОЛ, яким в останні роки приділяється значна роль у розвитку ендотоксикозу.

Крім рівня продуктів перекисного окислення ліпідів, для визначення рівня ендогенної інтоксикації досліджували такі інтегральні показники (табл. 1).

Таблиця № 1. Динаміка показників ендогенної інтоксикації у хворих з перитонітом із застосуванням і без застосування мексидола (М±m).

1. Лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) за формулою Кальф-Каліфа (1941).

У нормі ЛІЇ становить 0, 5-1, 5 ум. од. Збільшення індексу до 3 вказує на обмежений характер запального процесу, а його підвищення до 4 од. і більше - на виражену ендогенну інтоксикацію.

2. Молекули середньої маси (МСМ), які вважаються неспецифічними маркерами ендогенної інтоксикації організму будь-якого походження. У крові здорових людей ці структури присутні в кількості 0, 25-0, 28 усл. Од. Діагностичне значення має концентрація МСМ, що перевищує 0, 32 усл. од. здорових осіб. Прогностично несприятливим є вміст МСМ вище 0, 4 од.

3. Індекс ендогенної інтоксикації - ІЕІ. Цей показник був запропонований нами (1995) як коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації первинних продуктів ПОЛ - дієнових кон'югатів (ДК) до рівня середньомолекулярних пептидів (МСМ). Останнім відводиться роль маркерів ендогенної інтоксикації зважаючи на те, що більший відсоток їх концентрації припадає на частку токсинів пептидної природи. Однак, поліпептиди з молекулярною вагою 300-500 дальтон володіють і антиоксидантними властивостями, зокрема, глутатіон. Тому ми вважаємо, що оцінка концентрації продуктів ПОЛ у порівнянні з рівнем МСМ більш адекватно відображає рівень ендогенної інтоксикації. У нормі індекс ендогенний інтоксикації дорівнює 1, 2-1, 3 од.

Підвищення індексу до 3, 0 од. і вище є поганою прогностичною ознакою, що свідчить про малу ефективність проведеного лікування. Зниження індексу до 2, 0 од. і нижче в процесі лікування вказує на адекватність проведеної терапії.

Як видно з таблиці, у хворих обох груп у першу добу після операції мала місце інтоксикація, на що вказує високий рівень всіх показників. В контрольній групі у наступні дні рівень показників інтоксикації повільно знижувався, проте він залишався ще досить високим до кінця другого тижня. У групі хворих, які отримували мексидол, відмічалось більш швидке та виражене зниження цих показників, що до 14-го дня післяопераційного періоду в значній мірі наближалися до норми.

Одне з провідних місць у лікуванні перитоніту повинно належати цілеспрямованої терапії мікроциркуляторних порушень. Між тим, ці порушення, виникнувши в результаті зміни метаболізму, надалі самі стають механізмом, що підтримує прогресуючі порушення метаболізму і, в першу чергу, метаболізму кисню. Порушення мікроциркуляції погіршує доставку його та інших енергетичних субстратів до тканин. І, що не менш важливо, при цьому страждає дренажна функція тканин, порушується елімінація продуктів метаболізму із тканин.

Це є одним з істотних факторів, що сприяють наростання ендогенної інтоксикації.

Коли мова йде про корекцію мікроциркуляції, перш за все, мається на увазі вплив на реологічні властивості крові, підтримання її агрегативного стану.

Перспективним є застосування речовин, що впливають на клітинний тромбоцитарний гемостаз і на клітини ендотелію. Агрегація формених елементів крові залежить від співвідношення простацикліну і тромбоксану.

Наші дослідження показали, що при застосуванні мексидола зростала вміст простацикліну і знижувався рівень тромбоксану А2. При цьому зазначалося нормалізація співвідношення простациклін / тромбоксан. Це призводило до покращення мікроциркуляції, зниження рівня гіпоксії та інтоксикації підвищенню енергетичного ресурсу.

Включення мексидола в комплексну терапію перитоніту дозволяє домогтися зниження рівня контрінсулярних гормонів у крові, підвищення утилізації глюкози периферичними тканинами і поліпшення енергозабезпечення клітин. Застосування мексидола особливо ефективно для корекції гомеостазу у хворих на діабет у яких відзначається високий рівень атерогенних ліпідів, виражена нейропатія, порушення мікроциркуляції і глікемія, як правило, не піддається стабілізації звичайною терапією.

Важливе місце в лікуванні перитоніту повинно приділятися підтримання належного функціонального стану печінки. Дослідження показали, що мексидол має високу тропність до печінки: 19% проведеного в організм мексидола потрапляє в печінку. Саме це дозволяє отримати позитивний ефект при включенні його в комплексну терапію, який полягає в інтенсифікації енергетичного обміну (підвищення активності ЛДГ, Г-6-ФДГ), активації мітохондріального окисного фосфорилювання, індукції мікросомального окислення, поліпшення белковообразовательной і макрофагальной функції, стимуляції обміну жирних кислот і глюкози та ін.

Нами проведено порівняльний аналіз основних післяопераційних ускладнень в обох групах хворих (табл.2)

Таблиця №2. Післяопераційні ускладнення у хворих з перитонітом.

Як видно з представлених даних, такі ускладнення, як післяопераційна пневмонія, нирково-печінкова недостатність, тромбогеморрагические ускладнення та нагноєння ран, у групі хворих, які отримували мексидол, зустрічалися значно рідше.

Післяопераційна летальність склала: у контрольній групі 20, 9%, в групі з застосуванням мексидола - 12, 5%.

Лабораторні дані, які свідчать про ефективність мексидола, узгоджувалися з більш швидким відновленням багатопланових функціональних порушень, які мали місце у хворих основної групи, більш ефективної реабілітацією хворих:

• Загальний стан пацієнтів основної групи (які отримували в комплексній терапії мексидол) після перенесеного операційного втручання було значно краще, ніж у хворих контрольної групи. По-перше, відзначалося більш швидке загоєння ранових поверхонь. По-друге, пацієнти легше переносили післяопераційний період (мексидол проявляє виражений транквілізуючий та виразний антиамнестичний ефекти). Препарат, володіючи високою психотропною активністю та анксіолітичну дію, сприяв нормалізації психоневрологічного стану хворих, поліпшував сон і, тим самим сприяв більш швидкій реабілітації хворих.
• Завдяки антибактеріальному та імуномодулюючій ефектів, мексидол зменшував ймовірність і частоту гнійно-запальних ускладнень після оперативного втручання при гострих перитонітах.
• Мексидол сприяв більш швидкому відновленню функцій шлунково-кишкового тракту, печінки, нирок; сприяв зменшенню ознак вегетативної дисфункції.
• Препарат достовірно сприяв більш швидкому зниженню рівня ендогенної інтоксикації.
• При застосуванні мексидола в комплексній терапії гострих перитонітів, чітко зменшувалося число ліжко-днів, проведених пацієнтами в умовах стаціонару, а, відповідно і зменшувалася вартість лікування.

Рекомендований режим дозування мексидола при перитоніті

Мексидол повинен призначатися в перші добу патогенетичного лікування. Добова доза препарату залежить від тяжкості захворювання, поширеності процесу і загального стану хворого. Лікування доцільно починати зі 100-200 мг (2-4 мл) 3 рази на добу, внутрішньовенно крапельно на ізотонічному розчині хлориду натрію, протягом 5-7 днів (в залежності від стану хворого). Надалі мексидол вводять по 100-200 мг (2-4 мл) 2 рази на добу, внутрішньовенно крапельно на ізотонічному розчині хлориду натрію, 5-7 днів.

Застосування мексидола при гострому панкреатиті.

За останнє десятиліття відзначається неухильне зростання захворюваності на панкреатит. Поряд з відносно сприятливим перебігом хвороби відзначається стійка тенденція до зростання частоти випадків госпіталізації хворих з тяжкими клінічними формами захворювань - деструктивним панкреатитом. Протягом останнього супроводжується прогресуючим процесом аутолізу тканини підшлункової залози, частим розвитком синдрому поліорганної недостатності, важкими гнійними ускладненнями. Це вимагає проведення тривалої інтенсивної багатокомпонентною і надзвичайно насиченим щодо методів лікування та медикаментозних засобів терапії. В даний час гострий панкреатит розглядається як захворювання, в основі якого провідну роль відіграє аутоагресія ферментативної природи. Розрізняють два види аутоагресії: протеазную або липазную, яка визначає геморагічний або жирової характер ураження підшлункової залози. Наші експериментальні дослідження по вивченню метаболічних порушень при даній патології показали, що протеазная або липазная аутоагресія супроводжувалася зниженням енергетичної ефективності окислювальних процесів, підвищенням швидкості ПІДЛОГУ і відносною недостатністю антиоксидантного захисту (АОЗ), розвитком інсулінової резистентності, що переходить в абсолютну.

З метою корекції порушеного гормонально-метаболічного статусу та впливу на характер перебігу запального процесу, а також для профілактики гнійно-септичних ускладнень був застосований мексидол

Використання цього препарату патогенетично обгрунтовано, оскільки мексидол є антигіпоксантом прямого енергозберігаючого дії. Мексидол проявляє виражену неспецифічну протизапальну активність, володіє антибактеріальними і імуномодулюючими властивостями. Препарат ефективно знижує рівень ендогенної інтоксикації, володіючи при цьому надзвичайно малими побічними проявами і низькою токсичністю. Ці ефекти, в поєднанні зі здатністю інгібувати процеси протеолізу та перекисного окиснення ліпідів, дозволяє використовувати мексидол в комплексній терапії гострих панкреатитів.

Під нашим спостереженням перебували 110 хворих гострим панкреатитом у віці від 23 до 70 років. Мексидол був включений в комплексну терапію 62 хворих (основна група). Контрольну групу склали 48 хворих, лікування яким проводилося за стандартною схемою, прийнятою в клініці.

У всіх хворих контрольної та основної груп діагностовані різні, за морфологічними формами і поширеності, види гострого панкреатиту. Діагноз верифікувався згідно з даними клініко-лабораторного, ультразвукового та ендоскопічного дослідження, інтраопераційної картини у оперованих хворих.

Стандартна схема обстеження хворих в процесі лікування включала в себе:

1. Клінічну оцінку стану хворого.
2. Загальноклінічні та біохімічні аналізи крові.
3. Лапароскопічне та ультразвукове дослідження органів черевної порожнини.

Лікування мексидолом проводилося, як і при лікуванні перитоніту, протягом 3-7 днів, залежно від тяжкості клінічного стану хворого. Препарат застосовувався по 200 мг внутрішньовенно 3 рази на день під контролем загальної антиоксидантної активності плазми крові, каталазной активності ферментативної активності підшлункової залози. Добова доза становить 600 мг.

Для того, щоб вивчити вплив мексидола на метаболічні процеси в залежності від ступеня вираженості запальних процесів у підшлунковій залозі, із загальної кількості хворих, які отримували препарат, були виділені дві групи:

• 28 хворих з набряклою формою гострого панкреатиту
• 34 хворих з панкреонекрозом. Контрольну групу склад або:
• 28 хворих з панкреонекрозом
• 20 з набряклою формою панкреатиту.

Контроль ефективності лікування проводився на підставі динамічного спостереження за станом хворого з використанням інструментальних методів дослідження, загальноклінічних і біохімічних показників. Насамперед, здійснювався контроль за активністю панкреатичних ферментів (табл 3).

Таблиця №3. Динаміка активності панкреатичних ферментів сироватки хворих, що одержували загальноприйняту терапію.

Примітка: * - значення достовірні (Р<0, 05) порівняно з 1-вимі цілодобово.

Клініко-експериментальні дослідження показують, що консервативна терапія може більш ефективною при включенні в неї компонентів лікування, сприяють зниженню активності вільно-радикальних процесів і стимуляції антиоксидантного захисту організму. При лікуванні мексидолом (таблиця 4.) активність α-амілази, ліпази та трипсину нормалізувався в середньому через 7 діб у хворих з набряклою формою захворювання і через 10-14 діб - з панкреонекрозом, що відображає більш виражену позитивну динаміку, ніж у контрольній групі. Слід зазначити, що достовірне зниження активності порівняно з контрольною групою визначається відносно α-амілази та трипсину в обох підгрупах хворих, тоді як достовірної різниці в динаміці рівень ліпази в обох групах при набряковій формі не виявлено.

Таблиця №4. Динаміка активності панкреатичних ферментів сироватки крові хворих, які отримували мексидол.

Примітка: * значення достовірності (Р<0, 05) порівняно з контрольною групою хворих, що не отримували мексидол.

Розвиток гострого панкреатиту рідко обмежується ураженням лише підшлункової залози і часто носить полисистемный характер. Одним з найбільш розбито органів при цьому є печінка. Печінкова недостатність, яка розвивається при цьому, зустрічається у кожного четвертого хворого панкреатитом. Функціональні порушення печінки при панкреатиті розвиваються за типом панкреотогенной гепатаргии і токсичної дистрофії печінки. Цьому значною мірою сприяє вплив активованих ферментів. В результаті масивного попадання в стікає по ворітній вені кров активованих панкреатичних і лізосомальних ферментів, біологічно активних речовин, токсичних продуктів розпаду тканини підшлункової залози при некрозі і активації калікреїн-кінінової системи, печінка стає основним органом-мішенню для панкреатогенной токсемії.

Проведені в клініці експериментальні дослідження показали, що по мірі прогресування дистрофічного процесу в печінці відбувається виснаження противорадикальной захисту і підвищення вмісту продуктів ПОЛ, що є важливим патогенетичним ланкою механізму лабілізації лізосомальних мембран структур в розвитку синдрому цитолізу, що визначає глибину деструктивних процесів у печінці та розвиток гострої печінкової недостатності. Для оцінки функціонального стану печінки в обох групах хворих в динаміці вивчено ряд біохімічних показників плазми крові.

У хворих з панкреонекрозом, які отримували загальноприйняту терапію, спостерігалася наступна динаміка показників цитолітичну синдрому в сироватці крові (табл.5)

Таблиця №5. Динаміка деяких біохімічних показників крові у хворих з панкреонекрозом при загальній терапії.

Примітка: * - значення достовірні (Р<0, 05) порівняно з першими днями.

Активність АсАТ, АлАТ, ГГТП та ЛДГ значимо (Р<0, 05) знижувався порівняно з першими днями на тлі проведеної терапії, однак жоден показник не досягав своїх нормальних величин за спостережуваний період. Менш високі гіперферментемії характерні для амінотрансфераз, більш високі значення виявлені відносно ЛДГ, що відображає явище гострої інтоксикації та формування центродольковых некрозів.

Серед показників холеотоксического синдрому спостерігалася наступна динаміка:

· спостерігалося достовірне зниження активності ЛФ та вмісту білірубіну (непрямого) після початку лікування або безпосередньо після операції, яка часто носила дренуючий характер щодо позапечінкових жовчних шляхів. Рівень білірубіну знижувався практично до норми до 10 діб від початку лікування. А той же час зберігалася досить висока активність ЛФ.

У цій групі хворих було оперовано 16 пацієнтів у зв'язку з наростаючими явищами панкреатогенной інтоксикації, розвитком гнійних ускладнень або появою перитониальной симптоматики. З них 7 осіб (43, 7 %) померло в післяопераційному періоді. Іншим хворим проводили консервативну терапію, яка дала позитивний ефект без хірургічного втручання. У частини з них була виконана лікувально - діагностична лапаротомія при надходженні в стаціонар.

У групі хворих з панкреонекрозом із застосуванням мексидола показники цитолітичну синдрому в сироватці крові виглядали наступним чином (табл. 6).

Таблиця №6. Динаміка деяких біохімічних показників крові у хворих з панкреонекрозом при загальноприйнятій терапії з мексидолом.

Примітка: * - значення достовірні (Р<0, 05) порівняно з контрольною групою хворих, які не лікувалися мексидолом.

Активність АсАТ, АлАТ, порівняно з контрольною групою знижувалася, наближаючись до 14 діб до своїх нормальних значень.

Щодо ГГТП динаміка була більш виражена, а активність ферменту знижувалася до норми, чого не спостерігалося в контрольній групі. Довго залишалися високими значення ЛДГ, які навіть на 14 добу перевищували нормальні величини на 150%.

Однак, активність ЛДГ достовірно менше, ніж в контрольній групі.

Серед показників холестатичного синдрому спостерігалося виразне зниження активності ЛФ та вмісту білірубіну (непрямого).У цій групі хірургічне втручання було зроблено у 17 хворих. В післяопераційному періоді померло 5 хворих (29, 4%).У хворих з набряклою формою гострого панкреатиту об'єктивно відзначався менш виражений характер цитолітичну, холестатичного та гепатодепрессивного синдромів (табл.7).

Таблиця №7. Динаміка деяких біохімічних показників крові у хворих з набряклою формою панкреатиту при загальноприйнятій терапії.

Примітка: * - значення достовірні (Р<0, 05) порівняно з 1-вимі цілодобово.

При включенні в лікувальний процес мексидола відмічалось більш швидке зниження цих показників.

Слід зазначити, що нормалізація більшості досліджених показників відбувалася через 3-7 діб з початку лікування, тоді як у контрольній групі тільки через 10-14 діб (табл. 8).

Таблиця №8. Динаміка деяких біохімічних показників крові у хворих з набряклою формою панкреатиту при загальноприйнятій терапії з мексидолом.

Примітка: * - значення достовірні (Р<0, 05) порівняно з контрольною групою хворих, що не отримували мексидол.

Відповідна картина спостерігалася й у динаміці клінічних симптомів захворювання: регрес больового синдрому, явищ динамічної непрохідності, загального нездужання у хворих цієї групи відбувалося на 3-4 доби раніше, ніж у контрольній. Летальних випадків у цій групі не було.

Таким чином, в коригувальної терапії окислювально-відновного потенціалу організму при гострому панкреатиті принциповим є включення мексидола з метою корекції АОС, що дозволяє підвищити енергетичну ефективність окислювальних процесів і тим самим забезпечити адекватну стабілізацію та мобілізацію механізмів неспецифічного захисту та пластичного обміну.

Висновок.

Результати експериментальних досліджень і клінічних спостережень дозволили виявити основні лікувальні властивості мексидола. Вони полягають у тому, що препарат:

• Володіє антиоксидантними властивостями.
• Є інгібітором тканинних і плазмових протеїназ.
• Володіє властивостями антигипоксанта.
• Виявляє виражену протизапальну дію спрямованості.
• Стимулює енергетичний обмін.
• Відновлює порушений судинно-тромбоцитарний гемостаз
• Має дезінтоксикаційну дію. Застосування мексидола при гострому панкреатиті дозволяє поліпшити результати лікування за рахунок:
• Поліпшення загального самопочуття хворих (з-за виразного вегетотропним дії, транквілізуючі та анксіолітичного ефектів, вираженої психотропної активності). Препарат поліпшує нічний сон, що також сприяє більш швидкому одужанню пацієнтів.
• Відзначається скорочення строків загоєння ранових поверхонь після проведених оперативних втручань.
• Зменшення числа післяопераційних ускладнень і зниження летальності при цьому важкому гнійно-запальному процесі.
• При застосуванні мексидола знижується інтенсивність інфузійно-коригувальної і специфічної (антиферментной) терапії. Скорочується число ліжко-днів, проведених пацієнтом у стаціонарі, і, таким чином, підвищується економічний ефект лікування.

Дослідження показали, що є всі підстави розглядати мексидол як перспективний препарат для підвищення ефективності комплексної терапії гострих хірургічних захворювань органів черевної порожнини. Протипоказань для застосування мексидола немає, препарат нетоксичний, відзначена добра переносимість його хворими, не відзначено істотних побічних ефектів.

Рекомендовані схеми лікування

Призначення препарату має відбуватися в першу добу початку патогенетичного лікування. Введені дози залежать від форми та тяжкості захворювання, поширеності процесу, варіантів клінічного перебігу. Відміна препарату повинна проводитись поступово, тільки після досягнення стійкого позитивного клініко-лабораторного ефекту.

• Гострий набряковий (інтерстиціальний) панкреатит - мексидол вводять по 100 мг (2 мл) 3 рази на день внутрішньовенно краплинно (в ізотонічному розчині хлориду натрію).
• Легкий ступінь тяжкості (ТФС 0-3 бали) некротичного панкреатиту - мексидол вводять по 100-200 мг (2-4 мл) 3 рази на день внутрішньовенно краплинно (в ізотонічному розчині хлориду натрію).
• Середня ступінь тяжкості (ТФС 4-7 балів) некротичного панкреатиту - мексидол вводять по 200 мг (4 мл) 3 рази на день внутрішньовенно крапельно на ізотонічному розчині хлориду натрію.
• Важкий перебіг некротичного панкреатиту (ТФС 8-11 балів) - мексидол вводиться у пульс-дозуванні 800 мг (16 мл) у першу добу при дворазовому режимі введення, далі по 300 мг (6 мл) 2 рази на день внутрішньовенно крапельно на ізотонічному розчині хлориду натрію. В подальшому добова доза поступово знижується (в залежності від стану пацієнта).
• Вкрай важкий перебіг некротичного панкреатиту (ТФС 12 і більше балів) - мексидол у стартовій дозі 800 мг (16 мл) на добу до повного купірування проявів панкреатогенного шоку, після стабілізації стану-по 300-400 мг (6-8 мл) 2 рази на день внутрішньовенно краплинно (в ізотонічному розчині натрію хлориду) з поступовим зниженням добової дози.